Mikrosomaalsete maksaensüümide inhibiitorid ja indutseerijad. Aine, mis põhjustab mikrosomaalsete maksaensüümide indutseerimist

Hepatoloog → Maksast → Maksaensüümide muutused erinevate patoloogiate korral, nende diagnostiline väärtus

Valguainete rühma, mis suurendab erinevate ainevahetusprotsesside aktiivsust, nimetatakse ensüümideks.

Bioloogiliste reaktsioonide edukaks kulgemiseks on vaja eritingimusi - kõrgendatud temperatuur, teatud rõhk või teatud metallide olemasolu.

Ensüümid aitavad kiirendada keemilisi reaktsioone ilma neid tingimusi täitmata.

Mis on maksaensüümid

Oma funktsioonist lähtuvalt paiknevad ensüümid raku sees, rakumembraanil, on osa erinevatest rakustruktuuridest ja osalevad selles toimuvates reaktsioonides. Vastavalt täidetavale funktsioonile eristatakse järgmisi rühmi:

hüdrolaasid - lõhustavad ainete molekule; süntetaasid - osalevad molekulaarses sünteesis; transferaasid - molekulide transpordilõigud; oksidoreduktaasid - mõjutavad redoksreaktsioone rakus; isomeraasid - muudavad molekulide konfiguratsiooni; lüaasid - moodustavad täiendavaid molekulaarseid sidemeid.

Paljude ensüümide töö eeldab täiendavate kofaktorite olemasolu. Nende rolli täidavad kõik vitamiinid, mikroelemendid.

Mis on maksaensüümid

Igal raku organellil on oma ainete komplekt, mis määrab tema funktsiooni raku elus. Energia metabolismi ensüümid paiknevad mitokondritel, granulaarne endoplasmaatiline retikulum on seotud valgusünteesiga, sile retikulum osaleb lipiidide ja süsivesikute ainevahetuses, lüsosoomid sisaldavad hüdrolüüsi ensüüme.

Vereplasmas leiduvad ensüümid jagunevad tinglikult kolme rühma:

Sekretär. Need sünteesitakse maksas ja satuvad verre. Näiteks vere hüübimisensüümid, koliinesteraas.Indikaator ehk rakuline (LDH, glutamaatdehüdrogenaas, happeline fosfataas, ALT, AST). Tavaliselt leitakse seerumis ainult nende jälgi, tk. nende asukoht on rakusisene. Kudede kahjustus põhjustab nende ensüümide vabanemist verre, nende arvu järgi saab hinnata kahjustuse sügavust.Eritavad ensüümid sünteesitakse ja erituvad koos sapiga (leeliseline fosfataas). Nende protsesside rikkumine põhjustab nende näitajate tõusu veres.

Milliseid ensüüme kasutatakse diagnoosimisel

Patoloogiliste protsessidega kaasneb kolestaasi ja tsütolüüsi sündroomide ilmnemine. Igaüht neist iseloomustavad oma muutused seerumi ensüümide biokeemilistes parameetrites.

Kolestaatiline sündroom on sapi sekretsiooni rikkumine. Selle määrab järgmiste näitajate aktiivsuse muutus:

ekskretoorsete ensüümide (leeliseline fosfataas, GGTP, 5-nukleotidaas, glükuronidaas) sisalduse suurenemine; bilirubiini, fosfolipiidide sisalduse suurenemine, sapphapped, kolesterool.

Tsütolüütiline sündroom näitab hepatotsüütide hävimist, rakumembraanide läbilaskvuse suurenemist. Seisund areneb viiruslike, toksiliste kahjustustega. Iseloomulik on indikaatorensüümide muutus - ALT, AST, aldolaas, LDH.

Leeliseline fosfataas võib olla nii maksa kui ka luu päritoluga. GGTP paralleelne tõus räägib kolestaasist. Aktiivsus suureneb maksakasvajate korral (ikterus ei pruugi ilmneda). Kui bilirubiini tase paralleelselt ei tõuse, võib eeldada amüloidoosi, maksaabstsessi, leukeemia või granuloomi tekkimist.

GGTP tõuseb samaaegselt leeliselise fosfataasi tõusuga ja näitab kolestaasi arengut. GGTP isoleeritud tõus võib tekkida alkoholi kuritarvitamisega, kui maksakoes ei ole veel suuri muutusi. Kui on tekkinud fibroos, tsirroos või alkohoolne hepatiit, tõuseb ka teiste maksaensüümide tase.

Transaminaase esindavad ALT ja AST fraktsioonid. Aspartaataminotransferaasi leidub maksa, südame, neerude ja skeletilihaste mitokondrites. Nende rakkude kahjustusega kaasneb vabanemine suur hulk ensüüm verre. Alaniinaminotransferaas on tsütoplasmaatiline ensüüm. Selle absoluutne kogus on väike, kuid hepatotsüütide sisaldus on müokardi ja lihastega võrreldes kõrgeim. Seetõttu on ALAT tõus spetsiifilisem maksarakkude kahjustuse suhtes.

AST / ALT suhte muutus on oluline. Kui see on 2 või rohkem, näitab see hepatiiti või tsirroosi. Eriti kõrgeid ensüüme täheldatakse aktiivse põletikuga hepatiidi korral.

Laktaatdehüdrogenaas on tsütolüüsi ensüüm, kuid ei ole spetsiifiline maksale. Võib suureneda rasedatel, vastsündinutel, pärast rasket kehaline aktiivsus. Suurendab märkimisväärselt LDH-d pärast müokardiinfarkti, kopsuembooliat, ulatuslikke vigastusi lihaste lõdvestumisega, hemolüütilise ja megaloblastilise aneemiaga. LDH tase põhineb Gilberti tõve diferentsiaaldiagnoosil – kolestaasi sündroomiga kaasneb normaalne LDH. Teiste kollatõbede korral jääb LDH alguses muutumatuks ja seejärel tõuseb.

Maksaensüümide analüüs

Analüüsiks valmistumine algab eelmisel päeval. Alkohol on vaja täielikult välistada, õhtul ei tohi süüa rasvaseid ja praetud toite. Ärge suitsetage üks tund enne testi.

Võtke veenivere proove hommikul tühja kõhuga.

Maksaprofiil sisaldab järgmiste näitajate määratlust:

ALT; AST; aluseline fosfataas; GGTP; bilirubiin ja selle fraktsioonid.

Pöörake tähelepanu ka üldvalgule, eraldi albumiini, fibrinogeeni, glükoosi, 5-nukleotidaasi, tseruloplasmiini, alfa-1-antitrüpsiini tasemele.

Diagnostika ja normid

Tavaline biokeemilised näitajad, mis iseloomustavad maksa tööd, kajastuvad tabelis

maksaensüümid raseduse ajal

Enamik laboratoorseid parameetreid raseduse ajal jääb normi piiridesse. Kui ensüümides esineb kergeid kõikumisi, siis need kaovad varsti peale sünnitust. Kolmandal trimestril on aluselise fosfataasi märkimisväärne tõus võimalik, kuid mitte rohkem kui 4 normi. See on tingitud ensüümi vabanemisest platsenta poolt.

Teiste maksaensüümide aktiivsuse tõus, eriti tiinuse esimesel poolel, peaks olema seotud maksapatoloogia arenguga. Tegemist võib olla rasedusest põhjustatud maksakahjustusega – intrahepaatiline kolestaas, rasvhepatoos. Samuti ilmnevad muutused analüüsides raske preeklampsiaga.

Tsirroos ja muutused biokeemias

Kudede ümberstruktureerimisega seotud maksapatoloogia põhjustab muutusi elundi kõigis funktsioonides. Suureneb mittespetsiifiliste ja spetsiifiliste ensüümide hulk. Viimase kõrge tase on iseloomulik tsirroosile. Need on ensüümid:

arginaas, fruktoos-1-fosfaat-aldolaas, nukleotidaas.

AT biokeemiline analüüs Muutusi on näha ka teistes näitajates. Albumiin väheneb alla 40 g/l, globuliinid võivad suureneda. Kolesterool jääb alla 2 mmol/l, uurea alla 2,5 mmol/l. Haptoglobiini tõus on võimalik.

Suurendab märkimisväärselt bilirubiini taset otseste ja seotud vormide kasvu tõttu.

mikrosomaalsed ensüümid

Hepatotsüütide endoplasmaatiline retikulum tekitab õõnsusi - mikrosoome, mis sisaldavad oma membraanidel mikrosomaalsete ensüümide rühma. Nende eesmärk on neutraliseerida ksenobiootikume ja endogeenseid ühendeid oksüdatsiooni teel. Süsteem sisaldab mitmeid ensüüme, nende hulgas tsütokroom P450, tsütokroom b5 ja teised. Need ensüümid neutraliseerivad ravimeid, alkoholi, toksiine.

Oksüdeerides raviaineid, kiirendab mikrosomaalne süsteem nende eritumist ja vähendab kehale mõjumise aega. Mõned ained on võimelised suurendama tsütokroomi aktiivsust, siis räägivad nad mikrosomaalsete ensüümide indutseerimisest. See väljendub ravimi lagunemise kiirenemises. Indutseerijatena võivad toimida alkohol, rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin.

Teised ravimid inhibeerivad mürosoomi ensüüme, mis väljendub ravimi eluea pikendamises ja kontsentratsiooni suurendamises. Inhibiitoritena võivad toimida flukonasool, tsüklosporiin, diltiaseem, verapamiil, erütromütsiin.

Tähelepanu! Arvestades mikrosomaalsete reaktsioonide inhibeerimise või esilekutsumise võimalust, saab ainult arst õigesti määrata mitu ravimit korraga, ilma et see kahjustaks patsienti.

Mikrosomaalse oksüdatsiooni rolli keha elus on raske üle hinnata või tähelepanuta jätta. Ksenobiootikumide (toksiliste ainete) inaktiveerimine, neerupealiste hormoonide lagunemine ja teke, valkude ainevahetuses osalemine ja geneetilise informatsiooni säilimine on vaid väike osa teadaolevatest probleemidest, mis mikrosomaalse oksüdatsiooni tõttu lahendatakse. See on autonoomne protsess organismis, mis algab pärast käivitava aine tabamust ja lõpeb selle eliminatsiooniga.

Definitsioon

Mikrosomaalne oksüdatsioon on reaktsioonide kaskaad, mis sisaldub ksenobiootilise transformatsiooni esimeses faasis. Protsessi olemus on ainete hüdroksüülimine hapnikuaatomite abil ja vee moodustumine. Tänu sellele muutub algaine struktuur ning selle omadusi saab nii alla suruda kui ka võimendada.

Mikrosomaalne oksüdatsioon võimaldab teil jätkata konjugatsioonireaktsiooni. Tegemist on ksenobiootikumide transformatsiooni teise faasiga, mille lõpus liituvad organismi sees toodetud molekulid juba olemasoleva funktsionaalrühmaga. Mõnikord moodustuvad vaheained, mis põhjustavad maksarakkude kahjustusi, nekroosi ja kudede onkoloogilist degeneratsiooni.

Oksüdaasi tüüpi oksüdatsioon

Mikrosomaalsed oksüdatsioonireaktsioonid toimuvad väljaspool mitokondreid, mistõttu nad tarbivad umbes kümme protsenti kogu kehasse sisenevast hapnikust. Selle protsessi peamised ensüümid on oksüdaasid. Nende struktuur sisaldab muutuva valentsiga metallide aatomeid, nagu raud, molübdeen, vask jt, mis tähendab, et nad on võimelised vastu võtma elektrone. Rakus paiknevad oksüdaasid spetsiaalsetes vesiikulites (peroksisoomides), mis paiknevad mitokondrite välismembraanidel ja ER-s (granulaarne endoplasmaatiline retikulum). Peroksisoomidele sattudes kaotab substraat vesiniku molekulid, mis kinnituvad veemolekulile ja moodustavad peroksiidi.

Oksüdaasi on ainult viis:

Monoamiinoksügenaas (MAO) – aitab oksüdeerida adrenaliini ja teisi neerupealistes moodustunud biogeenseid amiine;

Diaminooksügenaas (DAO) – osaleb histamiini (põletike ja allergiate vahendaja), polüamiinide ja diamiinide oksüdatsioonis;

L-aminohapete (st vasakukäeliste molekulide) oksüdaas;

D-aminohapete oksüdaas (parempoolsed pöörlevad molekulid);

Ksantiinoksüdaas – oksüdeerib adeniini ja guaniini (DNA molekulis sisalduvad lämmastikualused).

Mikrosomaalse oksüdatsiooni tähtsus oksüdaasi tüübi järgi on ksenobiootikumide elimineerimine ja bioloogiliselt aktiivsete ainete inaktiveerimine. Peroksiidi moodustumine, millel on bakteritsiidne toime ja mehaaniline puhastus kahjustuse kohas, on kõrvalmõju, millel on muude mõjude hulgas oluline koht.

Oksügenaasi tüüpi oksüdatsioon

Rakus toimuvad oksügenaasi tüüpi reaktsioonid ka granulaarsel endoplasmaatilisel retikulumil ja mitokondrite väliskestadel. Selleks on vaja spetsiifilisi ensüüme – oksügenaase, mis mobiliseerivad substraadist hapnikumolekuli ja viivad selle oksüdeerunud ainesse. Kui sisestatakse üks hapnikuaatom, nimetatakse ensüümi monooksügenaasiks või hüdroksülaasiks. Kahe aatomi (st terve hapnikumolekuli) sisestamise korral nimetatakse ensüümi dioksügenaasiks.

Oksügenaasi tüüpi oksüdatsioonireaktsioonid sisalduvad kolmekomponendilises multiensüümikompleksis, mis osaleb elektronide ja prootonite ülekandmises substraadist, millele järgneb hapniku aktiveerimine. Kogu see protsess toimub tsütokroom P450 osalusel, millest räägitakse üksikasjalikumalt hiljem.

Näited oksügenaasi tüüpi reaktsioonidest

Nagu eespool mainitud, kasutavad monooksügenaasid oksüdeerimiseks ainult ühte kahest saadaolevast hapnikuaatomist. Teises kinnituvad nad kahe vesiniku molekuliga ja moodustavad vee. Sellise reaktsiooni üheks näiteks on kollageeni moodustumine. Sel juhul toimib hapniku doonorina vitamiin C. Proliinhüdroksülaas võtab sealt hapnikumolekuli ja annab selle proliinile, mis omakorda sisaldub prokollageeni molekulis. See protsess annab sidekoele tugevuse ja elastsuse. Kui kehas on C-vitamiini puudus, tekib podagra. See väljendub sidekoe nõrkuses, verejooksus, verevalumites, hammaste väljalangemises ehk kollageeni kvaliteet organismis langeb.

Teine näide on hüdroksülaasid, mis muundavad kolesterooli molekule. See on üks steroidhormoonide, sealhulgas suguhormoonide moodustumise etappe.

Vähem spetsiifilised hüdroksülaasid

Need on hüdrolaasid, mis on vajalikud võõrainete, näiteks ksenobiootikumide oksüdeerimiseks. Reaktsioonide eesmärk on muuta sellised ained eritumiseks paremini juhitavaks, lahustuvamaks. Seda protsessi nimetatakse detoksikatsiooniks ja see toimub enamasti maksas.

Seoses terve hapnikumolekuli lisamisega ksenobiootikumidesse katkeb reaktsioonide tsükkel ja üks kompleksne aine laguneb mitmeks lihtsamaks ja ligipääsetavamaks ainevahetusprotsessiks.

reaktiivsed hapniku liigid

Hapnik on potentsiaalselt ohtlik aine, kuna tegelikult on oksüdatsioon põlemisprotsess. O2 molekulina või veena on see stabiilne ja keemiliselt inertne, kuna selle elektritasemed on täis ja uusi elektrone ei saa kinnituda. Kuid ühendid, milles hapnikus ei ole kõigi elektronide paari, on väga reaktsioonivõimelised. Seetõttu nimetatakse neid aktiivseteks.

Need hapnikuühendid on:

Monoksiidreaktsioonides tekib superoksiid, mis eraldub tsütokroom P450-st Oksüdaasreaktsioonides tekib peroksiidianioon (vesinikperoksiid) Isheemia läbinud kudede reoksügeenimisel.

Tugevaim oksüdeerija on hüdroksüülradikaal, see eksisteerib vabal kujul vaid miljondik sekundit, kuid selle aja jooksul on tal aega palju oksüdatiivseid reaktsioone. Selle eripära on see, et hüdroksüülradikaal toimib ainetele ainult kohas, kus see tekkis, kuna see ei suuda kudedesse tungida.

Superoksüdanioon ja vesinikperoksiid

Need ained on aktiivsed mitte ainult tekkekohas, vaid ka nendest mõnel kaugusel, kuna võivad tungida läbi rakumembraanide.

Hüdroksüülrühm põhjustab aminohappejääkide: histidiini, tsüsteiini ja trüptofaani oksüdatsiooni. See toob kaasa ensüümsüsteemide inaktiveerimise ja transpordivalkude katkemise. Lisaks põhjustab aminohapete mikrosomaalne oksüdatsioon nukleiinsete lämmastikualuste struktuuri hävimise ja selle tagajärjel kannatab raku geneetiline aparaat. Samuti oksüdeeritakse rasvhapped, mis moodustavad rakumembraanide bilipiidkihi. See mõjutab nende läbilaskvust, membraani elektrolüüdipumpade tööd ja retseptorite asukohta.

Mikrosomaalse oksüdatsiooni inhibiitorid on antioksüdandid. Neid leidub toidus ja neid toodetakse kehas. Tuntuim antioksüdant on vitamiin E. Need ained võivad pärssida mikrosomaalset oksüdatsiooni. Biokeemia kirjeldab nende omavahelist vastasmõju vastavalt tagasiside põhimõttele. See tähendab, et mida rohkem oksüdaase, seda tugevamini need alla surutakse ja vastupidi. See aitab säilitada tasakaalu süsteemide ja sisekeskkonna püsivuse vahel.

Elektriline transpordikett

Mikrosomaalses oksüdatsioonisüsteemis ei ole tsütoplasmas lahustuvaid komponente, seega kogutakse kõik selle ensüümid endoplasmaatilise retikulumi pinnale. See süsteem sisaldab mitmeid valke, mis moodustavad elektrotranspordi ahela:

NADP-P450 reduktaas ja tsütokroom P450;

NAD-tsütokroom B5 reduktaas ja tsütokroom B5;

Steatoryl-CoA desaturaas.

Enamikul juhtudel on elektronide doonoriks NADP (nikotinamiidadeniindinukleotiidfosfaat). Seda oksüdeerib NADP-P450 reduktaas, mis sisaldab kahte koensüümi (FAD ja FMN), et vastu võtta elektrone. Ahela lõpus oksüdeeritakse FMN P450-ga.

Tsütokroom P450

See on mikrosomaalse oksüdatsiooni ensüüm, heemi sisaldav valk. Seob hapnikku ja substraati (reeglina on see ksenobiootikum). Selle nime seostatakse valguse neeldumisega lainepikkusel 450 nm. Bioloogid on seda leidnud kõigist elusorganismidest. Praegu on kirjeldatud enam kui üksteist tuhat valku, mis on osa tsütokroom P450 süsteemist. Bakterites on see aine lahustunud tsütoplasmas ja arvatakse, et see vorm on evolutsiooniliselt vanim kui inimestel. Meie riigis on tsütokroom P450 endoplasmaatilisele membraanile fikseeritud parietaalne valk.

Selle rühma ensüümid osalevad steroidide, sapp- ja rasvhapete, fenoolide metabolismis, ravimainete, mürkide või ravimite neutraliseerimises.

Mikrosomaalse oksüdatsiooni omadused

Mikrosomaalse oksüdatsiooni protsessidel on lai substraadi spetsiifilisus ja see omakorda võimaldab neutraliseerida erinevaid aineid. Üksteist tuhat tsütokroom P450 valku saab voltida selle ensüümi enam kui sajaks viiekümneks isovormiks. Igal neist on suur hulk substraate. See võimaldab kehal vabaneda peaaegu kõigist kahjulikest ainetest, mis selle sees tekivad või väljastpoolt tulevad. Mikrosomaalse oksüdatsiooni ensüümid, mida toodetakse maksas, võivad toimida nii lokaalselt kui ka sellest organist märkimisväärsel kaugusel.

Mikrosomaalse oksüdatsiooni aktiivsuse reguleerimine

Mikrosomaalne oksüdatsioon maksas on reguleeritud messenger-RNA tasemel, õigemini selle funktsiooni - transkriptsiooni. Kõik tsütokroom P450 variandid on näiteks registreeritud DNA molekulis ja selleks, et see EPR-ile ilmuks, on vaja osa informatsioonist DNA-st messenger RNA-sse “ümber kirjutada”. Seejärel saadetakse mRNA ribosoomidesse, kus moodustuvad valgumolekulid. Nende molekulide arvu reguleeritakse väljastpoolt ja see sõltub deaktiveerimist vajavate ainete hulgast, samuti vajalike aminohapete olemasolust.

Hetkel on kirjeldatud üle kahesaja viiekümne keemilise ühendi, mis aktiveerivad organismis mikrosomaalset oksüdatsiooni. Nende hulka kuuluvad barbituraadid, aromaatsed süsivesikud, alkoholid, ketoonid ja hormoonid. Vaatamata sellisele näilisele mitmekesisusele on kõik need ained lipofiilsed (rasvlahustuvad) ja seetõttu vastuvõtlikud tsütokroom P450 suhtes.

Biotransformatsioon on keemilise struktuuri muutus ja f-x omadused Ravimid kehaensüümide toimel. Eesmärk: ksenobiootikumide eemaldamine mittepolaarsete lipofiilsete ühendite muundamise teel polaarseteks hüdrofiilseteks (ei reabsorbeerita neerukanalis)

Ensüümid:

Mikrosomaalne - seotud sileda ER väikeste subtsellulaarsete fragmentidega - mikrosoomid, mis moodustuvad maksakoe või soolte, neerude, kopsude, GM (vähem) homogeniseerimisel;

Mitte-mikrosomaalne - lokaliseeritud tsütosoolis, maksakoe mitokondrites, sooltes, neerudes, GM-s, nahas, CO-s;

Ravimite metabolism jaguneb: metaboolne transformatsioon ja biosünteetiline (konjugatsioon)

1) Metaboolne muundamine: oksüdatsioon, redutseerimine, hüdrolüüs

Oksüdatsioon: ensüümide mikrosomaalse süsteemi toimel (segafunktsioonidega oksüdaasid, põhikomponendiks on tsütokroom P450 (keskel hapnikuga hemoproteiin)). Reaktsioon kulgeb tsütokroomreduktaasi ja NADPH osalusel;

RH + O(2) + NADPH + H+ =>ROH + H(2)O + NADP+

Tsütokroomi isoensüüme on erinevaid, need on rühmitatud perekondadeks ja alamperekondadeks ning on tähistatud CYP1A1 ... mõned on rangelt spetsiifilised, mõned mitte; suurim kogus ravimeid metaboliseeritakse maksas CYP3A4 osalusel;

mitte-mikrosomaalsete ensüümide toimel:

MAO-A: katehhoolamiinide deamineerimine

alkoholdehüdrogenaas: etanool -> atseetaldehüüd

ksantiinoksüdaas: puriini aluste hüdroksüülimine

Taastamine: lisamine ravimimolekulile H + või O- eemaldamine

mikrosomaalsed ensüümid (klooramfenikooli vähendamine

mitte-mikrosomaalne (kloraalhüdraadi, soole mesalasiini reduktaaside vähenemine)

Hüdrolüüs: viib ester-, amiid- ja fosfaatsidemete purunemiseni

enamik mittemikrosomaalseid ensüüme (esteraasid, amidaasid, fosfataasid – prokaiin, bensokaiin)

mikrosomaalsed ensüümid (amidaasid - prokaiinamiid)

Metaboolse transformatsiooni tulemus: lähteainete toksilisuse vähenemine, aktiivsete metaboliitide moodustumine eelravimitest (enalapriil, valatsükloviir), võib tekkida toksiliste ühendite moodustumine (paratsetamool, inaktiveerimine - glutatioon)

2) Biosünteetiline transformatsioon: ravimimolekulide või nende metaboliitide funktsionaalrühmade külge seotakse endogeensete ühendite (glükuroon, väävelhape, glutatioon, glütsiin) jäägid või väga polaarsed keemilised rühmad (atsetüül, metüül). Reaktsioonid toimuvad maksa ja teiste kudede (soole ...) mikrosomaalsete ja mittemikrosomaalsete ensüümide, peamiselt transferaaside osalusel.

glükuroonhape: uridiin-difosfaat-glükuronüül-t-f on madala substraadi spetsiifilisusega (paljud ravimid, bilirubiin, kilpnäärmehormoonid), konjugaadid erituvad sapiga soolestikku.

väävelhape: sulfo-t-f peamiselt fenoolsed ühendid, katehhoolamiinid, steroidhormoonid, kilpnäärmehormoonid;

glutatioon: glutatioon-SH-S-t-ph tsütosoolis, reaktsioon epoksiidide, kinoonidega, paratsetamooli toksiline metaboliit.

Biosünteetilise transformatsiooni tulemus: ravimite (v.a minoksidiil, morfiin) aktiivsuse ja toksilisuse vähenemine

Biotransformatsiooni mõjutavad tegurid:

Sugu (mikrosomaalsete ensüümide sünteesi reguleerivad androgeenid => meestel on nende aktiivsus suurem, etanool, östrogeenid, bensodiasepiinid metaboliseeruvad kiiremini)

Vanus (mikrosomaalsete ensüümide aktiivsus saavutab normaalse taseme 1-6 kuu vanuseks, eakatel väheneb)

Keha seisund (maksahaigus, südamepuudulikkus, diabeet, hüper- või hüpotüreoidism)

Teiste ravimite võtmine (mikrosomaalse oksüdatsiooni indutseerijad: fenobarbitaal ja rifampitsiin põhjustavad KSK-de terapeutilise toime vähenemist, krooniline alkoholitarbimine, isoniasiid põhjustavad paratsetamooli toksilisuse suurenemist; inhibiitorid: tsimetidiin, makroliidid, asoolid, tsiprofloksatsiin põhjustavad varfariini oksüdatsiooni vähenemist, asooli põhjustavad tsüklosporiini nefrotoksilise toime tugevnemist, omeprasool põhjustab klopidogreeli efektiivsuse vähenemist, indutseerijad on ka greibimahla furanokumariinid, naistepuna ürt)

Geneetilised tegurid (tsütokroom p450 isoensüümide geenide geneetiline polümorfism, atsetüül-t-p defitsiit põhjustab kõrvalmõjud sulfoonamiidide, isoniasiidi, g6-fdg erütrotsüütide puudulikkuse korral sulfoonamiidide võtmisel põhjustab klooramfenikool hemolüütiline aneemia troopika, subtroopika elanikud)

IX. Ravimite biosaadavus- osa manustatud ravimiannusest, mis jõudis süsteemsesse vereringesse, väljendatuna protsentides; parenteraalsel manustamisel on see 100%, seespidisel manustamisel tavaliselt väheneb, põhjused:

vesinikkloriidhappe, seedetrakti ensüümide mõju

ühendite hüdrofiilsus ja polaarsus (beetalaktaamantibiootikumid)

metaboliseerumine sooleseinas (levodopa muundub dopamiiniks DOPA-dekarboksülaasi toimel, digoksiin metaboliseerub soole mikrofloora poolt)

P-glükoproteiini substraatide (digoksiin) eritumine

Eliminatsioon maksa kaudu (nitroglütseriin eritub 90%)

Mittetäielik vabanemine tabletist annustamisvorm

NB!Erinevates tingimustes toodetud farmatseutiliselt ekvivalentsed ravimid võivad biosaadavuse poolest erineda, imendumiskiirused => ravimid peavad olema bioekvivalentsed (sama biosaadavus, sama kiirus vere maksimaalse kontsentratsiooni saavutamisel)

Mitmete ravimainete koostoimet nende jaotumise protsessis organismis võib pidada üheks oluliseks farmakokineetiliseks etapiks, mis iseloomustab nende biotransformatsiooni, mis viib enamikul juhtudel metaboliitide moodustumiseni.

Ainevahetus (biotransformatsioon) - ravimainete keemilise modifitseerimise protsess organismis.

Metaboolsed reaktsioonid jagunevad mittesünteetilised(kui ravimites toimuvad keemilised muundumised, oksüdatsioon, redutseerimine ja hüdrolüütiline lõhustamine või mitu neist muundumistest) - metabolismi I faas ja sünteetiline(konjugatsioonireaktsioon jne) - II faas. Tavaliselt on mittesünteetilised reaktsioonid alles biotransformatsiooni algfaasid ja tekkivad produktid võivad osaleda sünteetilistes reaktsioonides ja seejärel elimineerida.

Mittesünteetiliste reaktsioonide saadustel võib olla farmakoloogiline toime. Kui aktiivsust ei oma mitte kehasse viidud aine ise, vaid mõni metaboliit, siis nimetatakse seda eelravimiks.

Raviainete mittesünteetilisi metaboolseid reaktsioone katalüüsivad maksa endoplasmaatilise retikulumi mikrosomaalsed ensüümsüsteemid või mitte-mikrosomaalsed ensüümsüsteemid. Nende ainete hulka kuuluvad: amfetamiin, varfariin, imipramiin, meprobamaat, prokaiinamiid, fenatsetiin, fenütoiin, fenobarbitaal, kinidiin.

Sünteetilistes reaktsioonides (konjugatsioonireaktsioonid) on ravim või metaboliit mittesünteetilise reaktsiooni saadus, mis ühineb endogeense substraadiga (glükuroon, väävelhape, glütsiin, glutamiin), moodustades konjugaate. Reeglina ei ole neil bioloogilist aktiivsust ja kuna need on väga polaarsed ühendid, filtreeritakse need hästi, kuid imenduvad neerudes halvasti, mis aitab kaasa nende kiirele eritumisele organismist.

Kõige tavalisemad konjugatsioonireaktsioonid on: atsetüülimine (sulfoonamiidide, samuti hüdralasiini, isoniasiidi ja prokaiinamiidi metabolismi peamine rada); sulfaadimine (fenool- või alkoholirühmade ja anorgaanilise sulfaadi vaheline reaktsioon. Viimase allikaks võivad olla väävlit sisaldavad happed, näiteks tsüsteiin); metüülimine (mõned katehhoolamiinid, niatsiinamiid, tiouratsiil on inaktiveeritud). Raviainete metaboliitide erinevat tüüpi reaktsioonide näited on toodud tabelis.

Mõnede suukaudselt manustatavate ravimite muundumine sõltub oluliselt soolestiku mikrofloora poolt toodetud ensüümide aktiivsusest, kus ebastabiilsed südameglükosiidid hüdrolüüsitakse, mis vähendab oluliselt nende toimet südamele. Resistentsete mikroorganismide toodetud ensüümid katalüüsivad hüdrolüüsi ja atsetüülimise reaktsioone, mille tõttu antimikroobsed ained kaotavad oma aktiivsuse.

On näiteid, kus mikrofloora ensümaatiline aktiivsus aitab kaasa nende aktiivsust avaldavate raviainete moodustumisele. Niisiis, ftasool (ftalüülsulfatiasool) väljaspool keha praktiliselt ei näita antimikroobset toimet, kuid soolestiku mikrofloora ensüümide mõjul hüdrolüüsitakse see norsulfasooli ja ftaalhappe moodustumisega, millel on antimikroobne toime. Reserpiin ja atsetüülsalitsüülhape hüdrolüüsitakse soole limaskesta ensüümide osalusel.

Peamine organ, kus raviainete biotransformatsioon toimub, on aga maks. Pärast soolestikus imendumist sisenevad nad portaalveeni kaudu maksa, kus nad läbivad keemilised muutused.

Maksaveeni kaudu satuvad ravimained ja nende metaboliidid süsteemsesse vereringesse. Nende protsesside kombinatsiooni nimetatakse "esimese passi efektiks" ehk presüsteemseks eliminatsiooniks, mille tulemusena võib muutuda üldisse vereringesse sattuva aine kogus ja efektiivsus.

Tuleb meeles pidada, et ravimite suukaudsel manustamisel on nende biosaadavus iga patsiendi puhul individuaalne ja iga ravimi puhul erinev. Ained, mis läbivad olulised metaboolsed muutused maksa esmakordsel läbimisel, ei pruugi omada farmakoloogilist toimet, näiteks lidokaiin, nitroglütseriin. Lisaks saab esmase metabolismi läbi viia mitte ainult maksas, vaid ka teistes siseorganites. Näiteks kloorpromasiin metaboliseerub ulatuslikumalt soolestikus kui maksas.

Ühe aine presüsteemse eliminatsiooni kulgu mõjutavad sageli teised ravimained. Näiteks vähendab kloorpromasiin propranolooli "esimese läbimise efekti", mille tulemusena suureneb β-blokaatori kontsentratsioon veres.

Imendumine ja presüsteemne eliminatsioon määravad ravimite biosaadavuse ja suurel määral ka efektiivsuse.

Raviainete biotransformatsioonis mängivad juhtivat rolli maksarakkude endoplasmaatilise retikulumi ensüümid, mida sageli nimetatakse mikrosomaalseteks ensüümideks. Teada on üle 300 ravimi, mis võivad muuta mikrosomaalsete ensüümide aktiivsust.. Nende aktiivsust suurendavaid aineid nimetatakse induktiivpoolid.

Maksaensüümide indutseerijad on: unerohud(barbituraadid, kloraalhüdraat), rahustid(diasepaam, kloordiasepoksiid, meprobamaat), antipsühhootikumid(kloorpromasiin, trifluoperasiin), krambivastased ained(fenütoiin) põletikuvastane(fenüülbutasoon), mõned antibiootikumid(rifampitsiin), diureetikumid(spironolaktoon) jne.

Arvesse võetakse ka maksaensüümide süsteemide aktiivseid indutseerijaid toidulisandid, alkoholi, kohvi, klooritud insektitsiidide (diklorodifenüültrikloroetaan (DDT), heksakloraan) väikesed annused. Väikestes annustes võivad mõned ravimid, nagu fenobarbitaal, fenüülbutasoon, nitraadid, stimuleerida nende enda ainevahetust (autoinduktsioon).

Kahe ravimaine ühisel määramisel, millest üks indutseerib maksaensüüme ja teine ​​metaboliseerub maksas, tuleb viimase annust suurendada ja induktori tühistamisel vähendada. Klassikaline näide sellisest koostoimest on kaudsete antikoagulantide ja fenobarbitaali kombinatsioon. Eriuuringud on näidanud, et 14% juhtudest on antikoagulantide ravis verejooksu põhjuseks mikrosomaalseid maksaensüüme indutseerivate ravimite ärajätmine.

Antibiootikumil rifampitsiinil on väga kõrge mikrosomaalsete maksaensüümide indutseeriv aktiivsus ja mõnevõrra vähem - fenütoiinil ja meprobamaadil.

Fenobarbitaali ja teisi maksaensüümide indutseerijaid ei soovitata kasutada koos paratsetamooli ja teiste ravimitega, mille biotransformatsiooniproduktid on lähteühenditest toksilisemad. Mõnikord kasutatakse maksaensüümide indutseerijaid, et kiirendada organismile võõraste ühendite (metaboliitide) biotransformatsiooni. Seega saab glükuroniidide moodustumist soodustavat fenobarbitaali kasutada kollatõve raviks, kui bilirubiini konjugatsioon glükuroonhappega on häiritud.

Mikrosomaalsete ensüümide indutseerimist tuleb sageli pidada ebasoovitavaks nähtuseks, kuna ravimi biotransformatsiooni kiirenemine põhjustab inaktiivsete või vähema toimetulekute teket. aktiivsed ühendid ja vähendada ravitoimet. Näiteks võib rifampitsiin vähendada glükokortikosteroidravi efektiivsust, mis toob kaasa hormonaalse ravimi annuse suurenemise.

Hoopis harvem tekib ravimaine biotransformatsiooni tulemusena aktiivsemaid ühendeid.Eelkõige koguneb furasolidoonravi ajal organismis 4-5 päevaks dihüdroksüetüülhüdrasiin, mis blokeerib monoamiini oksüdaasi (MAO) ja aldehüüddehüdrogenaasi. , mis katalüüsib aldehüüdide oksüdeerumist hapeteks. Seetõttu ei tohi furasolidooni kasutavad patsiendid alkoholi juua, kuna etüülalkoholist moodustuva atseetaldehüüdi kontsentratsioon veres võib ulatuda tasemeni, mille juures tekib selle metaboliidi väljendunud toksiline toime (atsetaldehüüdi sündroom).

Raviaineid, mis vähendavad või täielikult blokeerivad maksaensüümide aktiivsust, nimetatakse inhibiitoriteks.

Maksaensüümide aktiivsust pärssivad ravimid hõlmavad narkootilised analgeetikumid, mõned antibiootikumid (aktinomütsiin), antidepressandid, tsimetidiin jne. Ravimite kombinatsiooni kasutamise tulemusena, millest üks pärsib maksaensüüme, aeglustub teise ravimi metabolismi kiirus, selle kontsentratsioon veres ja risk kõrvaltoimete arv suureneb. Seega pärsib histamiini H2 retseptori antagonist tsimetidiin annusest sõltuvalt maksaensüümide aktiivsust ja aeglustab kaudsete antikoagulantide metabolismi, mis suurendab verejooksu tõenäosust, samuti β-blokaatorite metabolismi, mis põhjustab rasket bradükardiat ja arteriaalset hüpotensiooni. Kaudse toimega antikoagulantide metabolismi võimalik pärssimine kinidiini poolt. Selle koostoimega tekkivad kõrvaltoimed võivad olla tõsised. Klooramfenikool pärsib tolbutamiidi, difenüülhüdantoiini ja neodikumariini (etüülbiskumatsetaat) metabolismi. Kirjeldatud on hüpoglükeemilise kooma teket kombineeritud ravis klooramfenikooli ja tolbutamiidiga. Surmaga lõppenud juhtumid on teada asatiopriini või merkaptopuriini ja allopurinooli samaaegsel manustamisel, mis inhibeerib ksantiini oksüdaasi ja aeglustab immunosupressiivsete ravimite metabolismi.

Mõnede ainete võimet häirida teiste ainevahetust kasutatakse mõnikord spetsiaalselt meditsiinipraktikas. Näiteks kasutatakse disulfiraami alkoholismi ravis. See ravim blokeerib etüülalkoholi metabolismi atseetaldehüüdi staadiumis, mille kogunemine põhjustab ebamugavustunne. Metronidasool ja sulfonüüluurea derivaatide rühma kuuluvad diabeedivastased ained toimivad samuti sarnaselt.

Omamoodi ensüümi aktiivsuse blokeerimist kasutatakse metüülalkoholiga mürgituse korral, mille mürgisuse määrab alkoholdehüdrogenaasi ensüümi toimel organismis tekkiv formaldehüüd. See katalüüsib ka etüülalkoholi muundumist atseetaldehüüdiks ja ensüümi afiinsus etüülalkoholi suhtes on kõrgem kui metüülalkoholi puhul. Seega, kui söötmes on mõlemad alkoholid, katalüüsib ensüüm peamiselt etanooli biotransformatsiooni ning formaldehüüdi, mis on atseetaldehüüdist palju suurem toksilisus, tekib väiksemas koguses. Seega saab etüülalkoholi kasutada metüülalkoholi mürgituse vastumürgina (antidoodina).

Etüülalkohol muudab paljude raviainete biotransformatsiooni. Selle ühekordne kasutamine blokeerib erinevate ravimite inaktiveerimise ja võib tugevdada nende toimet. Alkoholismi algstaadiumis võib suureneda mikrosomaalsete maksaensüümide aktiivsus, mis toob kaasa ravimite toime nõrgenemise nende biotransformatsiooni kiirenemise tõttu. Vastupidi, alkoholismi hilisemates staadiumides, kui paljud maksafunktsioonid on kahjustatud, tuleb meeles pidada, et nende ravimite toime, mille biotransformatsioon maksas on häiritud, võib märgatavalt suureneda.

Ravimite koostoime metabolismi tasemel võib realiseeruda maksa verevoolu muutumise kaudu. On teada, et esmase eliminatsiooni tugeva toimega ravimite (propranolool, verapamiil jt) metabolismi piiravad tegurid on maksa verevoolu hulk ja palju vähemal määral hepatotsüütide aktiivsus. Sellega seoses on kõik ravimid, mis vähendavad maksa piirkondlikku vereringet, vähendavad selle ravimite rühma metabolismi intensiivsust ja suurendavad nende sisaldust vereplasmas.

Koostoimed, mis vähendavad ravimite kontsentratsiooni, hõlmavad järgmist:

Imendumise vähenemine seedetraktis.

maksaensüümide indutseerimine.

Vähenenud rakkude omastamine.

I. Imendumise vähenemine seedetraktis.

Anioonivahetusvaik kolestüramiin seob seedetraktis kilpnäärmehormooni preparaate ja südameglükosiide, takistades seeläbi nende imendumist. Võimalik, et see vahend interakteerub teiste ravimitega, seetõttu on soovitav, et kolestüramiini ja teiste ravimite võtmise vahele jääks vähemalt 2 tundi.

Antatsiidides sisalduvad alumiiniumioonid moodustavad tetratsükliinidega lahustumatuid komplekse, takistades ühtlasi nende imendumist.

Samuti pärsivad kahevalentsed rauaioonid tetratsükliinide imendumist.

Suspensioonis olev kaoliin/pektiin seob digoksiini, vähendades selle imendumist 2 korda. Kuid see toime ei ilmne, kui kaoliini/pektiini võetakse mitte varem kui 2 tundi pärast digoksiini.

Ketokonasool on nõrk alus, mis dissotsieerub ainult happelises keskkonnas. Seetõttu takistavad H2-blokaatorid (ranitidiin, famotidiin jt), mis vähendavad maosisu happesust, ketokonasooli dissotsiatsiooni ja imendumist.

Maosisu happesuse vähenemine ei mõjuta flukonasooli imendumist.

Suukaudsel manustamisel ebaselge mehhanismiga aminosalitsüülhape vähendab rifampitsiini imendumist.

II Maksaensüümide indutseerimine.

Kui ravimi peamine eliminatsioonitee on metabolism, siis metabolismi kiirenemine viib ravimi kontsentratsiooni vähenemiseni sihtorganites. Enamik ravimeid metaboliseerub maksas – suure rakumassi, suure verevoolu ja ensüümisisaldusega organis. Paljude ravimite metabolismi esimest reaktsiooni katalüüsivad mikrosomaalsed maksaensüümid, mis on seotud tsütokroom P450-ga ja sisalduvad endoplasmaatilises retikulumis. Need ensüümid oksüdeerivad ravimimolekule erinevate mehhanismide kaudu – aromaatse tsükli hüdroksüülimine, N-demetüleerimine, O-demetüleerimine ja sulfoksüdatsioon. Nende reaktsioonide produktide molekulid on tavaliselt polaarsemad kui nende lähteainete molekulid ja seetõttu eemaldatakse need neerude kaudu kergemini.

Mõnede tsütokroom P450 isoensüümide ekspressioon on reguleeritud ja nende sisaldus maksas võib teatud ravimite mõjul suureneda.

Tüüpiline aine, mis põhjustab mikrosomaalsete maksaensüümide indutseerimist, on fenobarbitaal. Teised barbituraadid toimivad samamoodi. Fenobarbitaali indutseeriv toime avaldub juba annuses 60 mg päevas.

Mikrosomaalsete maksaensüümide indutseerimist põhjustavad ka rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, glutetimiid; see esineb suitsetajatel, kokkupuutel kloori sisaldavate insektitsiididega, nagu DDT, ja kroonilise alkoholitarbimisega.

Fenobarbitaal, rifampitsiin ja teised mikrosomaalsete maksaensüümide indutseerijad põhjustavad paljude ravimite, sealhulgas varfariini, kinidiini, meksiletiin, verapamiili, ketokonasooli, itrakonasooli, tsüklosporiini, deksametasooni, metüülprednisolooni, prednisolooni (aktiivne metaboliit) seerumis kontsentratsiooni langust. suukaudsed rasestumisvastased vahendid, metadoon, metronidasool ja metürapoon. Nendel koostoimetel on suur kliiniline tähtsus. Seega, kui patsient saavutab kaudsete antikoagulantide taustal õige verehüübimise taseme, kuid samal ajal võtab ta mis tahes mikrosomaalsete maksaensüümide indutseerijaid, siis kui viimane tühistatakse (näiteks pärast väljakirjutamist), antikoagulandi kontsentratsioon seerumis suureneb. Selle tulemusena võib tekkida verejooks.

Ravimit metaboliseerivate ensüümide indutseeritavuses on olulisi individuaalseid erinevusi. Mõnel patsiendil suurendab fenobarbitaal seda ainevahetust järsult, teistel ei avalda see peaaegu mingit mõju.

Fenobarbitaal mitte ainult ei indutseeri teatud tsütokroom P450 isoensüümide indutseerimist, vaid suurendab ka maksa verevoolu, stimuleerib sapi sekretsiooni ja orgaaniliste anioonide transporti hepatotsüütides.

Mõned ravimained võivad samuti tugevdada teiste ainete konjugeerimist bilirubiiniga.

III Vähenenud rakkude omastamine.

Arteriaalse hüpertensiooni raviks kasutatavad guanidiini derivaadid (guanetidiin ja guanadreel) kanduvad biogeensete amiinide aktiivse transpordi tõttu üle adrenergilistesse neuronitesse. Selle transpordi füsioloogiline roll on adrenergiliste vahendajate tagasihaaramine, kuid selle abil saab kontsentratsioonigradienti vastu transportida paljusid teisi sarnase struktuuriga ühendeid, sealhulgas guanidiini derivaate.

Norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid takistavad nende ravimite omastamist adrenergilistes neuronites, blokeerides seeläbi nende toimet. Tritsüklilised antidepressandid on võimsad norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid. Sellega seoses on tritsükliliste antidepressantide (desipramiin, imipramiin, protriptüliin, nortriptüliin ja amitriptüliin) ning guanetidiini või guanadreeli võtmisel viimaste hüpotensiivne toime peaaegu täielikult pärsitud. Doksepiin ja kloorpromasiin blokeerivad noradrenaliini tagasihaaret vähemal määral, kuid neil on ka annusest sõltuv antagonistlik toime guanidiini derivaatidele. Nii ka efedriin. Patsientidel, kellel on raske arteriaalne hüpertensioon sellised ravimite koostoimed võivad põhjustada ravi ebaõnnestumist, hüpertensiivne kriis ja insult.

Klonidiini hüpotensiivset toimet pärsivad osaliselt ka tritsüklilised antidepressandid. Klonidiin toimib südame-veresoonkonna keskusele piklik medulla põhjustades sümpaatilise tooni langust. Just siin blokeerivad selle toime tritsüklilised antidepressandid.

Vaata ka:

Uimastite koostoimed

Loetletud absorptsiooni (absorptsiooni) mehhanismid "töötavad" reeglina paralleelselt, kuid valdava panuse annab tavaliselt üks neist (passiivne difusioon, filtreerimine, aktiivne transport, pinotsütoos). Jah, sisse suuõõne ja maos realiseerub peamiselt passiivne difusioon, vähemal määral - filtreerimine. Muud mehhanismid praktiliselt ei osale.

AT peensoolde kõikide abistamismehhanismide rakendamisel ei ole takistusi; kumb domineerib, sõltub ravimtoode.

Jämesooles ja pärasooles domineerivad passiivsed difusiooni- ja filtreerimisprotsessid. Need on ka peamised mehhanismid ravimite naha kaudu imendumisel.

Mis tahes ravimi kasutamine terapeutilistel või profülaktilistel eesmärkidel algab selle sisestamisest kehasse või kehapinnale kandmisest. Toime arengu kiirus, raskusaste ja kestus sõltuvad manustamisviisist. Olemasolevad manustamisviisid jagunevad tavaliselt ENTERAALseks (see tähendab seedetrakti kaudu: manustamine suu kaudu, keele alla, kaksteistsõrmiksoole, pärasoolde või rektaalselt) ja PARENTERAALseks (see tähendab seedetraktist möödasõitu): in / venoosne manustamine, in / arteriaalne, intramuskulaarne, subkutaanne, inhalatsioonid - aerosoolid, gaasid, pulbrid); intratekaalne või subarahnoidaalne manustamine; lõpuks ravimite lokaalne kasutamine: emakasisene, vaginaalne, põie, kõhukelmesisene jne).

Ravimi manustamisviis määrab suuresti ära, kas see võib jõuda toimekohta (biofaasi) (näiteks põletikukoldesse) ja omada ravitoimet.

II. ARVIKUTE JAOTUMINE ORGANISMIS. BIOLOOGILISED TÕKED. tagatisraha

Pärast imendumist satuvad ravimained reeglina verre ja seejärel kanduvad need erinevatesse organitesse ja kudedesse. Ravimi jaotumise olemuse määravad paljud tegurid, olenevalt sellest, milline ravim jaotub organismis ühtlaselt või ebaühtlaselt. Olgu öeldud, et enamik ravimeid jaotub ebaühtlaselt ja vaid väike osa on suhteliselt ühtlaselt jaotunud (inhalatsiooniravimid anesteesiaks). Kõige olulisemad tegurid, mis mõjutavad ravimi jaotusmustrit, on: 1) lipiidide lahustuvus,

2) plasmavalkudega seondumise määr, 3) piirkondliku verevoolu intensiivsus.

Ravimi lipiidide lahustuvus määrab selle võime ületada bioloogilisi barjääre. See on ennekõike kapillaaride sein ja rakumembraanid, mis on erinevate histohemaatiliste barjääride, eriti näiteks hematoentsefaalbarjääride ja platsentaarbarjääride peamised struktuurid. Ioniseerimata rasvlahustuvad ravimid tungivad kergesti läbi rakumembraanide ja jaotuvad kõigis kehavedelikes. Läbi rakumembraanide halvasti tungivate ravimite (ioniseeritud ravimid) jaotus ei ole nii ühtlane.

BBB läbilaskvus suureneb koos vereplasma osmootse rõhu tõusuga. Erinevad haigused võivad muuta ravimite jaotumist organismis. Seega võib atsidoosi tekkimine kaasa aidata ravimite tungimisele kudedesse - nõrkadesse hapetesse, mis sellistes tingimustes on vähem dissotsieerunud.

Mõnikord sõltub ravimaine jaotus ravimi afiinsusest teatud kudede suhtes, mis viib nende akumuleerumiseni üksikutesse elunditesse ja kudedesse. Näiteks joodi (J) sisaldavate preparaatide kudedes kasutamise korral koehoidla moodustamine. kilpnääre. Tetratsükliinide kasutamisel võivad viimased selektiivselt koguneda luukoesse, eriti hammastesse. Sel juhul võivad hambad, eriti lastel, omandada kollase värvuse.

Selline toime selektiivsus on tingitud tetratsükliinide afiinsusest luukoe bioloogiliste substraatide suhtes, nimelt tetratsükliini-kaltsiumi komplekside moodustumisest kelaatide tüübi järgi (hela - vähi küünis). Neid fakte on oluline meeles pidada, eriti lastearstide ja sünnitusabi-günekoloogide jaoks.

Mõned ravimid võivad koguneda suurtes kogustes rakkudesse, moodustades raku depoode (Acrichin). See juhtub ravimaine seondumise tõttu intratsellulaarsete valkude, nukleoproteiinide, fosfolipiididega.

Mõned anesteetikumid võivad oma lipofiilsuse tõttu moodustada rasvaladusid, millega tuleks samuti arvestada.

Ravimid ladestuvad reeglina pöörduvate sidemete tõttu, mis põhimõtteliselt määrab nende kudede hoidlates viibimise kestuse. Kui aga verevalkude (sulfadimetoksiin) või kudedega (raskmetallisoolad) moodustuvad püsivad kompleksid, pikeneb nende vahendite olemasolu depoos oluliselt.

Samuti tuleb meeles pidada, et pärast süsteemsesse vereringesse imendumist siseneb suurem osa ravimainest esimestel minutitel nendesse organitesse ja kudedesse, mida veri kõige aktiivsemalt perfuseerib (süda, maks, neerud). Lihaste, limaskestade, naha ja rasvkoe küllastumine ravimiga toimub aeglasemalt. Ravimite terapeutilise kontsentratsiooni saavutamiseks neis kudedes kulub aega mõnest minutist mitme tunnini.

Hemodünaamika seisundi mõju ravimite jaotusele on kõige selgemini nähtav patoloogilistes tingimustes. Fakt on see, et hemodünaamilised häired võivad oluliselt muuta jaotuskineetikat. Seega hemorraagilise šoki või kongestiivse südamepuudulikkuse korral väheneb enamiku elundite perfusioon. Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse ja maksa verevoolu rikkumine põhjustab vastavalt neeru- ja maksakliirensi vähenemist, mis mõjutab koheselt ravimi kontsentratsiooni suurenemist vereplasmas. Vastavalt sellele suurendatakse ravimi intensiivsust ja kestust. Näitena võib tuua tiopentaali toimeaja pikenemise šokis.

Paljudel ravimainetel on tugev füüsikalis-keemiline afiinsus erinevate plasmavalkude suhtes. Kõige olulisemad selles osas on albumiinid ja vähemal määral happelised alfa-glükoproteiinid. Selline ravimaine viib lõpuks selleni, et pärast imendumist võib see vereringes ringelda mitte ainult vabas vormis, vaid ka valkudega seotud kujul. See on raviaine nn RAKUVÄLINE (rakuväline) depoo, omamoodi reservuaar veres. Ravimi plasmavalkudega seotud fraktsioon on ajutine depoo ja hoiab ära seondumata aine kontsentratsiooni järsud kõikumised veres ja kehavedelikes. Ravimite seondumine plasmavalkudega piirab nende kontsentratsiooni kudedes ja toimekohas, kuna ainult vaba (seondumata) ravim võib läbida membraane. Valguga kompleksis oleval ainel puudub spetsiifiline aktiivsus. Seondumine valkudega vähendab ravimi difusiooni rakku ja aeglustab seetõttu ainevahetuse protsessi. Seondumine valkudega vähendab neeru glomerulites filtreeritava ravimi kogust, mille tulemusena aeglustub selle eritumise (eritumise) protsess.

See on praktiliselt märgatav, kui ravimaine seondub valkudega väga aktiivselt, st rohkem kui 90%. Verevalkude ja ravimite koostoime tugevust väljendab afiinsus või afiinsus. Sellest määratlusest (sättest) tuleneb oluline järeldus:

Kui A on ravim,

ja O on valk, siis A + B \u003d AO

Nagu sellest võrrandist näha, on ravimaine vabad ja seotud osad dünaamilises tasakaalus. Kuna ravim on aktiivne ainult vabas olekus, on see valguga seoses inaktiivne. Mõnevõrra lihtsustatud võrdlusena võib eeldada, et vabas olekus mõjub ravim kudede farmakoloogilistele retseptoritele nagu luku võti, kuid valguga seoses see võti ei tööta.

Afiinsuse aste, st ravimi valguga seondumise tugevus, sõltub:

1) ravimi koesse sisenemise kiirus. Kuna ravimi aktiivsuse määrab difundeeruv osa, toimivad kõrge afiinsusega ja valkude suhtes kõrge afiinsusega ravimid, nagu pikatoimelised sulfoonamiidid (afiinsus > 90%), aeglaselt ja neid leidub interstitsiaalses (rakkudevahelises) vedelikus ja koerakkudes. madalates kontsentratsioonides.

Teine näide on südameglükosiid (digitoksiin), mis on 97% ulatuses valkudega seotud. Pärast selle ravimi sissevõtmist hakkab see toimima alles 5-6-7 tunni pärast.

2) Nende toime kestus sõltub ravimite afiinsuse astmest plasmavalkudega. Digitoksiin pärast ühekordset annust avaldab farmakoloogilist toimet 2-3 päeva ja selle jääkmõju realiseerub isegi mõne nädala (14-21 päeva) pärast. Kui kroonilise südamepuudulikkuse korral väheneb ravimite seondumine plasmavalkudega, siis kroonilise kopsupuudulikkuse või operatsioonijärgne periood suurenenud (umbes 10%). Vähenenud neerufunktsiooniga patsientidel väheneb happeliste omadustega happeliste ravimite valkudega seondumise protsent.

3) Ravimiafiinsuse määr verevalkudega mõjutab ravimite toime erinevust erinevate patoloogiatega inimestel. Näiteks kui põletushaigusega patsiendil tekib sügav hüpoproteineemia, suureneb vaba ravimaine osakaal, mis sellises olukorras nõuab ravimi terapeutiliste annuste vähendamist. Sarnane olukord võib tekkida nälgimise ajal, kui ravimi annust ei vähendata, tekib selle tavapärasel doosil toksiline toime (sarnaselt kiiritushaigusega).

4) Valgumolekulide samade radikaalidega seonduvate ravimite samaaegne kasutamine võib põhjustada nende konkureerivat mõju valkudega seondumisel. Kui neil ravimitel on erinev sidumisvõime, st erinev afiinsus, võib nende ühe kontsentratsioon järsult tõusta, mõnikord ohtliku tasemeni. Seega, kui patsient saab kaudset antikoagulanti (ravim nagu fenüliin, neodokumariin), mille hüübimispotentsiaal on korrigeeritud, siis salitsülaatide või butadiooni lisamisega vereplasmasse (liigeste põletik) suureneb vereplasma veresoonkonna tase. vaba ravim (antikoagulant) võib oluliselt suureneda, kuna see tõrjub salitsülaat (butadioon) valkudega kompleksist välja. Selle tulemusena on verejooksu oht. Skemaatiliselt saab seda näidata järgmiselt:

A + O = AO + B \u003d BO + A, kus B on butadioon.

Need farmakokineetilised andmed on saanud teatavaks alles viimastel aastatel.

Milline on ravimite edasine saatus organismis? Pärast leotamist ja väljastamist võivad ravimid:

1) metaboliseeruvad piisavate ensüümide toimel;

2) muutuda spontaanselt, muutudes ilma ensüümide toimeta muudeks aineteks;

3) või võib organismist erituda (või erituda) muutumatul kujul.

Mõned ravimained muutuvad spontaanselt (embithiin), muutudes teisteks aineteks koos vastavate muutustega keskkonna happesuses organismis. Seega toimuvad elusorganismis raviainetes teatud muutused ehk BIOTRANSFORMATSIOON. Biotransformatsiooni (või transformatsiooni või metabolismi) all mõistetakse ravimainete füüsikalis-keemiliste ja biokeemiliste muundumiste kompleksi, mis aitab kaasa nende muutumisele lihtsamateks, ioniseeritud, polaarsemateks ja seega ka vees lahustuvateks komponentideks (metaboliitideks), mis erituvad kergemini eritumisest. kehast. Teisisõnu, olenemata sellest, milline on ksenobiootikumi struktuur, muudab sellega kokku puutuv piisav ensüüm selle kehast väljutamiseks sobivasse olekusse (reeglina muutub ksenobiootikum vähem lipofiilseks) või olekusse, mida kasutatakse energia ja plastmaterjal (kokarboksülaas, naatriumnukleinaat) . Kuigi mõned ravimained moodustavad biotransformatsioonil metaboliite, mis on aktiivsemad kui organismi sattunud ained, inaktiveeritakse, lagunevad, muudetakse lihtsamateks, farmakoloogiliselt vähem aktiivseteks ja vähem toksilisteks metaboliitideks. Manustatud ravimite biotransformatsioon toimub peamiselt maksas, kuid võib esineda ka neerudes, sooleseinas, kopsudes, lihastes ja muudes elundites. Biotransformatsiooni protsessid on keerulised ja hõlmavad tavaliselt mitmeid järjestikuseid etappe, millest igaüht vahendab spetsiifiline vereensüüm.

Organismis on kahte (2) tüüpi ravimite metabolismi reaktsioone: MITTESÜNTEETILISED ja SÜNTEETILISED.

1. Mittesünteetiliste reaktsioonide hulka kuuluvad OKSIDEERIMINE, REDUKTSIOON ja HÜDROLÜÜS. Kõik metabolismi mittesünteetilised reaktsioonid, mida nimetatakse ka ravimite metaboolseks transformatsiooniks, võib samuti jagada kahte rühma, sõltuvalt kahe peamise biotransformeeriva süsteemi asukohast:

a) peamine reaktsioonide rühm, mille käigus enamik ravimeid biotransformeeritakse, on hepatotsüütide endoplasmaatilise retikulumi ensüümide katalüüsitud reaktsioonid või MIKROSOOMilised reaktsioonid;

b) reaktsioonid, mida katalüüsivad muu lokaliseerimisega ensüümid, MITTEMIKROSOMALSED reaktsioonid.

See tähendab, et kui mikrosomaalset biotransformeerivat süsteemi esindavad maksa hepatotsüütide endoplasmaatilise retikulumi ensüümid, siis mitte-mikrosomaalset süsteemi esindavad erineva lokaliseerimisega ensüümid.

Ravimite või pigem nende üksikute aktiivsete rühmade ravimimolekuli struktuuris oksüdatsiooni või redutseerimise mikrosomaalsed reaktsioonid toimuvad monooksügenaasisüsteemide osalusel, mille põhikomponendid on tsütokroom P-450 ja redutseeritud fosforisisaldusega nikotiin-amidadeniini dinukleotiid ( NADPH).

Need tsütokroomid on oksüdatiivse ensüümi monooksügenaasi süsteemi peamised komponendid. Enamikul juhtudel muutub selliste metaboliitide farmakoloogiline aktiivsus väiksemaks kui lähteaine aktiivsus.

Raviainete edasine oksüdatsioon toimub teiste oksüdatiivsete ensüümide, nagu OKSIDAASI ja REDUKTAASI, mõjul NADP ja molekulaarse hapniku kohustuslikul osalusel.

Mikrosomaalsed ensüümid katalüüsivad peamiselt paljude ravimite oksüdatsiooniprotsesse, seejärel seostatakse nende ravimite REDUKTSIOONI ja HÜDROLÜÜSI reaktsioone mitte ainult mikrosomaalsete, vaid ka mittemikrosomaalsete ensüümidega. Kuigi mittemikrosomaalsed ensüümid osalevad vähese hulga ravimite biotransformatsioonis, mängivad nad siiski olulist rolli nende ainevahetuses. Ravimite mittemikrosomaalne biotransformatsioon toimub ka maksas, kuid võib esineda vereplasmas ja teistes kudedes (maos, sooltes, kopsudes). Näiteks võib tuua atsetüülkoliini biotransformatsiooni vereplasmas, mille viib läbi ensüüm ESTERASE, meie puhul ATSETÜÜLKOLINESTERAAS. Selliste reaktsioonide kohaselt biotransformeeritakse mitmed tavaliselt kasutatavad ravimid, näiteks aspiriin ja sulfoonamiidid.

Sünteetilised reaktsioonid põhinevad ravimite paarisestrite moodustumisel glükuroon-, väävel-, äädikhappega, aga ka glütsiini ja glutatiooniga, mis aitab luua

mahla-polaarsed ühendid, vees hästi lahustuvad, lipiidides vähelahustuvad, kudedesse halvasti tungivad ja enamikul juhtudel farmakoloogiliselt inaktiivsed. Loomulikult erituvad need metaboliidid organismist hästi. Seega põhjustavad sünteetilised reaktsioonid uue metaboliidi moodustumist ja sünteesi ning need viiakse läbi konjugeerimise, atsetüülimise, metüülimise jne abil.

Näitena võib ravimite biotransformatsiooni sünteetiliste reaktsioonide abil tuua järgmise illustratsiooni. Täiskasvanute maksas konjugeerub antibiootikum levomütsetiin 90% ulatuses klakuroonhappega ja ainult 10% sellest eritub muutumatul kujul uriiniga. Saadud glükuroniidid biotransformeeruvad ja erituvad kergesti. Samamoodi erituvad organismist östrogeeni- ja glükokortikoidravimid, oopiumialkaloidid, salitsülaadid, barbituraadid ja muud ravimid.

Evolutsiooni seisukohalt on iidsem biotransformatsiooni viis väga polaarsete rühmade: glükuroonhape, sulfaat, glütsiin, fosfaat, atsetüül, epoksürühm kinnitumine (konjugatsioon) ksenobiootilise aine külge, muutes ksenobiootikumid vees paremini lahustuvaks. Biotransformatsiooni algfaasiks peetakse evolutsiooniliselt nooremat teed – redoks (oksüdatsiooni-, redutseerimis-, hüdrolüüsireaktsioonid). Oksüdatsiooni- või redutseerimisproduktid (I faas) konjugeeritakse tavaliselt (II faas). Seega võib öelda, et ravimi biotransformatsiooni I faasi reaktsioonid on tavaliselt mittesünteetilised, II faasi reaktsioonid aga sünteetilised.

Reeglina tekivad alles pärast biotransformatsiooni II faasi mitteaktiivsed või väheaktiivsed ühendid, seetõttu võib ksenobiootikumide, sealhulgas ravimite võõrutusreaktsioonideks pidada sünteetilisi reaktsioone.

Praktilisest seisukohast on oluline, et paljude vahendite abil on võimalik aktiivselt mõjutada ravimite mikrosomaalse transformatsiooni protsesse. On täheldatud, et ravimite mõjul võib tekkida nii mikrogomaalsete ensüümide INDUKTSIOON (aktiivsuse tõus) kui ka DEPRESSION. Biotransformatsiooni stimuleerivaid aineid, indutseerides maksas ensümaatiliste valkude sünteesi, on oluliselt rohkem kui aineid, mis seda sünteesi pärssivad. Need indutseerivad ained, mida praegu kirjeldatakse enam kui 200, hõlmavad fenobarbitaali, barbituraate, heksobarbitaali, kofeiini, etanooli, nikotiini, butadiooni, antipsühhootikume, difenhüdramiini, kiniini, kordamiini, paljusid kloori sisaldavaid pestitsiide ja insektitsiide.

Mikrosomaalne glükuronüültransooni faas osaleb maksaensüümide aktiveerimises nende ainete poolt. Samal ajal suureneb RNA ja mikrosomaalsete valkude süntees. Oluline on meeles pidada, et induktorid suurendavad mitte ainult ravimite metabolismi maksas, vaid ka nende eritumist sapiga.

Kõik need ained kiirendavad maksa metabolismi protsesse 2-4 korda ainult mikrosomaalsete ensüümide sünteesi indutseerimisega. Samal ajal kiireneb ainevahetus mitte ainult nendega koos või nende taustal manustatavatel ravimitel, vaid ka nendel endil. Siiski on ka suur rühm aineid (inhibiitorid), mis suruvad alla ja isegi hävitavad tsütokroom P-450 ehk peamise mikrosomaalse ensüümi. Need ravimid hõlmavad rühma lokaalanesteetikumid, antiarütmikumid (anapriliin või inderaal, visken, eraldin), samuti tsimetitsiin, klooramfenikool, butadioon, antikoliinesteraasi ained, MAO inhibiitorid. Need ained pikendavad nendega koos manustatavate ravimite toimet. Lisaks põhjustavad paljud inhibiitorid metabolismi autoinhibeerimise nähtust (verapamiil, propranolool). Eelnevast järeldub, et patsiendil ravimite kombineerimisel tuleb seda võimalust arvesse võtta. Näiteks maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerimine fenobarbitaaliga on selle ravimi kasutamise aluseks hemolüütilise haigusega vastsündinute hüperbilirubineemia kõrvaldamiseks.

Ravimite efektiivsuse vähenemist korduval kasutamisel nimetatakse tolerantsuseks. Sama fenobarbataali kasutamine unerohuna viib sõltuvuse järkjärgulise tekkeni, s.o tolerantsuseni, mis tingib vajaduse suurendada ravimi annust. eriline liik sõltuvust tekitav on tahhüfülaksia.

TAHÜFILAKSIA - tekitab väga kiiresti sõltuvust, mõnikord pärast aine esimest süstimist. Seega põhjustab efedriini korduv intravenoosne manustamine 10-20-minutilise intervalliga väiksema vererõhu tõusu kui esimese süstiga. Sarnast olukorda saab jälgida ka siis, kui efedriini lahuseid tilgutatakse ninna.

Ained-indutseerijad, aktiveerides mikrosomaalseid ensüüme, aitavad kaasa D-vitamiini suurenenud eritumisele organismist, mille tagajärjel võib areneda luude pehmenemine ja tekkida patoloogiline luumurd. Need kõik on näited ravimite koostoimetest.

Samuti tuleb meeles pidada, et farmakoloogilised ained võib maksas inaktiveerimise kiiruse järgi jagada 2 rühma: esimesed oksüdeeruvad madala kiirusega, näiteks difeniin, karbamaseniin; teine ​​- keskmise või suure kiirusega, näiteks imizin, isadriin, lidokaiin, anapriliin.

Lisaks sõltub ravimainete metabolism nii loomade tüübist ja perekonnast, patsiendi rassist kui ka vanusest, soost, toitumisest (taimetoitlastel on ravimite biotransformatsiooni kiirus madalam, kui toidus on palju valke , ainevahetus paraneb), närvisüsteem, kasutusviisid, teiste ravimite samaaegsest kasutamisest.

Lisaks on oluline meeles pidada, et igal inimesel on oma, geneetiliselt määratud biotransformatsiooni kiirus. Sellega seoses võime viidata alkoholi näitele, kui see on olemas omapära alkoholdehüdrogenaasi töö indiviidil. Neid ensüümide individuaalse töö omadusi sõltuvalt genotüübist uurib farmakogeneetika.

Suurepärane näide geneetilisest sõltuvusest on tuberkuloosivastase ravimi isoniasiidi (ftivaziidi) inaktiveerimine atsetüülimise teel. On kindlaks tehtud, et selle protsessi kiirus on geneetiliselt määratud. On inimesi, kes inaktiveerivad isoniasiidi aeglaselt. Samal ajal väheneb selle kontsentratsioon kehas järk-järgult kui inimestel, kellel on ravimi kiire inaktiveerimine. Mõnede autorite sõnul on Euroopa aeglaste atsetüülijate hulgas 50–58,6% ja kiireid kuni 30–41,4%. Samal ajal, kui Kaukaasia rahvad ja rootslased on enamasti kiired atsetüülijad, siis eskimod, vastupidi, on aeglased atsetüülijad.

Individuaalse biotransformatsiooni sõltuvust uurib FARMAKOGENEETIKA teadus.

Aeglastel atsetülaatoritel on teatud ravimiannuse korral suurem kontsentratsioon veres ja seetõttu võib neil olla rohkem kõrvaltoimeid. Tõepoolest, isoniasiid põhjustab perifeerse neuropaatia kujul tüsistusi 20% tuberkuloosihaigetest, aeglaste atsetüülijate ja kiirete atsetüülijate puhul ainult 3% juhtudest.

Maksahaigused muudavad selles elundis ravimite biotransformatsiooni. Maksas aeglaselt muunduvate ainete puhul on oluline roll maksarakkude talitlusel, mille aktiivsuse tase langeb hepatiidi, tsirroosiga, vähendades nende ainete inaktiveerumist. Sellised ravimite biotransformatsiooni mitmefaktorilised omadused nõuavad selle probleemi uurimist igal konkreetsel juhul.

Viimaseks etapiks ravimite koostoimel elusorganismiga on nende eritumine ehk VÄLJUNDUMINE.

Ravimid, välja arvatud inhalatsioonianesteesia ravimid, ei eritu reeglina nende struktuuride kaudu, milles imendumine (imendumine) toimus. Peamised eritumisteed on neerud, maks, seedetrakt, kopsud, nahk, süljenäärmed, higinäärmed ja emapiim. Oleme kliiniliselt eriti huvitatud neerudest.

Ravimite eritumine neerude kaudu määratakse kolme nefronis toimuva protsessiga:

1) passiivne glomerulaarfiltratsioon;

2) passiivne difusioon läbi tuubulite ehk REABSORPTSIOON;

3) aktiivne tubulaarne sekretsioon.

Nagu näete, on kõik nefronis toimuvad füsioloogilised protsessid ravimitele iseloomulikud. Hästi imenduvad ioniseerimata ravimid võivad filtreerida neeru glomerulites, kuid neerutuubulite luumenist võivad nad uuesti difundeeruda tuubuleid vooderdavatesse rakkudesse. Seega ilmub uriiniga vaid väga väike kogus ravimit.

Ioniseeritud ravimid, mis imenduvad halvasti, erituvad peaaegu täielikult glomerulaarfiltratsiooni teel ja ei imendu uuesti.

Passiivne difusioon on kahesuunaline protsess ja ravimid võivad difundeeruda läbi tuubulite seina igas suunas, olenevalt nende kontsentratsioonist ja keskkonna pH-st (näiteks kinakriin, salitsülaadid).

Uriini pH väärtus mõjutab mõningate nõrkade hapete ja aluste eritumist. Seega erituvad nõrgad happed kiiresti leeliselise uriiniga, nagu barbituraadid ja salitsülaadid, ning nõrgad alused happelises keskkonnas (fenamiin). Seetõttu on ägeda barbituraatide mürgituse korral vaja uriini leelistada, mis saavutatakse naatriumvesinikkarbonaadi (sooda) lahuste intravenoosse manustamisega, viimane parandab unerohtude eritumist.

Kui uriini pH väärtus ei vasta ravimi eritumise optimaalsele väärtusele, võib nende ravimite toime pikeneda.

Uriini leeliselise reaktsiooni korral on nõrkade hapete torukujuline reabsorptsioon minimaalne, kuna suurem osa neist ainetest on leeliselises keskkonnas ioniseeritud olekus. Sarnane on olukord happelise uriini nõrkade aluste puhul. Nõrkade aluste ja hapete eritumist saab kiirendada, kui kõrge diureesi säilitamine toimub mannitooli ja diureetikumide (diureetikumide) manustamisega, samuti korrigeeritakse uriini pH väärtusega selle ravimi suhtes optimaalseks.

Neerude patoloogiaga väheneb nende võime eritada raviaineid. Selle tulemusena tõuseb isegi tavaliste ravimite annuste kasutamisel nende tase veres ja ravimite toime pikeneb. Sellega seoses selliste ravimite väljakirjutamisel nagu aminoglükosiidantibiootikumid (streptomütsiin, gentamütsiin), kumariini antikoagulandid, neerufunktsiooni häirega patsiendid ( neerupuudulikkus), on vaja spetsiaalset vaatlusviisi.

Selle jaotise lõpetuseks paar sõna termini "ELIMINEERIMINE" kohta. Kirjanduses kasutatakse termineid "eliminatsioon" ja "eritumine" sageli vaheldumisi. Kuid tuleb meeles pidada, et ELIMINE on laiem mõiste, mis vastab kõigi metaboolsete (biotransformatsiooni) ja eritusprotsesside summale, mille tulemusena toimeaine kaob kehast.

Ebapiisava eritumise või eliminatsiooni tagajärjeks võib olla ravimi kuhjumine või kuhjumine organismis, selle kudedes. Kumulatsioon (akumulaator - säilitamine) on ebapiisava eritumise ja eliminatsiooni tagajärg ning on reeglina seotud eritusorgani (maks, seedetrakt jne) patoloogiaga või suurenenud seondumisega plasmavalkudega, mis vähendab aine kogus, mida saab glomerulites filtreerida.

Kumulatsiooniga tegelemiseks on kolm (3) peamist viisi:

1) ravimaine annuse vähendamine;

2) ravimite väljakirjutamise paus (2-3-4 päeva-2 nädalat);

3) esimeses etapis suure annuse (küllastusannuse) sisseviimine ja seejärel patsiendi üleviimine madalale säilitusannusele. Nii kasutatakse näiteks südameglükosiide (digitoksiin).

Preferanskaja Nina Germanovna
Art. A.I. nimelise MMA farmaatsiateaduskonna farmakoloogia osakonna lektor. NEED. Sechenov

Hepatoprotektorid takistavad rakumembraanide hävimist, hoiavad ära maksarakkude kahjustamise lagunemissaaduste poolt, kiirendavad rakkude reparatiivseid protsesse, stimuleerivad hepatotsüütide regeneratsiooni ning taastavad nende struktuuri ja funktsioonid. Neid kasutatakse ägeda ja kroonilise hepatiidi, maksa rasvade degeneratsiooni, maksatsirroosi, toksiliste maksakahjustuste, sh alkoholismiga kaasnevate kahjustuste, tööstusmürkide, ravimite, raskmetallide, seente ja muude maksakahjustuste raviks.

Üks juhtivaid patogeneetilised mehhanismid hepatotsüütide kahjustus on vabade radikaalide ja lipiidide peroksüdatsiooniproduktide liigne kogunemine eksogeense ja endogeense päritoluga toksiinidega kokkupuutel, mis lõpuks põhjustab rakumembraanide lipiidkihi kahjustusi ja maksarakkude hävimist.

Maksahaiguste raviks kasutatavad ravimid on erinevad farmakoloogilised mehhanismid kaitsetegevus. Enamiku ravimite hepatoprotektiivne toime on seotud ensümaatilise lipiidide peroksüdatsiooni pärssimisega, nende võimega neutraliseerida erinevaid vabu radikaale, pakkudes samal ajal antioksüdantset toimet. Teised ravimid on maksarakkude lipiidkihi ehitusmaterjal, omavad membraani stabiliseerivat toimet ja taastavad hepatotsüütide membraanide struktuuri. Teised aga indutseerivad mikrosomaalseid maksaensüüme, suurendavad nende ensüümide sünteesi kiirust ja aktiivsust, soodustavad ainete biotransformatsiooni, aktiveerivad ainevahetusprotsesse, mis aitab kaasa võõrtoksiinide kiirele eemaldamisele organismist. Neljandal ravimitel on lai bioloogiline aktiivsus, need sisaldavad vitamiinide ja asendamatute aminohapete kompleksi, suurendavad organismi vastupanuvõimet kahjulikele teguritele, vähendavad toksilisi mõjusid, sealhulgas pärast alkoholi joomist jne.

Ühe toimemehhanismiga ravimeid on väga raske eraldada, reeglina on neil ravimitel korraga mitu ülaltoodud mehhanismi. Sõltuvalt päritolust jagatakse need ravimiteks: taimset päritolu, sünteetilised ravimid, loomset päritolu, homöopaatilised ja bioloogilised aktiivsed lisandid toidule. Koostise järgi jagunevad need monokomponentseteks ja kombineeritud (kompleks)preparaatideks.

Ravimid, mis pärsivad peamiselt lipiidide peroksüdatsiooni

Nende hulka kuuluvad piimaohaka (terav-kirju) viljadest valmistatud preparaadid ja fütopreparaadid. Piimaohaka viljadest ja piimjas mahlast eraldatud taimsed flavonoidühendid sisaldavad isomeersete polühüdroksüfenoolkromanoonide kompleksi, millest peamised on silibiniin, silidianiin, silikristiin jt. Piimaohaka omadused on teada juba üle 2000 aasta, seda on kasutatakse Vana-Rooma erinevate mürgistuste raviks. Piimaohaka viljadest eraldatud bioflavonoidide hepatoprotektiivne toime tuleneb selle antioksüdantsetest, membraani stabiliseerivatest omadustest ja maksarakkude reparatiivsete protsesside stimuleerimisest.

Peamine aktiivne bioflavonoid piimaohakas on silibiniin. Sellel on hepatoprotektiivne ja antitoksiline toime. Interakteerub hepatotsüütide membraanidega ja stabiliseerib neid, vältides transaminaaside kadu; seob vabu radikaale, pärsib lipiidide peroksüdatsiooni protsesse, takistab rakustruktuuride hävimist, vähendades samal ajal malondialdehüüdi teket ja hapniku omastamist. Takistab mitmete hepatotoksiliste ainete (eriti kahvatu kärbseseene mürgi) tungimist rakku. Stimuleerides RNA polümeraasi, suurendab see valkude ja fosfolipiidide biosünteesi ning kiirendab kahjustatud hepatotsüütide regeneratsiooni. Alkohoolse maksakahjustusega blokeerib atseetaldehüüdi tootmist ja seob vabu radikaale, säilitab glutatioonivarusid, mis soodustab detoksikatsiooniprotsesse hepatotsüütides.

Silibiniin(Silibiniin). Sünonüümid: Silymarin, Silymarin Sediko instant, Silegon, Karsil, Legalon. Seda toodetakse 0,07 g dražees, 0,14 g kapslites ja 450 ml suspensioonis. Silimariin on isomeersete flavonoidühendite (silibiniin, silüüdianiin, silikristiin) segu, milles valdavalt on silibiniin. Bioflavonoidid aktiveerivad valkude ja ensüümide sünteesi hepatotsüütides, mõjutavad ainevahetust hepatotsüütides, omavad stabiliseerivat toimet hepatotsüütide membraanile, pärsivad düstroofilisi ja võimendavad regeneratiivseid protsesse maksas. Silimariin takistab lipiidide hüdroperoksiidide kogunemist, vähendab maksarakkude kahjustuse astet. Vähendab oluliselt kõrgendatud tase transaminaasid vereseerumis, vähendab maksa rasvade degeneratsiooni astet. Stabiliseerides hepatotsüütide rakumembraani, aeglustab see mürgiste ainevahetusproduktide sisenemist neisse. Silimariin aktiveerib ainevahetust rakus, mille tulemusena normaliseerub maksa valkude sünteetiline ja lipotroopne funktsioon. Keha immunoloogilise reaktiivsuse parandamine. Silimariin on vees praktiliselt lahustumatu. Kergelt happeliste omaduste tõttu võib see moodustada sooli leeliseliste ainetega. Rohkem kui 80% ravimist eritub sapiga glükuroniidide ja sulfaatide kujul. Sapiga eritunud silimariini soolestiku mikrofloora poolt lagunemise tulemusena imendub uuesti kuni 40%, mis tekitab selle enterohepaatilise vereringe.

Silibor- preparaat, mis sisaldab piimaohaka (Silibbum marianum L) viljadest saadud flavonoide. Vabanemisvorm: kaetud tabletid 0,04 g.

Silimar, piimaohaka (Silybum marianum L) viljadest saadud kuivpuhastatud ekstrakt sisaldab flavolignaane (silibiniin, silidianiin jt), aga ka muid aineid, peamiselt flavonoide, 100 mg tableti kohta. Silimaril on mitmeid omadusi, mis määravad selle kaitsva toime maksale kokkupuutel erinevate kahjustavate ainetega. Sellel on antioksüdantsed ja radioprotektiivsed omadused, see suurendab maksa detoksifitseerivat ja eksokriinset funktsiooni, omab spasmolüütilist ja kerget põletikuvastast toimet. Süsiniktetrakloriidist põhjustatud ägeda ja kroonilise mürgistuse korral on Silimaril väljendunud hepatoprotektiivne toime: see pärsib indikaatorensüümide kasvu, pärsib tsütolüüsi protsesse ja takistab kolestaasi teket. Hajusate maksakahjustustega, sealhulgas alkohoolse päritoluga patsientidel, normaliseerib ravim hepatobiliaarse süsteemi funktsionaalseid ja morfoloogilisi parameetreid. Silimar vähendab maksarakkude rasvade degeneratsiooni ja kiirendab nende regeneratsiooni tänu RNA polümeraasi aktiveerimisele.

Hepatofalki taim - kompleksne ravim mis sisaldavad piimaohaka, vereurmarohi ja termeliku viljade ekstrakte. Kombineeritud taimse preparaadi farmakoloogiline toime määratakse selle komponentide kombineeritud toimega. Ravimil on hepatoprotektiivne, spasmolüütiline, valuvaigistav, kolereetiline (kolereetiline ja kolekineetiline) toime. Stabiliseerib hepatotsüütide membraane, suurendab valkude sünteesi maksas; omab selget spasmolüütilist toimet silelihastele; on antioksüdantne, põletikuvastane ja antibakteriaalne toime. Takistab mitmete hepatotoksiliste ainete tungimist rakku. Alkohoolse maksakahjustusega blokeerib atseetaldehüüdi tootmist ja seob vabu radikaale, säilitab glutatioonivarusid, mis soodustab detoksikatsiooniprotsesse hepatotsüütides. Vereurmarohis sisalduval alkaloidsel kelidoniinil on spasmolüütiline, valuvaigistav ja kolereetiline toime. Javanese termeliki toimeainel kurkumiinil on kolereetiline (nii kolereetiline kui ka kolekineetiline) ja põletikuvastane toime, see vähendab sapi küllastumist kolesterooliga, omab bakteritsiidset ja bakteriostaatiline toime. Staphylococcus aureus, salmonella ja mükobakterid.

Gepabene sisaldab piimaohaka ekstrakti standardiseeritud koguse flavonoididega: 50 mg silimariini ja vähemalt 22 mg silibiniini, samuti aurude ekstrakti, mis sisaldab protopiini osas vähemalt 4,13 mg aurude alkaloide. Gepabene raviomadused on määratud piimaohaka ekstrakti hepatoprotektiivse toime ning sapi sekretsiooni ja sapiteede motoorikat normaliseeriva toime optimaalse kombinatsiooniga. Normaliseerib nii liiga nõrka kui ka suurenenud sapi sekretsiooni, leevendab ODDI sulgurlihase spasme, normaliseerib motoorne funktsioon sapijuhad koos nende düskineesiaga, nii hüperkineetiliste kui ka hüpokineetiliste tüüpide korral. Taastab tõhusalt sapiteede äravoolufunktsiooni, vältides sapi staasi teket ja kivide teket sapipõie. Ravimi võtmisel võib ilmneda lahtistav toime ja suureneda diurees. Saadaval kapslites. Kandke sees, söögi ajal, üks kapsel 3 korda päevas.

Sibektan, millest üks tablett sisaldab: tansy ekstrakti, piimaohaka viljaliha, naistepuna, kask 100 mg. Ravimil on membraani stabiliseeriv, regenereeriv, antioksüdant, hepatoprotektiivne ja kolereetiline toime. See normaliseerib lipiidide ja pigmentide metabolismi, suurendab maksa detoksikatsioonifunktsiooni, pärsib lipiidide peroksüdatsiooni protsesse maksas, stimuleerib limaskestade taastumist ja normaliseerib soolestiku motoorikat. Vastu võetud 20-40 minutiga. enne sööki, 2 tabletti 4 korda päevas. Kursus on 20-25 päeva.

Ravimid, mis taastavad valdavalt hepatotsüütide membraanide struktuuri ja millel on membraani stabiliseeriv toime Hepatotsüütide kahjustusega kaasneb sageli membraanide terviklikkuse rikkumine, mis viib ensüümide sisenemiseni kahjustatud rakust tsütoplasmasse. Koos sellega kahjustuvad rakkudevahelised ühendused, nõrgeneb ühendus üksikute rakkude vahel. Rikutud organismi jaoks olulised protsessid - külomikronite ja mitsellide moodustamiseks vajalike triglütseriidide imendumine, sapi moodustumise vähenemine, valkude tootmine, ainevahetuse rikkumine ja hepatotsüütide võime täita barjäärifunktsiooni. Selle alarühma ravimite võtmisel kiireneb maksarakkude regenereerimine, valkude ja fosfolipiidide süntees, mis on hepatotsüütide membraanide plastiline materjal, ning normaliseerub rakumembraanide fosfolipiidide vahetus. Nendel ravimitel on antioksüdantne toime, tk. maksas interakteeruvad nad vabade radikaalidega ja muudavad need mitteaktiivseks, mis takistab rakustruktuuride edasist hävimist. Nende ravimite koostis sisaldab olulisi fosfolipiide, mis on kahjustatud maksarakkude plastmaterjal, mis koosneb 80% hepatotsüütidest.

Essentiale N ja Essentiale forte N. Saadaval suukaudseks manustamiseks koos toiduga kapslites, mis sisaldavad 300 mg "olulisi fosfolipiide". Ravim varustab maksa suure annusega assimilatsiooniks valmis fosfolipiidid, mis tungivad maksarakkudesse, tungivad hepatotsüütide membraanidesse ja normaliseerivad selle funktsioone, sealhulgas detoksikatsiooni. Taastub hepatotsüütide rakuline struktuur, pidurdub sidekoe moodustumine maksas, see kõik aitab kaasa maksarakkude taastumisele. Ravimi igapäevane tarbimine soodustab maksa fosfolipiididest sõltuvate ensüümsüsteemide aktiveerimist, vähendab energiatarbimise taset, parandab lipiidide ja valkude metabolismi, muudab neutraalsed rasvad ja kolesterooli kergesti metaboliseeruvateks vormideks ning stabiliseerib sapi füüsikalis-keemilisi omadusi. . Ägeda ja rasked vormid maksakahjustused (maksa esivanem ja kooma, maksarakkude nekroos ja selle toksilised kahjustused, hepatobiliaarse tsooni operatsioonide ajal jne) kasutage intravenoosseks aeglaseks manustamiseks mõeldud lahust 5 ml tumedast klaasist ampullides, mis sisaldavad 250 mg "olulisi fosfolipiide". Sisestage 5-10 ml päevas, vajadusel suurendage annust 20 ml-ni päevas. Ärge segage teiste ravimitega.

Essliver forte- kombineeritud preparaat, mis sisaldab 300 mg olulisi fosfolipiide ja vitamiinide kompleksi: tiamiinmononitraat, riboflaviin, püridoksiin, tokoferoolatsetaat 6 mg, nikotiinamiid 30 mg, tsüanokobalamiin 6 μg, on hepatoprotektiivse, hüpolipideemilise ja hüpoglükeemilise toimega. Reguleerib biomembraanide läbilaskvust, membraaniga seotud ensüümide aktiivsust, tagades oksüdatiivse fosforüülimise protsesside füsioloogilise normi raku ainevahetuses. Taastab hepatotsüütide membraane struktuurse regenereerimise ja peroksiidprotsesside konkureeriva pärssimise teel. Biomembraanidesse kinnistuvad küllastumata rasvhapped omandavad maksamembraani lipiidide asemel toksikogeense toime ja normaliseerivad maksa funktsiooni, suurendavad selle detoksifitseerivat rolli.

Fosfogliv- üks kapsel sisaldab 0,065 g fosfatidüülkoliini ja 0,038 g glütserriinhappe dinaatriumsoola. Ravim taastab hepatotsüütide rakumembraane glütserofosfolipiidide abil. Fosfatidüülkoliini molekul ühendab endas glütserooli, kõrgemaid rasvhappeid, fosforhapet ja koliini, kõiki rakumembraanide ehitamiseks vajalikke aineid. Glütsürritsiinhappe molekul on sarnane neerupealiste koore hormoonide (näiteks kortisooni) struktuuriga, tänu millele on sellel põletikuvastased ja allergiavastased omadused, see tagab fosfatidüülkoliini emulgeerimise soolestikus. Selle struktuuris sisalduv glükuroonhape seob ja inaktiveerib tekkivaid mürgiseid produkte. Kandke 1-2 kapslit 3 korda päevas ühe kuu jooksul. Annust võib suurendada 4 kapslini korraga ja 12 kapslini päevas.

Livolin forte- kombineeritud preparaat, mille üks kapsel sisaldab 857,13 mg letsitiini (300 mg fosfatidüülkoliini) ja kompleksi olulised vitamiinid: E, B1, B6 - igaüks 10 mg, B2 - 6 mg, B12 - 10 mcg ja PP - 30 mg. Kompositsioonis sisalduvad fosfolipiidid on rakumembraani ja mitokondrite struktuuri peamised elemendid. Ravimi kasutamisel reguleeritakse lipiidide ja süsivesikute ainevahetust, paraneb maksa funktsionaalne seisund, aktiveerub selle olulisim võõrutusfunktsioon, säilib ja taastub hepatotsüütide struktuur ning pärsitakse maksa sidekoe teket. Sissetulevad vitamiinid täidavad koensüümide funktsiooni oksüdatiivse dekarboksüülimise, respiratoorse fosforüülimise protsessides, omavad antioksüdantset toimet, kaitsevad membraane fosfolipaaside mõju eest, takistavad peroksiidühendite teket ja pärsivad vabu radikaale. Kandke 1-2 kapslit 2-3 korda päevas söögi ajal, kuur 3 kuud, vajadusel kursust korratakse.

Ravimid, mis parandavad ainevahetusprotsesse kehas Nad tagavad rakkude detoksifitseerimise, stimuleerivad rakkude regeneratsiooni, suurendades maksa mikrosomaalsete ensüümide aktiivsust, parandades mikrotsirkulatsiooni ja rakkude toitumist ning parandavad ka ainevahetusprotsesse hepatotsüütides.

Vahendid, mis mõjutavad ainevahetusprotsesse, Tiokthape (lipoehape, lipamiid, tioktatsiid). Farmakoloogiline toime - hüpolipideemiline, hepatoprotektiivne, hüpokolesteroleemiline, hüpoglükeemiline. Tiokthape osaleb püroviinamari- ja a-ketohapete oksüdatiivses dekarboksüülimises. Biokeemilise toime olemuselt on lähedane B-vitamiinidele, osaleb lipiidide ja süsivesikute ainevahetuse reguleerimises, stimuleerib kolesterooli metabolismi, parandab maksafunktsiooni. Kasutatakse sees, algannuses 200 mg (1 tablett) 3 korda päevas, säilitusannus 200-400 mg päevas. Ravimi kasutamisel võib tekkida düspepsia, allergilised reaktsioonid: urtikaaria, anafülaktiline šokk; hüpoglükeemia (paranenud glükoosi omastamise tõttu). Diabeetilise polüneuropaatia raskete vormide korral manustatakse intravenoosselt või intravenoosselt tilgutiga 300–600 mg 2–4 nädala jooksul. Tulevikus lähevad nad üle säilitusravile tabletivormidega - 200-400 mg / päevas. Pärast intravenoosset manustamist on võimalikud kõrvaltoimed - näiteks krambid, diploopia, limaskestade ja naha verejooksud, trombotsüütide funktsiooni kahjustus; raskustunde kiire sissetoomisega peas, hingamisraskused.

Alfa lipoehape on püroviinamarihappe ja alfa-ketohapete oksüdatiivse dekarboksüülimise koensüüm, normaliseerib energia, süsivesikute ja lipiidide ainevahetust, reguleerib kolesterooli ainevahetust. Parandab maksa tööd, vähendab endogeensete ja eksogeensete toksiinide kahjulikku mõju sellele. Kandke / m ja / in sees. Intramuskulaarse süstimise korral ei tohi ühes kohas manustatav annus ületada 2 ml. Tilguti sisse / sisse, pärast 1-2 ml lahjendamist 250 ml 0,9% naatriumkloriidi lahusega. Polüneuropaatia raskete vormide korral - 12–24 ml päevas 2–4 nädala jooksul, seejärel lülituvad nad üle säilitusravile annuses 200–300 mg päevas. Ravim on valgustundlik, seetõttu tuleb ampullid pakendist eemaldada alles vahetult enne kasutamist. Valguse eest kaitstuna sobib infusioonilahus manustamiseks 6 tunni jooksul.

Espa lipon Saadaval kaetud tablettide ja süstelahustena. Üks tablett sisaldab 200 mg või 600 mg alfa-lipoehappe etüleendiamiini soola ja 1 ml selle lahust sisaldab vastavalt 300 mg või 600 mg, 12 ml ja 24 ml ampulle. Ravimi kasutamisel stimuleeritakse püroviinamarihappe, a-ketohapete oksüdatiivset dekarboksüülimist, reguleeritakse lipiidide ja süsivesikute ainevahetust, paraneb maksafunktsioon ning tekib kaitse endo- ja eksofaktorite kahjulike mõjude eest.

Ademetioniin (heptral) on paljudes biokeemilistes reaktsioonides osalevate füsioloogiliste tioolühendite eelkäija. See endogeenne aine, mida leidub peaaegu kõigis kudedes ja kehavedelikes, saadakse sünteetiliselt, sellel on hepatoprotektiivne, detoksifitseeriv, regenereeriv, antioksüdantne, fibroosivastane ja neuroprotektiivne toime. Selle molekul sisaldub enamikes bioloogilistes reaktsioonides, sh. metüülrühma doonoriks metüülimisreaktsioonides, rakumembraani lipiidkihi osana (transmetüleerimine); endogeensete tioolühendite eelkäijana - tsüsteiin, tauriin, glutatioon, koensüüm A (transsulfatsioon); polüamiinide eelkäijana - putrestsiin, mis stimuleerib rakkude regeneratsiooni, hepatotsüütide proliferatsiooni, spermidiin, spermiin, mis on osa ribosoomide struktuurist (aminopropüülimine). Tagab rakkude detoksikatsiooni redoksmehhanismi, stimuleerib sapphapete detoksikatsiooni – suurendab konjugeeritud ja sulfaaditud sapphapete sisaldust hepatotsüütides. Stimuleerib neis fosfatidüülkoliini sünteesi, suurendab hepatotsüütide membraanide liikuvust ja polarisatsiooni. Heptral on kaasatud keha biokeemilistesse protsessidesse, stimuleerides samal ajal endogeense ademetioniini tootmist, peamiselt maksas ja ajus. Läbi hematoentsefaalbarjääri tungides on sellel antidepressantne toime, mis areneb esimesel ravinädalal ja stabiliseerub teisel ravinädalal. Heptraalraviga kaasneb asteenilise sündroomi kadumine 54% patsientidest ja selle intensiivsuse vähenemine 46% patsientidest. Antiasteeniline, antikolestaatiline ja hepatoprotektiivne toime püsis 3 kuud pärast ravi katkestamist. Saadaval tablettidena 0,4 g lüofiliseeritud pulbrit. Säilitusravi sees 800-1600 mg / päevas. söögikordade vahel neelake alla närimata, eelistatavalt hommikul. Intensiivravis määratakse esimese 2-3 ravinädala jooksul intravenoosselt 400-800 mg päevas. (väga aeglaselt) või / m, pulber lahustatakse ainult kaasasolevas spetsiaalses lahustis (L-lüsiini lahus). Suukaudsel manustamisel on peamised kõrvaltoimed kõrvetised, valu või ebamugavustunne epigastimaalses piirkonnas, düspepsia ja allergilised reaktsioonid.

Ornitiinaspartaat (Hepa-Merz graanulid). Farmakoloogiline toime - detoksikatsioon, hepatoprotektiivne, aitab kaasa keha KOS-i normaliseerimisele. Osaleb uurea moodustumise ornitiini tsüklis (uurea moodustumine ammoniaagist), kasutab ammooniumirühmi karbamiidi sünteesis ja vähendab ammoniaagi kontsentratsiooni vereplasmas. Ravimi võtmisel aktiveeritakse insuliini ja kasvuhormooni tootmine. Ravim on saadaval suukaudseks manustamiseks mõeldud lahuste valmistamiseks graanulitena. 1 kotike sisaldab 3 g ornitiinaspartaati. Kasutatakse sees, 3-6 g 3 korda päevas pärast sööki. Infusioonikontsentraat, 10 ml ampullides, millest 1 ml sisaldab 500 mg ornitiinaspartaati. Sisestage / m 2-6 g / päevas. või sisse / voolus 2-4 g / päevas; manustamise sagedus 1-2 korda päevas. Vajadusel intravenoosne tilgutamine: 25-50 g ravimit lahjendatakse 500-1500 ml isotoonilises naatriumkloriidi lahuses, 5% glükoosilahuses või destilleeritud vees. Maksimaalne infusioonikiirus on 40 tilka minutis. Ravikuuri kestuse määrab ammoniaagi kontsentratsiooni dünaamika veres ja patsiendi seisund. Ravikuuri võib korrata iga 2-3 kuu järel.

Gepasol A, kombineeritud preparaat, 1 liiter lahust sisaldab: 28,9 g L-arginiini, 14,26 g L-õunhapet, 1,33 g L-asparagiinhapet, 100 mg nikotiinamiidi, 12 mg riboflaviini ja 80 mg püridoksiini.

Toime põhineb L-arginiini ja L-õunhappe mõjul ainevahetus- ja ainevahetusprotsessidele organismis. L-arginiin soodustab ammoniaagi muutumist karbamiidiks, seob maksas valkude katabolismi käigus tekkivaid toksilisi ammooniumiioone. L-õunhape on vajalik L-arginiini regenereerimiseks selles protsessis ja energiaallikana uurea sünteesiks. Riboflaviin (B2) muundatakse flaviini mononukleotiidiks ja flaviinadeniini dinukleotiidiks. Mõlemad metaboliidid on farmakoloogiliselt aktiivsed ja osana koensüümidest mängivad olulist rolli redoksreaktsioonides. Nikotiinamiid läheb depoosse püridiini nukleotiidi kujul, mis mängib olulist rolli keha oksüdatiivsetes protsessides. Nikotiinamiid osaleb koos laktoflaviiniga vahepealsetes metaboolsetes protsessides, trifosfopüridiini nukleotiidi kujul - valkude sünteesis. See vähendab seerumi väga madala tihedusega ja madala tihedusega lipoproteiinide taset ning samal ajal tõstab kõrge tihedusega lipoproteiinide taset, seetõttu kasutatakse seda hüperlipideemia ravis. D-pantenool kui koensüüm A, olles vahepealsete ainevahetusprotsesside aluseks, osaleb süsivesikute metabolismis, glükoneogeneesis, rasvhapete katabolismis, steroolide, steroidhormoonide ja porfüriini sünteesis. Püridoksiin (B6) on paljude ensüümide ja koensüümide rühmade lahutamatu osa, mängib olulist rolli süsivesikute ja rasvade metabolismis, on vajalik porfüriini moodustamiseks, samuti Hb ja müoglobiini sünteesiks. Ravi määratakse individuaalselt, võttes arvesse ammoniaagi esialgset kontsentratsiooni veres, ja see määratakse sõltuvalt patsiendi seisundi dünaamikast. Tavaliselt määratakse 500 ml lahust tilgutades kiirusega 40 tilka / min. Ravimi sisseviimist võib korrata iga 12 tunni järel ja kuni 1,5 liitrit päevas.

Arginiini leidub hepatoprotektiivsetes ravimites sargenor ja Tsitrargiin.

Betaiintsitraat Bofur- see sisaldab betaiini ja tsitraati (sidrunhappe anioon). Betaiin on aminohape, metüülitud aminorühmaga glütsiini derivaat, mis esineb inimese maksas ja neerudes, mis on peamine lipotroopne tegur. Aitab vältida maksa rasvade degeneratsiooni ja alandab kolesterooli taset veres, suurendab hingamisprotsesse kahjustatud rakus. Tsitraat on oluline lüli trikarboksüülhappe tsüklis (Krebsi tsükkel). Toodetud 250 g graanulitena suukaudseks manustamiseks.

Mikrosomaalsete maksaensüümide indutseerijate hulka kuuluvad ka flumetsinool (ziksoriin) ja barbituurhappe derivaat fenobarbitaal, millel on krambivastane ja hüpnootiline toime.

Loomsed saadusedHepatamiin, veiste maksast eraldatud valkude ja nukleoproteiinide kompleks; Sirepar - hüdrolüüsitud maksaekstrakt; Hepatosan- sea maksast saadud ravim.

Loomset päritolu preparaadid sisaldavad veiste maksast eraldatud valkude, nukleotiidide ja muude toimeainete kompleksi. Nad normaliseerivad ainevahetust hepatotsüütides, suurendavad ensümaatilist aktiivsust. Neil on lipotroopne toime, nad soodustavad parenhüümi maksakoe taastumist ja on detoksifitseeriva toimega.

Taimsed toorained maksatalitluse ja seedimise parandamiseks

Liivi-52, mis sisaldab paljude taimede mahlu ja keetmisi, on hepatotroopse toimega, parandab maksafunktsiooni, söögiisu ja soolestikust väljuvaid gaase.

Tykveol sisaldab tavalistest kõrvitsaseemnetest saadud rasvõli, mis sisaldab karotenoide, tokoferoole, fosfolipiide, flavonoide; vitamiinid: B1, B2, C, P, PP; rasvhapped: küllastunud, küllastumata ja polüküllastumata - palmitiin-, steariin-, oleiin-, linool-, linoleen-, arahhidoonhape jne Ravimil on hepatoprotektiivne, antiaterosklerootiline, antiseptiline, kolereetiline toime. Toodetud 100 ml pudelites ja 20 ml plastpudelites. Kandke 1 tl 30 minutiks. enne sööki 3-4 korda päevas, ravikuur on 1-3 kuud.

Bonjigar on saadaval siirupis ja kõvades želatiinkapslites, sisaldab põletikuvastase, hepatoprotektiivse, membraane stabiliseeriva, detoksifitseeriva ja lipotroopse toimega taimsete komponentide segu. Ennetab kahjustusi ja normaliseerib maksafunktsiooni, kaitseb seda kahjustavate tegurite toime ja toksiliste ainevahetusproduktide kogunemise eest. Kasutatakse sees, pärast sööki, 2 spl siirupit või 1-2 kapslit 3 korda päevas 3 nädala jooksul.

Homöopaatilised preparaadid

Gepar compositum- komplekspreparaat, mis sisaldab fütokomponente: Lycopodium ja Carduus marianus, maksa, kõhunäärme ja sapipõie suis-organi preparaadid, katalüsaatorid ja väävel, toetab maksa metaboolseid funktsioone.

Hepel- see preparaat sisaldab piimaohakat, vereurmarohi, kukeseent, hellebore, fosforit, kolotsüüti jne. Antihomotoksiline ravim on antioksüdantse toimega, kaitseb hepatotsüüte vabade radikaalide kahjustuste eest, samuti on antiproliferatiivne ja hepatoprotektiivne toime. Saadaval tablettidena, kanda keele alla 1 tablett 3 korda päevas.

Kompleksne homöopaatiline ravim Galstena kasutatakse kompleksravis ägedate ja kroonilised haigused maksa-, sapipõiehaigused (krooniline koletsüstiit, postkoletsüstektoomia sündroom) ja krooniline pankreatiit. Toodetud 20 ml pudelites. Alla 1-aastastele lastele määratakse 1 tilk, kuni 12-aastastele - 5 tilka, täiskasvanutele - 10 tilka. Ägedatel juhtudel on võimalik võtta iga poole tunni või tunni järel kuni seisundi paranemiseni, kuid mitte rohkem kui 8 korda, seejärel võtta 3 korda päevas.

Bioloogiliselt aktiivsed toidulisandid (BAA)Ovesol- komplekspreparaat, mis sisaldab piimja küpsuskaera ekstrakti koos kolereetilise ürtide ja kurkumiõliga. Seda toodetakse 50 ml tilkade ja 0,25 g tablettidena. Ravimi päevane tarbimine 1 tablett 2 korda koos toiduga kuu jooksul parandab sapiteede äravoolu, kõrvaldab stagnatsiooni ja normaliseerib sapi biokeemilist koostist, takistab sapikivide teket. Toidulisand puhastab maksa õrnalt endogeense ja eksogeense päritoluga toksiinidest ja mürgistest saadustest, parandab maksa metaboolset funktsiooni, aitab välja uhtuda liiva.

Hepatriin– sisaldab kolme põhikomponenti: piimaohaka ekstrakti, artišoki ekstrakti ja olulisi fosfolipiide. BAA-d kasutatakse profülaktilistel eesmärkidel, maksarakkude kaitsmiseks kahjustuste eest ravimite, alkoholi tarvitamisel, endo-, eksotoksiinide ja liigse tarbimise kahjulike mõjude eest. rasvased toidud. Saadaval 30 tk kapslites.

Eeterlik õli- kõrge kvaliteet kalarasv, saadud Gröönimaa lõhest külmtöötlemisel ja stabiliseeritud oksüdatsiooni vastu vitamiiniga E. Üks kapsel sisaldab: küllastumata rasvhappeid (omega-3): 180 mg eiksapentaeenhapet, 120 mg dokosaheksaeenhapet ja 1 mg D-alfa-tokoferooli. Toidulisandina võtavad täiskasvanud 1-3 kapslit päevas koos toiduga. Vastuvõtukursus on 1 kuu.

Hepavit Life valem sisaldab B-rühma vitamiinide kompleksi ja rasvlahustuvaid vitamiine A, E, K, fosfolipiidide kompleksi, mis aktiveerib maksafunktsioone, aktiivsed koostisosad antioksüdantse, kolereetilise, detoksifitseeriva toimega taimsed toorained. Saadaval kapslites (tabletid), peale kanda 1 kaps. (Tabel) 1-2 korda päevas.

Tykvinol - toidulisand, mis on valmistatud mere- ja taimse päritoluga toiduõlide - eikonooli ja tykveooli baasil, mis on saadud kodumaiste tehnoloogiate järgi, kasutades tooraine säästvaid töötlemisviise. Tykvinol sisaldab bioloogiliselt aktiivsete ainete kompleksi: küllastunud ja polüküllastumata rasvhapped - eikosapentaeen-, dokosaheksaeen-, linoleen-, linool-, palmitiin-, steariin-, arahhidoon- jne, karotenoidid, tokoferoolid, fosfolipiidid, D-vitamiinid, A-vitamiinid, fosfaatiinid, fosfaadid , F , B1, B2, C, P, PP. Tänu mere- ja taimse päritoluga aktiivsete ühendite kombinatsioonile aitab see puhastada keha rasva- ja lubjaladestustest, parandada vereringet, tõsta veresoonte elastsust, tugevdada südamelihast, ennetada müokardiinfarkti, parandada nägemist, müra. pea kaob ja sellel on ka hepatoprotektiivne, kolereetiline, haavandivastane, antiseptiline toime; pärsib eesnäärme rakkude liigset arengut; aitab vähendada põletikulised protsessid ja kudede regeneratsiooni kiirendamine seedetrakti limaskesta, suu limaskesta, sapiteede, urogenitaalsüsteemi ja naha haiguste korral. Toidulisandite võtmisel paraneb sapi koostis, normaliseerub sapipõie funktsionaalne seisund, väheneb sapikivitõve ja koletsüstiidi risk. Normaliseerib mao sekretoorset ja motoorset evakuatsiooni ning parandab ainevahetust. Terapeutilisel kasutamisel on vaja vähendada taimeõli sisaldust igapäevases toidus 10 g.Profülaktilistel eesmärkidel soovitatakse Tykveinoli võtta kuuridena 2 g päevas vähemalt 1 kuu kaks korda aastas, aasta sügis-talv ja kevadperiood. Tykveinol on eriti vajalik vaimsele ja füüsilisele ülekoormusele kalduvatele inimestele, üliõpilastele ja koolilastele, et tõsta õppimisvõimet ja stressitaluvust. Annusega 1 g päevas on Tykvanol kasulik kõigile terved inimesed ennetamiseks.

Lahkuja Wright sisaldab maksaekstrakti 300 mg, koliini bitartraati 80 mg, piimaohaka ekstrakti 50 mg, inositooli 20 mg; tsüsteiin 15 mg; vitamiin B12 6 mcg. Hoiab ära alkoholi metabolismi produkti atseetaldehüüdi hepatotoksilise toime, taastab rakkude endoplasmaatilised membraanid, mis koosnevad inositooli ja koliini baasil sünteesitud fosfoglütseriididest, alandab piimhappe taset veres, parandades ainevahetust tsüsteiini osalusel, soodustab glutatiooni kogunemine tsüsteiini toime tulemusena, mis takistab peroksiidi lipiidide oksüdatsiooni, parandab mikrofoni

See ravimi toime selle manustamiskohas + võib põhjustada refleksreaktsiooni + võib olla kõrvaltoime - see on omamoodi resorptiivne toime

See on alati kõrvalmõju-määratakse aine doosiga +määratakse aine kontsentratsiooniga

Aine toimeareneb pärast selle sisenemist süsteemsesse vereringessehelistas:

Resorptiivne - refleks - etiotroopne - lokaalne + üldine

teguridmõjutab ravimit maos:

Pepsiin - pankrease ensüümid + happeline keskkond - mõõdukalt aluseline keskkond - ensüüm insulinaas

Süsteemsesse vereringesse sattunud ravimi kogus - määratud annuse ja inimese kehakaalu vaheline suhe + manustatud ravimaine annuse ühtlaseks jaotumiseks vajalik hinnanguline kehavedeliku kogus + võetud annuse ja ravimi annuse suhe. aine kontsentratsioon veres

Vere maht, milles ravim on lahustunud

Igasugune otsene tegevus + ebasoovitav tegevus ravi käigus - igasugune refleks

Sünergiline - antagonistlik + idiosünkraatiline + allergiline toime

Ravimite transport läbi membraani alumisest küljest

kontsentreerimine suurema kontsentratsiooniga ruumi:

Passiivne difusioon - hõlbustatud difusioon - pinotsütoos + aktiivne transport

Transport energiakuludega - fagotsütoos + transport kandjate osalusel

Tsütokroome P hõlmavate bbioloogiline tähendus-450:

Oksüdeerige ravimi molekul

Ravimi atsetüülimine tähendab:

Äädikhappe jäägi kinnitumine atsetüül-CoA osalusel - glükuroonhappe kinnitumine - mikrosomaalse oksüdatsiooni sünonüüm - sama mis hüdrolüüs - hüdroksüülrühmade lisamine + konjugatsiooni tüüp

Maksas toimuva keemilise transformatsiooni tüüp

Kiiremini detoksifitseeritud maksa poolt + vähem detoksifitseeritud maksa poolt + erinevate biosaadavuse näitajatega + ei hävita seedetrakti ensüümid

Kergem läbida hematoentsefaalbarjääri

Kontseptsiooni juurde« polüapteek» seotud järgmise nähtusega:

Sensibiliseerimine – tolerantsus

Suure hulga ravimite ebamõistlik väljakirjutamine - ärajätmine - omapära

Ainete mikrosomaalse oksüdatsiooni protsesse maksas iseloomustavad järgmised tunnused:

Indutseerimisvõime + inhibeerimise võimalus + substraadi mittespetsiifilisus

Substraadi range keemiline spetsiifilisus - metüülradikaalide lisamine - äädikhappe jäägi lisamine

Tähtaeg« sõltuvust tekitav» vastab:

Ravimi toime tugevdamine korduva manustamisega - mõiste "narkomaania" + mõiste "tolerants"

Ravimi toime nõrgenemine korduva kasutamise korral - "äravõtmise" mõiste

Valige vastusmis vastab ravimi kiireimale eemaldamisele neerude kaudu:

Aine on halvasti filtreeritud ja halvasti reabsorbeeritud - aine on hästi filtreeritud ja hästi reabsorbeerub

Aine filtreeritakse hästi ja eritub tuubulite kaudu, kuid mitte

reabsorbeeritud - aine on hästi filtreeritud, hästi reabsorbeeritud ja eritub tuubulite kaudu

Narkomaania võib tuleneda:

Mikrosomaalsete maksaensüümide indutseerimine - tsütokroomide P-450 supressioon - retseptorite suurenenud tundlikkus

Sihtorgani retseptorite tundlikkuse vähenemine – antud ravimaine metabolismi vähenemine

Kui mida- See aine pärsib maksa mikrosomaalset oksüdatsioonisüsteemisiis võid oodata:

Ravimi metabolismi kiiruse vähendamine + ravimite toime pikendamine + võimalik ainete kumulatsioon - eliminatsiooniperioodi lühendamine

Ravimite efektiivsuse vähenemine

Mikrosomaalsete maksaensüümide indutseerimine võib:

Nõua teatud ainete doosi vähendamist +nõua teatud ainete doosi suurendamist

Soodustada ainete tungimist läbi hemato-

ajubarjäär + soodustab võõrainete eemaldamist organismist

Vältida võõrkehade eemaldamist kehast

Ravim siseneb vereringessemaksabarjääri möödaminekkui rakendatakse kui:

Kapsel + tabletid keele alla

Intravenoossed süstid - infusioonid sees + inhalatsioonid

Ravimi uriiniga eritumise kiirendamine saavutatakse:

Suurenenud filtreerimine glomerulites - suurenenud tubulaarne reabsorptsioon - aldosterooni ja vasopressiini kasutamine + tubulaarsekretsiooni aktiveerimine neerudes

Ravimi valkudega seondumise määra suurendamine

kontseptsioon« farmakokineetika» sisaldab:

Aine imendumine + aine jaotumine organismis + aine biotransformatsioon - interaktsioon retseptoritega - toime mõju - toimemehhanism + aine eritumine + aine poolestusaeg

Aine kõrvaltoimete mehhanism

Atsetüülsalitsüülhappe manustamisel koos

põletikuvastane toime võib põhjustada maohaavandeid. Seda efekti võib kirjeldada kui:

Sümptomaatiline toime + kõrvalmõju - kantserogeensus - embrüotoksilisus + haavandiline toime

kontseptsioon« histohemaatilised barjäärid» sisaldab:

Vere-oftalmiline barjäär - lüsosoomimembraanid + platsentaarbarjäär + hematoentsefaalbarjäär

Presüsteemne ravimite eliminatsioon– see on:

Aine eemaldamine verest neerude kaudu + ravimi eemaldamine enne selle sisenemist üldisesse vereringesse - aine sekretsioon mao näärmete poolt

Aine biotransformatsioon maksas pärast verre imendumist

Ravimite toime pikenemine saavutatakse koos:

Depoo loomine rasvkoes - malabsorptsioon soolestikus + suurenenud seondumine plasmavalkudega

Suurenenud glomerulaarfiltratsioon neerudes - suurenenud biotransformatsioon maksas

Sekundaarsed intratsellulaarsed sõnumitoojad ravimite toimel võivad olla:

Tsüklilised nukleotiidid (cAMP, cGMP) - ioonikanali aktivaatorid + kaltsiumiioonid - adenülaattsüklaas

Ravimite metaboolse transformatsiooni protsess hõlmab:

Oksüdatsioon-metüülimine

Redutseerimine + hüdrolüüs -atsetüülimine

Ravimi konjugatsiooni reaktsioon on:

Oksüdatsioon + interaktsioon glükuroonhappega

Koostoime glutatiooniga + atsetüülimine - interaktsioon vesinikkloriidhappega - hüdrolüüs

kontseptsioon« afiinsus» tähendab:

Võime moodustada komplekse tsütoretseptoritega - ravimite kombineeritud toime tüüp + aine afiinsus retseptori suhtes

Aine võime põhjustada keha sensibiliseerimist

Sekundaarsetele saatjatele(« sõnumitoojad») seotud:

Tsüklilised nukleotiidid (cAMP, cGMP) -adenülaattsüklaas + diatsüülglütserool (DAG)

Membraani retseptori ligandid + ioniseeritud kaltsium + inositool-1,4,5-trifosfaat (NF3)

Narkootikumide juurde- geneerilised ravimid hõlmavad:

Esimest korda farmaatsiaturul ilmunud originaalravimid + geneerilised ravimid

Sellest kõige kallimad ravimid farmakoloogiline rühm ravimid klassifitseeritakse nende keemilise struktuuri järgi

Ravimid muundatakse maksas mitmete ensüümide poolt katalüüsitud protsesside kaudu. Kõiki neid ensüüme nimetatakse ühiselt mikrosomaalseks ensüümsüsteemiks ja need esinevad hepatotsüütide endoplasmaatilises retikulumis.

mikrosomaalsed ensüümid

Mikrosomaalseid ensüüme leidub peamiselt maksarakkude endoplasmaatilises retikulumis. Mikrosoomid on osa endoplasmaatilisest retikulumist ja nendega seotud ribosoomid isoleeritakse koos homogeniseeritud rakkude tsentrifuugimisega.

On mitmeid mikrosomaalseid ensüüme, mida esindavad monooksügenaasid, tsütokroom P450, NADP tsütokroom c reduktaas, glükoronüültransferaasid, glutatioon-c-transferaasid, epoksiidhüdrolaasid jne. Tsütokroom P450 ja NADP tsütokroom c reduktaas on selle süsteemi kaks peamist mikrosomaalset ensüümi. Tsütokroom P450 seondub hapnikuga, reduktaas aga elektronidega NADP ja tsütokroom P450 vahel. Selles protsessis osalevad fosfolipiidid.

Tsütokroom P450

Tsütokroom P450 ensüüm kuulub ensüümide perekonda, mis sisaldab heemikompleksi, mis on mittekovalentselt seotud polüpeptiidahela või hemoproteiinidega. Ensüüm sai sellise nimetuse, kuna hemoproteiin võib moodustada kompleksi, mis neelab maksimaalselt valgust lainepikkusel 450 nm. See ensüüm osaleb endogeensete ainete metabolismis, nagu steroidide süntees, retinoe- ja rasvhapete metabolism jne.

Mikrosomaalsete maksaensüümide indutseerimine

Maksa mikrosomaalseid ensüüme saab aktiveerida ravim, mis seondub raku tsütoplasmas või tuumas oleva retseptoriga. See seotud retseptor võib liikuda raku tuuma, moodustada heterodimeeri, seonduda P450 geenide promootorpiirkondadega ja suurendada geeniekspressiooni. Selliste indutseerijate hulka kuuluvad omeprosool, fenobarbitaal, rifampitsiin jne.

Ensüümsüsteemi indutseerimine võib tõsta selle metaboolset taset 2-4 korda. Ensüümide sünteesi kiiruse tõus jätkub seni, kuni indutseeriv aine on olemas. Ensüümsüsteem võib taastada oma algsed väärtused ühe kuni kolme nädala jooksul.

Näited teguritest, mis võivad põhjustada kliiniliselt olulisi koostoimeid: sigarettide suitsetamine, krooniline alkoholism, rifampitsiin ja teatud krambivastased ravimid (barbituraadid, fenütoiin, karbamasepiin). Ensüümide indutseerimise arengukiirus ja pöörduvus sõltub induktorist ja uute ensüümide sünteesi kiirusest. See kohanemisprotsess on suhteliselt aeglane ja võib kesta mõnest päevast mitme kuuni. Samuti võib see kiirendada induktiivpooli enda ainevahetust – see on autoinduktsioon.

Intensiivravi osakonna praktikas kasutatakse laialdaselt kahte ravimit - indutseerijaid - see on rifampitsiin ja fenobarbitaal. Erinevalt fenobarbitaalist, mille indutseerijana arenemine võtab aega vähemalt mitu nädalat, toimib rifampitsiin indutseerijana kiiresti ja sellist toimet on võimalik tuvastada juba 2-4 päeva pärast ning saavutab maksimumi 6-10 päeva pärast. Rifampitsiini poolt põhjustatud ensüümide indutseerimine võib põhjustada rohkem väljendunud koostoimeid varfariini, tsüklosporiini, glükokortikoidide, ketokonasooli, teofülliini, kinidiini, digitoksiini ja verapamiiliga, mis nõuab patsiendi hoolikat jälgimist ja ravimi - objekti - annuse sagedast kohandamist. Tsütokroomi võivad esile kutsuda ka krambivastased ained, rifampitsiin, glükokortikoidid ja mõned makroliidantibiootikumid. See võib põhjustada ka ravimite koostoimeid.

MIKROSOOMIDE MAKSA ENSÜÜMIDE INHIBERIMINE

Tsütokroomi ensüümide inhibeerimine on kõige levinum mehhanism, mis vastutab ravimite koostoimete esinemise eest intensiivraviosakondade praktikas. Kui aine inhibeerib tsütokroomi, siis muudab see ka ravimi – objekti – metabolismi. See toime seisneb ravimiobjekti poolväärtusaja pikenemises ja vastavalt selle kontsentratsiooni suurendamises. Mõned inhibiitorid mõjutavad korraga mitut ensüümi isovormi, näiteks makroliidantibiootikum erütromütsiin. Mitme ensüümi isovormi samaaegseks inhibeerimiseks võib olla vajalik kasutada suuri inhibiitori kontsentratsioone. Flukonasool pärsib tsütokroom 2-9 aktiivsust annuses 100 mg päevas, kuid kui annust suurendada 400 mg-ni, siis tsütokroom 3-4 aktiivsus pärsib. Mida suurem on inhibiitori annus, seda kiiremini selle toime avaldub ja seda rohkem väljendub. Inhibeerimine areneb üldiselt kiiremini kui induktsioon, tavaliselt saab seda registreerida juba 24 tunni jooksul alates inhibiitorite määramisest. Ensüümi aktiivsuse maksimaalse inhibeerimise kujunemise aeg sõltub nii inhibiitorist endast kui ka ravimist - objektist. Kuna ensüümi isovormid erinevad geeniti, mõju keskkond, inimese vanus, sama inhibiitori mõju all olevad haigused, ensüümi aktiivsuse pärssimise aste erinevatel patsientidel võib varieeruda. Ligikaudu 5% kõigist USA elanikest on tsütokroom 2-6 isovormi geneetiline puudus, mis osaleb beetablokaatorite, antipsühhootikumide ja antidepressantide metabolismis. Nendel patsientidel ei inhibeeri kinidiin seda ensüümi vormi, mida on täheldatud ülejäänud populatsioonis. 3A isovormi inhibeerimine on tavaline ja selle põhjuseks on suur hulk ravimeid, mida tavaliselt kasutatakse intensiivravi osakonnas. Nende hulka võivad kuuluda: ketokonasool, flukonasool, tsüklosporiin, ritonaviir, diltiaseem, nifedipiin, nikardipiin, fluoksetiin, kinidiin, verapamiil ja erütromütsiin. Need on kiiresti pöörduvad inhibiitorid. Ravimi manustamisviis mõjutab arengu kiirust ja ensüümi aktiivsuse pärssimise raskust. Näiteks kui ravimit manustatakse intravenoosselt, areneb koostoime kiiremini.

Väga polaarsed ained ehk rasvlahustuvate ainete veeslahustuvad metaboliidid erituvad neerude kaudu, kuid ei tohi unustada, et need erituvad vähemal määral maksa kaudu, koos higi ja rinnapiim. Veres olevad veeslahustuvad ained võivad erituda uriiniga passiivse glomerulaarfiltratsiooni, aktiivse tubulaarsekretsiooni või aktiivse või sagedamini passiivse tubulaarse reabsorptsiooni blokeerimise teel.

Glomerulaarfiltratsiooni kiirust (GFR) vähendavad ravimid vähendavad tavaliselt filtreerimisrõhku kas intravaskulaarse mahu vähenemise või vererõhk või neeruarterite veresoonte toonust. GFR-i vähenemine ravimi sihtmärgi, nagu furosemiid, toimel võib omakorda piirata ravimi sihtmärgi passiivset filtreerimist, nagu aminoglükosiidid, mille tulemuseks on kontsentratsiooni suurenemine veres. Samal ajal võivad nefrotoksilised ravimid, nagu aminoglükosiidid, vähendada toimivate nefronite arvu ja vähendada GFR-i, mis põhjustab teiste ravimite, näiteks digoksiini, akumuleerumist organismis, mis erituvad peaaegu eranditult neerude kaudu. Kuigi see on kaudne koostoime, on see intensiivraviosakonna patsientide jaoks väga oluline ja seda saab vältida ravimiannuste hoolika tiitrimisega.

Paljud vees lahustuvad orgaanilised happed sekreteeritakse aktiivselt peamiselt proksimaalses tuubulis. Orgaaniliste anioonide ja katioonide aktiivne energiasõltuv transport on ainulaadne süsteem. Nende spetsiifiliste süsteemide inhibeerimine ravimite poolt võib viia sihtravimi kuhjumiseni. Konkurents endogeensete (nt kusihape) ja eksogeensete ainetega (penitsilliinid, probenetsiid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, metotreksaat, sulfoonamiidid ja tsefalosporiinid) transpordisüsteemide pärast võib viia kliiniliselt oluliste ravimite koostoimete tekkeni. Sellise koostoime näidet võib näha kinidiini ja digoksiini näites. Nagu varem mainitud, võivad nende kahe ravimi samaaegsel manustamisel tekkida muutused digoksiini metabolismis elundites ja kudedes. Toimub suhteline muutus ravimi jaotusmahus ja samal ajal ka teist tüüpi koostoime - konkurents neerude transpordisüsteemide pärast. Digoksiini eritumise vähenemine neerude kaudu ja samaaegne muutus ravimi metabolismis võivad põhjustada ravimi kontsentratsiooni kahekordistumist veres. Seda tüüpi ravimite koostoimet on varem terapeutiliselt kasutatud. Penitsilliini kontsentratsiooni suurendamiseks kehas kasutati ravimit probenetsiidi. Filtreeritud ja eritunud ravimite reabsorptsioon toimub distaalses tuubulis ja kogumiskanalites. Seda protsessi mõjutavad muutused ravimite kontsentratsioonis, diureesi mahukiiruses ja uriini pH-s võrreldes vereseerumi pH-ga. Kui uriini pH muutub tuubulite distaalses osas, muutub orgaaniliste aluste ja hapete transport. Need ioniseeritud ained ei läbi otseselt neerutuubulite membraani, mis suurendab nende eritumise kiirust. Oluline ja kliiniliselt oluline näide sellistest koostoimetest on naatriumvesinikkarbonaadi kasutamine uriini leelistamiseks ja aspiriini või salitsülaatide eliminatsiooni kiirendamiseks nende ainetega mürgituse korral. Kuna pH muutub logaritmiliselt, suurendab see indikaatorit ühe ühiku võrra, põhjustab see neerude kaudu eritumise kümnekordse kiirenemise. Probenetsiidi urikosuuriline toime on seotud ravimiga, mis blokeerib endogeense kusihappe aktiivset reabsorptsiooni neerutuubulite proksimaalsest osast.

Aspiriin pärsib ka kusihappe reabsorptsiooni, kuid koos probenetsiidiga kasutamisel kõrvaldab aspiriin viimase urikosuurilise toime. Kaudsed ravimite koostoimed võivad mõjutada nii eritumise kui ka reabsorptsiooni mehhanisme. Liitium imendub neerudes tagasi koos naatriumiga sama mehhanismi abil. Intravaskulaarse mahu vähenemisega, näiteks tiasiiddiureetikumide kasutamisel, suureneb naatriumi ja liitiumi reabsorptsioon proksimaalsetes tuubulites kompenseerivalt, mis mõnes olukorras võib viia mürgiste liitiumikoguste kuhjumiseni kehas.

Mis on maksaensüümid, nende diagnostiline väärtus ja normaalväärtused?

Maksaensüümid, peamiselt alaniinaminotransferaas (ALT) ja aspartaataminotransferaas (AST), annavad üksikasjaliku hinnangu elundi toimimise kohta normaalsetes ja patoloogilistes tingimustes.

Ensüüme (maksaensüüme) toodetakse suurtes kogustes ja need sisenevad vereringesse. Kui selle organi funktsioonid on häiritud, suurenevad või vähenevad teatud ensüümid veres ja see viitab haigusele.

Ensüümid - mis see on?

Ainevahetusprotsessid viiakse läbi tänu ensüümidele, mis sisalduvad hepatobiliaarses süsteemis. Mikrosomaalsed maksaensüümid dünaamilises püsivuses määravad selle organi normaalse toimimise.

Niisiis sisaldavad mitokondrid maksa ensüüme energia metabolismi jaoks. Enamik ensüüme on alluvad proteolüüsile (lõhustumisele), mõned ensüümid erituvad sapiga.

Kasutades laboratoorne diagnostika saab määrata üht või teist maksaensüümi. Ensüümi maksa analüüsi saab teha igal ajal, vajalike näitajate määramiseks on olemas ekspresstestid. Tänapäeval on kliinilise praktika jaoks oluline ensüümtestide analüüs ja objektiivne hindamine.

Käsitletakse tsütolüüsi ensümaatilisi indutseerijaid ning rakukahjustuse, kolestaasi ja elundi sünteetilise funktsiooni kahjustuse indutseerijaid.

Millised on erinevad rühmad?

Maksaensüümid jagunevad mitmeks rühmaks:

• Sekretoorne (protrombinaas, koliinesteraas). Need mõjutavad vere hüübimisprotsessi, kui maksa- ja sapiteede süsteemi funktsioonid on häiritud, vähenevad need ensüümid;
• Indikaator (AST, ALT, LDH). Nad on rakkude sees, kui organ on mõjutatud, pestakse need rakkudest välja ja nende tase tõuseb veres;
• Ekskretoorne (leeliseline fosfataas). Need sünteesitakse ja erituvad sapiga. Kui sapi väljavool on häiritud, tõuseb see maksaensüüm.

Millised ensüümid on diagnostilise väärtusega?

Kõige sagedamini kasutatakse maksa ja sapiteede haiguste diagnoosimiseks AST, ALT, gamma-lutamüültranspeptidaasi (GGT), laktaatdehüdrogenaasi (LDH) ja aluselise fosfataasi (AP) näitajate määramist.

Raseduse ajal saab mõõta maksaensüümi GGT-d ja LDH-d. Maksaensüüm leeliseline fosfataas on vajalik hepatobiliaarse süsteemi haiguste täpseks eristamiseks.

Pärast analüüsi läbimist saab patsient andmetega arsti juurde minna ja ta hindab kahjustatud organi funktsioone. Raseduse ajal on eriti oluline teha biokeemiline analüüs naise ja loote kontrollimiseks, et tuvastada patoloogia varases staadiumis.

Igal laboril on oma norm, arvatavasti mõõdetakse näitajaid U / l, mol / l, μmol / l.

AST ja ALT suhe

Aminotransferaaside suhe on hepatobiliaarse süsteemi haiguste patognoomiline. Maksaensüümi AST leidub iseenesest ka müokardis, skeletilihastes ja neerudes. Maksaensüümi ALT leidub ainult selles elundis.

ALT norm -U/l, AST norm -U/l.

ALT:AST suhe 1 (alaniini aminotransferaas on suurem või võrdne aspartaataminotransferaasiga) viitab ägedale hepatiidile. Kui ALT:AST on suurem kui 2:1, siis see suhe viitab alkoholihaigusele. AST:ALT suhe suurem kui 1 (AST suurem kui ALT) viitab tsirroosile.

AST ja ALT aktiivsuse suurenemine toimub mis tahes etioloogiaga hepatotsüütide nekroosi, obstruktiivse kollatõve ja rasvade degeneratsiooniga. Aktiivsuse vähenemine on iseloomulik ulatuslikule nekroosile, tsirroosile.

Lisaks on neil maksaensüümidel oluline roll ravimite hepatotoksilisuse määramisel. Seega suureneb AST ja ALAT aktiivsus antikoagulantide, barbituraatide, hormonaalsete kontratseptiivide, epilepsiavastaste ravimite, askorbiinhappe, kodeiini, morfiini, erütromütsiini, gentamütsiini, linkomütsiini pikaajalisel kasutamisel. Raseduse ajal täheldatakse aktiivsuse vähenemist.

Lugesin hiljuti artiklit, mis räägib "Leviron Duost" maksahaiguste raviks. Selle siirupi abil saate IGAVESTI maksa kodus ravida.

Ma polnud harjunud mingit teavet usaldama, kuid otsustasin kontrollida ja tellisin paki. Märkasin nädala jooksul muutusi: pidev valu, raskustunne ja kipitus maksas, mis mind varem olid piinanud - taandus ja 2 nädala pärast kadus täielikult. Tuju läks paremaks, tekkis taas soov elada ja elu nautida! Proovige ja sina ja kui kedagi huvitab, siis allpool on link artiklile.

Milliseid muid maksaanalüüse on olemas?

Lisaks peamisele AST-le ja ALT-le määratakse GGT, leeliselise fosfataasi ja LDH tase.

GGT norm - kuni 40 U / l. GGT-d leidub suurtes kogustes lisaks põhiorganile ka neerudes, kõhunäärmes ja sapiteede seintes. GGT määramine on eriti tundlik test raseduse ajal ja lastel. GGT aktiivsuse suurenemist täheldatakse hepatiidi, tsirroosi, kasvajate, kolestaasi, alkoholimürgistuse, obstruktiivse kollatõve, kolangiidi korral.

ALT, AST, GGT, aluselise fosfataasi dünaamika sõltuvalt vanusest

GGT aktiivsuse vähenemine - dekompenseeritud tsirroosi korral. GGT on väga tundlik indikaator, eriti toksiliste mõjude suhtes. Kui teete analüüsi ja aminotransferaaside tase on normaalne, suurendatakse GGT näitajaid.

Selle esinemissagedus suureneb kolestaasi, obstruktiivse kollatõve, biliaarse tsirroosi ja hepatiidi korral. Suurenemine raseduse ajal (kolmandal trimestril), hepatotoksiliste ravimite kasutamisega. Kui teete analüüsi ja aluselise fosfataasi tase on madal, näitab see glükokortikosteroidide kasutamist.

Laktaatdehüdrogenaasi norm on kuni 250 U / l. LDH-sid on mitu, seega LDH 1-2 leidub müokardis ja erütrotsüütides, LDH 5 maksas, LDH 4-5 skeletilihastes. Maksa ja sapiteede süsteemi talitlushäiretega tehakse analüüs LDH 5 jaoks. Aktiivsuse suurenemist täheldatakse ägeda hepatiidi, obstruktiivse kollatõve ja kasvajate korral. Samuti on suurenenud aktiivsus raseduse ajal, massiivsed füüsilised harjutused.

Järeldus

Maksa ja sapiteede tsooni haigusnähtude puhul on kõige indikatiivsemad aminotransferaasid, kuid biokeemilises analüüsis on oluline määrata ka aluseline fosfataas, laktaatdehüdrogenaas, gamma-glutamüültranspeptidaas.

Raseduse ajal tuleb jälgida indikaatorite muutusi. Norm näitab sel juhul suurenenud tulemust, kuna mõned näitajad vähenevad. Raseduse ajal peab naine läbima uuringu mitu korda trimestril.

Patoloogia äratundmiseks peate teadma, mis on konkreetse ensüümi norm. Sellel on suur diagnostiline väärtus.

Raviainete biotransformatsioon. Ainevahetuse I ja II etapi reaktsioonid. Mikrosomaalsete ensüümide indutseerijad ja inhibiitorid (näited)

Biotransformatsioon (ainevahetus) - ravimainete keemilise struktuuri ja nende füüsikalis-keemiliste omaduste muutumine kehaensüümide toimel. Selle protsessi põhirõhk on neerutuubulites kergesti reabsorbeeritavate lipofiilsete ainete muundamine hüdrofiilseteks polaarseteks ühenditeks, mis erituvad kiiresti neerude kaudu (mitte reabsorbeerita neerutuubulites). Biotransformatsiooni protsessis toimub reeglina lähteainete aktiivsuse (toksilisuse) vähenemine.

Lipofiilsete ravimite biotransformatsioon toimub peamiselt maksaensüümide mõjul, mis paiknevad hepatotsüütide endoplasmaatilise retikulumi membraanis. Neid ensüüme nimetatakse mikrosomaalseteks, sest

need on seotud sileda endoplasmaatilise retikulumi (mikrosoomide) väikeste subtsellulaarsete fragmentidega, mis moodustuvad maksakoe või teiste organite kudede homogeniseerimisel ja mida saab isoleerida tsentrifuugimise teel (sadeneb nn "mikrosomaalses" fraktsioonis).

Vereplasmas, aga ka maksas, sooltes, kopsudes, nahas, limaskestadel ja muudes kudedes on tsütosoolis või mitokondrites lokaliseeritud mittemikrosomaalsed ensüümid. Need ensüümid võivad osaleda hüdrofiilsete ainete metabolismis.

Ravimi metabolismil on kaks peamist tüüpi (etapid):

mittesünteetilised reaktsioonid (metaboolne transformatsioon);

Sünteetilised reaktsioonid (konjugatsioon).

biotransformatsioon (esimese faasi metaboolsed reaktsioonid) toimub ensüümide toimel - oksüdatsioon, redutseerimine, hüdrolüüs.

konjugatsioon (2. faasi metaboolsed reaktsioonid), mille käigus seotakse aine molekuli külge teiste molekulide (glükuroon-, väävelhapped, alküülradikaalid) jäägid, mille käigus moodustub inaktiivne kompleks, mis eritub organismist kergesti uriiniga. või väljaheited.

Ravimained võivad läbida metaboolse biotransformatsiooni (kus tekivad ained, mida nimetatakse metaboliitideks) või konjugatsiooni (tekivad konjugaadid). Kuid enamik ravimeid metaboliseeritakse esmalt mittesünteetiliste reaktsioonide osalusel reaktiivsete metaboliitide moodustumisega, mis seejärel sisenevad konjugatsioonireaktsioonidesse.

Metaboolne muundamine hõlmab järgmisi reaktsioone: oksüdatsioon, redutseerimine, hüdrolüüs. Paljud lipofiilsed ühendid oksüdeeritakse maksas ensüümide mikrosomaalse süsteemi poolt, mida tuntakse segafunktsiooniga oksüdaasidena või monooksügenaasidena. Selle süsteemi põhikomponendid on tsütokroom P450 reduktaas ja tsütokroom P450 hemoproteiin, mis seob oma aktiivses keskuses ravimimolekule ja hapnikku. Reaktsioon kulgeb NADPH osalusel. Selle tulemusena kinnitub substraadile (ravimile) üks hapnikuaatom hüdroksüülrühma moodustumisega (hüdroksüülimisreaktsioon).

Teatud ravimite (fenobarbitaal, rifampitsiin, karbamasepiin, griseofulviin) mõjul võib tekkida mikrosomaalsete maksaensüümide induktsioon (sünteesi kiiruse suurenemine). Selle tulemusena suureneb teiste ravimite (nt glükokortikoidid, suukaudsed rasestumisvastased vahendid) samaaegsel manustamisel mikrosomaalsete ensüümide indutseerijatega viimaste ainevahetuse kiirus ja nende toime väheneb. Mõnel juhul võib induktori enda ainevahetuse kiirus suureneda, mille tulemusena väheneb selle farmakoloogiline toime (karbamasepiin).

Mõned ravimained (tsimetidiin, klooramfenikool, ketokonasool, etanool) vähendavad metaboliseerivate ensüümide aktiivsust (inhibiitorid). Näiteks tsimetidiin on mikrosomaalse oksüdatsiooni inhibiitor ja võib varfariini metabolismi aeglustades tugevdada selle antikoagulantset toimet ja kutsuda esile verejooksu. Greibimahlas sisalduvad teadaolevad ained (furanokumariinid), mis pärsivad selliste ravimite, nagu tsüklosporiin, midasolaam, alprasolaam, metabolismi ja suurendavad seetõttu nende toimet. Ravimite samaaegsel kasutamisel koos metabolismi indutseerijate või inhibiitoritega on vaja kohandada nende ainete ettenähtud annuseid.

12. Ravimainete organismist väljutamise viisid, tähendus, eliminatsioonikvoodi mõiste, poolväärtusaeg (T 1/2) ja totaalne plasmakliirens. Raviainete toime sõltuvus eritumisteest, näited.

Muutumatul kujul ravimi või selle metaboliitide eritumine toimub kõigi eritusorganite kaudu (neerud, sooled, kopsud, rinnanäärmed, süljed, higinäärmed jne).

Neerud on peamine organ, mis eemaldab ravimid kehast. Ravimite eritumine neerude kaudu toimub filtreerimise ja aktiivse või passiivse transpordi teel. Lipiidides lahustuvad ained filtreeritakse kergesti glomerulites, kuid imenduvad passiivselt tuubulites. Lipoidides halvasti lahustuvad ravimid erituvad uriiniga kiiremini, kuna need imenduvad neerutuubulites halvasti. Uriini happeline reaktsioon soodustab leeliseliste ühendite eritumist ja raskendab happeliste väljutamist. Seetõttu kasutatakse mürgistuse korral happeliste ravimitega (näiteks barbituraadid) naatriumvesinikkarbonaati või muid aluselisi ühendeid ning leeliseliste alkaloididega mürgistuse korral ammooniumkloriidi. Samuti on võimalik kiirendada ravimite eritumist organismist tugevatoimeliste diureetikumide, näiteks osmootsete diureetikumide või furosemiidide määramisega, kui kehasse viiakse suures koguses vedelikku (sunnitud diurees). Alused ja happed väljutatakse organismist aktiivse transpordiga. See protsess toimub energiakuluga ja teatud ensümaatiliste kandesüsteemide abil. Luues mõne ainega konkurentsi kandja pärast, on võimalik aeglustada ravimi eritumist (näiteks etamiid ja penitsilliin erituvad samu ensüümsüsteeme kasutades, seega etamiid aeglustab penitsilliini eritumist).

Seedetraktist halvasti imenduvad ravimid erituvad soolte kaudu ning neid kasutatakse gastriidi, enteriidi ja koliidi korral (nt kokkutõmbavad ained, mõned antibiootikumid, mida kasutatakse sooleinfektsioonid). Lisaks satuvad maksarakkudest ravimid ja nende metaboliidid sapi ja koos sellega soolde, kust need kas reabsorbeeritakse, viiakse maksa ja seejärel koos sapiga soolestikku (enterohepaatiline vereringe) või erituvad keha koos väljaheitega. Paljude ravimite ja nende metaboliitide otsene sekretsioon sooleseina kaudu ei ole välistatud.

Lenduvad ained ja gaasid (eeter, dilämmastikoksiid, kamper jne) erituvad kopsude kaudu. Nende vabanemise kiirendamiseks on vaja suurendada kopsuventilatsiooni mahtu.

Paljud ravimid võivad erituda rinnapiima, eriti nõrgad alused ja mitteelektrolüüdid, millega tuleks imetavate emade ravimisel arvestada.

Mõned ravimained erituvad osaliselt suu limaskesta näärmete kaudu, avaldades eritusteedele lokaalset (näiteks ärritavat) toimet. Niisiis, raskemetallid (elavhõbe, plii, raud, vismut), paistavad silma süljenäärmed, põhjustavad suu limaskesta ärritust, tekivad stomatiit ja igemepõletik. Lisaks põhjustavad need igemeservale tumeda piiri tekkimist, eriti kaariese hammaste piirkonnas, mis on tingitud raskmetallide koostoimest vesiniksulfiidiga suuõõnes ja praktiliselt lahustumatute sulfiidide moodustumisest. Selline "piir" on kroonilise raskmetallimürgistuse diagnostiline märk.

Difeniini ja naatriumvalproaadi (krambivastased ained) pikaajalisel kasutamisel võib igemete limaskesta ärritus põhjustada hüpertroofilist gingiviiti ("difeniini gingiviit"). Mis tahes ravimaine eliminatsiooni taset hinnatakse kahe peamise testi abil:

• esiteks määratakse aeg, mille jooksul elimineerub pool manustatud keemiaravi ravimi annusest, st leitakse viimase poolväärtusaeg (T 1/2);
• teiseks arvutatakse päeva jooksul elimineeritava ravimi üksikannuse osa protsent (eliminatsiooni koefitsient ehk kvoot).

Need kaks kriteeriumi mis tahes ravimaine elimineerimiseks ei ole stabiilsed, kuna need sõltuvad teatud tingimustest. Viimaste hulgas on oluline roll ravimi enda omadustel ja keha seisundil. Need sõltuvad ravimi metabolismi kiirusest kudedes ja kehavedelikes, selle eritumise intensiivsusest, maksa ja neerude funktsionaalsest seisundist, keemiaravi ravimi manustamisviisist, kestusest ja säilitustingimustest, lipiidide lahustuvusest, keemilisest struktuurist, jne.

Valkudega seotud rasvlahustuvate ioniseeritud ravimite eliminatsioon on aeglasem kui vees lahustuvatel, ioniseeritud, valkudega mitteseotud ravimitel. Ravimite suurte annuste kasutuselevõtuga pikeneb nende eliminatsioon, mis on tingitud kõigi keemiaravi ravimite transpordi, jaotamise, metabolismi ja vabanemisega seotud protsesside intensiivistumisest.

Enamiku ravimite eliminatsioon lastel on oluliselt väiksem kui täiskasvanutel. See on eriti aeglustunud esimestel elukuudel enneaegsetel imikutel. Pikendage järsult kaasasündinud ja omandatud ensümopaatiate (glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi, N-atsetüültransferaasi jne puudulikkus), maksa- ja neeruhaigusi, mis esinevad nende funktsioonide puudulikkusega.

Eliminatsiooni kiirust mõjutavad ka muud tegurid: patsiendi sugu, kehatemperatuur, füsioloogilised biorütmid, lapse voodis viibimine jne. Andmed ravimite poolestusaja kohta võimaldavad arstil mõistlikumalt määrata konkreetse ravimi ühekordse ja ööpäevase annuse. ravim, selle manustamise sagedus.

Mikrosomaalne oksüdatsioon suurendab molekulide reaktsioonivõimet

Mikrosomaalne oksüdatsioon on reaktsioonide jada, mis hõlmab oksügenaase ja NADPH-d, mis viib hapnikuaatomi sisestamiseni mittepolaarse molekuli koostisesse ja hüdrofiilsuse ilmnemiseni selles ning suurendab selle reaktsioonivõimet.

Mikrosomaalseid oksüdatsioonireaktsioone viivad läbi mitmed ensüümid, mis asuvad endoplasmaatilise retikulumi membraanidel (in vitro puhul nimetatakse neid mikrosomaalseteks membraanideks). Ensüümid organiseerivad lühikese ahela, mis lõpeb tsütokroom P 450-ga. Tsütokroom P 450 interakteerub molekulaarse hapnikuga ja sisaldab ühte hapnikuaatomit substraadi molekulis, aidates kaasa selle hüdrofiilsuse ilmnemisele (tugevdamisele) ja teise - veemolekulis.

Mikrosomaalsed oksüdatsioonireaktsioonid kuuluvad 1. faasi reaktsioonide hulka ja nende eesmärk on anda hüdrofoobsele molekulile polaarseid omadusi ja/või suurendada selle hüdrofiilsust, suurendada molekulide reaktsioonivõimet 2. faasi reaktsioonides osalemiseks. Oksüdatsioonireaktsioonides tekivad või vabanevad hüdroksüül-, karboksüül-, tiool- ja aminorühmad, mis on hüdrofiilsed.

Mikrosomaalsed oksüdatsiooniensüümid paiknevad siledas endoplasmaatilises retikulumis ja on segafunktsiooniga oksüdaasid (monooksügenaasid).

Selle protsessi peamine valk on hemoproteiin - tsütokroom P 450. Looduses on selle valgu kuni 150 isovormi, mis oksüdeerivad umbes 3000 erinevat substraati. Tsütokroom P 450 erinevate isovormide suhe on geneetiliste omaduste tõttu erinev. Arvatakse, et mõned isovormid osalevad ksenobiootikumide biotransformatsioonis, teised aga metaboliseerivad endogeenseid ühendeid (steroidhormoonid, prostaglandiinid, rasvhapped jne).

Tsütokroom P 450 peamised reaktsioonid on järgmised:

• oksüdatiivne dealküleerimine, millega kaasneb alküülrühma (N-, O- või S-aatomite juures) oksüdeerimine aldehüüdrühmaks ja selle elimineerimine,
• alifaatsete või aromaatsete tsüklitega mittepolaarsete ühendite oksüdeerimine (hüdroksüülimine),
• alkoholide oksüdeerimine vastavateks aldehüüdideks.

Tsütokroom P 450 tööd tagavad kaks ensüümi:

Mikrosomaalse oksüdatsiooni ensüümide ja nende funktsioonide vastastikuse paigutuse skeem

Mõlemad oksidoreduktaasid võtavad vastu elektrone oma vastavatelt redutseeritud ekvivalentidelt ja loovutavad need tsütokroom P 450-le. See valk, mis on eelnevalt kinnitanud redutseeritud substraadi molekuli, seondub hapniku molekuliga. Olles saanud veel ühe elektroni, lisab tsütokroom P 450 esimese hapnikuaatomi hüdrofoobse substraadi koostisesse (substraadi oksüdatsioon). Samal ajal redutseeritakse teine ​​hapnikuaatom veeks.

Substraadi hüdroksüülimisreaktsioonide jada, mis hõlmab tsütokroom P 450

Mikrosomaalse oksüdatsiooni oluliseks tunnuseks on võime esile kutsuda või inhibeerida, st. protsessi võimsuse muutmiseks.

Induktorid on ained, mis aktiveerivad tsütokroom P 450 sünteesi ja vastava mRNA transkriptsiooni. Nemad on

1. Lai toimespekter, millel on võime stimuleerida tsütokroom P450 ja NADPH-tsütokroom P-450 oksidoreduktaasi, glükuronüültransferaasi sünteesi. Klassikaline esindaja on barbituurhappe derivaadid - barbituraadid, ka diasepaam, karbamasepiin, rifampitsiin jne.

2. Kitsas toimespekter, st. stimuleerivad ühte tsütokroom P450 vormi - aromaatseid polütsüklilisi süsivesinikke (metüülkolantreen, spironolaktoon ja paljud teised)

Mikrosomaalse oksüdatsiooni inhibiitorid seonduvad tsütokroomi valguosaga või heemi rauaga. Need jagunevad:

• otsene tegevus - vingugaas(CO), antioksüdandid,
• kaudne tegevus, s.o. mõjutavad nende metabolismi vaheproduktide kaudu, mis moodustavad komplekse tsütokroom P-450 - erütromütsiiniga.

1. faasi reaktsioonide hindamine

Mikrosomaalset oksüdatsiooni saab hinnata järgmistel viisidel:

• mikrosomaalsete ensüümide aktiivsuse määramine pärast biopsiat,
• ravimite farmakokineetika kohta,
• kasutades metaboolseid markereid (antipüriini test).

Mikrosomaalsed ensüümid on

Hepatoloog → Maksast → Maksaensüümide muutused erinevate patoloogiate korral, nende diagnostiline väärtus

Valguainete rühma, mis suurendab erinevate ainevahetusprotsesside aktiivsust, nimetatakse ensüümideks.

Bioloogiliste reaktsioonide edukaks kulgemiseks on vaja eritingimusi - kõrgendatud temperatuuri, teatud rõhku või teatud metallide olemasolu.

Ensüümid aitavad kiirendada keemilisi reaktsioone ilma neid tingimusi täitmata.

Mis on maksaensüümid

Oma funktsioonist lähtuvalt paiknevad ensüümid raku sees, rakumembraanil, on osa erinevatest rakustruktuuridest ja osalevad selles toimuvates reaktsioonides. Vastavalt täidetavale funktsioonile eristatakse järgmisi rühmi:

hüdrolaasid - lõhustavad ainete molekule; süntetaasid - osalevad molekulaarses sünteesis; transferaasid - molekulide transpordilõigud; oksidoreduktaasid - mõjutavad redoksreaktsioone rakus; isomeraasid - muudavad molekulide konfiguratsiooni; lüaasid - moodustavad täiendavaid molekulaarseid sidemeid.

Paljude ensüümide töö eeldab täiendavate kofaktorite olemasolu. Nende rolli täidavad kõik vitamiinid, mikroelemendid.

Mis on maksaensüümid

Igal raku organellil on oma ainete komplekt, mis määrab tema funktsiooni raku elus. Energia metabolismi ensüümid paiknevad mitokondritel, granulaarne endoplasmaatiline retikulum on seotud valgusünteesiga, sile retikulum osaleb lipiidide ja süsivesikute ainevahetuses, lüsosoomid sisaldavad hüdrolüüsi ensüüme.

Vereplasmas leiduvad ensüümid jagunevad tinglikult kolme rühma:

Sekretär. Need sünteesitakse maksas ja satuvad verre. Näiteks vere hüübimisensüümid, koliinesteraas.Indikaator ehk rakuline (LDH, glutamaatdehüdrogenaas, happeline fosfataas, ALT, AST). Tavaliselt leitakse seerumis ainult nende jälgi, tk. nende asukoht on rakusisene. Kudede kahjustus põhjustab nende ensüümide vabanemist verre, nende arvu järgi saab hinnata kahjustuse sügavust.Eritavad ensüümid sünteesitakse ja erituvad koos sapiga (leeliseline fosfataas). Nende protsesside rikkumine põhjustab nende näitajate tõusu veres.

Milliseid ensüüme kasutatakse diagnoosimisel

Patoloogiliste protsessidega kaasneb kolestaasi ja tsütolüüsi sündroomide ilmnemine. Igaüht neist iseloomustavad oma muutused seerumi ensüümide biokeemilistes parameetrites.

Kolestaatiline sündroom on sapi sekretsiooni rikkumine. Selle määrab järgmiste näitajate aktiivsuse muutus:

ekskretoorsete ensüümide (leeliseline fosfataas, GGTP, 5-nukleotidaas, glükuronidaas) suurenemine;bilirubiini, fosfolipiidide, sapphapete, kolesterooli taseme tõus.

Tsütolüütiline sündroom näitab hepatotsüütide hävimist, rakumembraanide läbilaskvuse suurenemist. Seisund areneb viiruslike, toksiliste kahjustustega. Iseloomulik on indikaatorensüümide muutus - ALT, AST, aldolaas, LDH.

Leeliseline fosfataas võib olla nii maksa kui ka luu päritoluga. GGTP paralleelne tõus räägib kolestaasist. Aktiivsus suureneb maksakasvajate korral (ikterus ei pruugi ilmneda). Kui bilirubiini tase paralleelselt ei tõuse, võib eeldada amüloidoosi, maksaabstsessi, leukeemia või granuloomi tekkimist.

GGTP tõuseb samaaegselt leeliselise fosfataasi tõusuga ja näitab kolestaasi arengut. GGTP isoleeritud tõus võib tekkida alkoholi kuritarvitamisega, kui maksakoes ei ole veel suuri muutusi. Kui on tekkinud fibroos, tsirroos või alkohoolne hepatiit, tõuseb ka teiste maksaensüümide tase.

Transaminaase esindavad ALT ja AST fraktsioonid. Aspartaataminotransferaasi leidub maksa, südame, neerude ja skeletilihaste mitokondrites. Nende rakkude kahjustusega kaasneb suure hulga ensüümi vabanemine verre. Alaniinaminotransferaas on tsütoplasmaatiline ensüüm. Selle absoluutne kogus on väike, kuid hepatotsüütide sisaldus on müokardi ja lihastega võrreldes kõrgeim. Seetõttu on ALAT tõus spetsiifilisem maksarakkude kahjustuse suhtes.

AST / ALT suhte muutus on oluline. Kui see on 2 või rohkem, näitab see hepatiiti või tsirroosi. Eriti kõrgeid ensüüme täheldatakse aktiivse põletikuga hepatiidi korral.

Laktaatdehüdrogenaas on tsütolüüsi ensüüm, kuid ei ole spetsiifiline maksale. Võib suureneda rasedatel, vastsündinutel, pärast rasket füüsilist koormust. Suurendab märkimisväärselt LDH-d pärast müokardiinfarkti, kopsuembooliat, ulatuslikke vigastusi lihaste lõdvestumisega, hemolüütilise ja megaloblastilise aneemiaga. LDH tase põhineb Gilberti tõve diferentsiaaldiagnoosil – kolestaasi sündroomiga kaasneb normaalne LDH indikaator. Teiste kollatõbede korral jääb LDH alguses muutumatuks ja seejärel tõuseb.

Maksaensüümide analüüs

Analüüsiks valmistumine algab eelmisel päeval. Alkohol on vaja täielikult välistada, õhtul ei tohi süüa rasvaseid ja praetud toite. Ärge suitsetage üks tund enne testi.

Võtke veenivere proove hommikul tühja kõhuga.

Maksaprofiil sisaldab järgmiste näitajate määratlust:

ALT; AST; aluseline fosfataas; GGTP; bilirubiin ja selle fraktsioonid.

Pöörake tähelepanu ka üldvalgule, eraldi albumiini, fibrinogeeni, glükoosi, 5-nukleotidaasi, tseruloplasmiini, alfa-1-antitrüpsiini tasemele.

Diagnostika ja normid

Maksa tööd iseloomustavad normaalsed biokeemilised parameetrid on toodud tabelis

/ farmakoloogia loengud / Loeng №1. Sissejuhatus farmakoloogiasse. Üldfarmakoloogia (algus)

Loetletud absorptsiooni (absorptsiooni) mehhanismid "töötavad" reeglina paralleelselt, kuid valdava panuse annab tavaliselt üks neist (passiivne difusioon, filtreerimine, aktiivne transport, pinotsütoos). Niisiis, suuõõnes ja maos toimub passiivne difusioon peamiselt ja filtreerimine toimub vähemal määral. Muud mehhanismid praktiliselt ei osale.

Peensooles ei ole takistusi kõigi imendumismehhanismide rakendamisel; kumb domineerib, sõltub ravimist.

Jämesooles ja pärasooles domineerivad passiivsed difusiooni- ja filtreerimisprotsessid. Need on ka peamised mehhanismid ravimite naha kaudu imendumisel.

Mis tahes ravimi kasutamine terapeutilistel või profülaktilistel eesmärkidel algab selle sisestamisest kehasse või kehapinnale kandmisest. Toime arengu kiirus, raskusaste ja kestus sõltuvad manustamisviisist. Olemasolevad manustamisviisid jagunevad tavaliselt ENTERAALseks (see tähendab seedetrakti kaudu: manustamine suu kaudu, keele alla, kaksteistsõrmiksoole, pärasoolde või rektaalselt) ja PARENTERAALseks (see tähendab seedetraktist möödasõitu): in / venoosne manustamine, in / arteriaalne, intramuskulaarne, subkutaanne, inhalatsioonid - aerosoolid, gaasid, pulbrid); intratekaalne või subarahnoidaalne manustamine; lõpuks ravimite lokaalne kasutamine: emakasisene, vaginaalne, põie, kõhukelmesisene jne).

Ravimi manustamisviis määrab suuresti ära, kas see võib jõuda toimekohta (biofaasi) (näiteks põletikukoldesse) ja omada ravitoimet.

II. ARVIKUTE JAOTUMINE ORGANISMIS. BIOLOOGILISED TÕKED. tagatisraha

Pärast imendumist satuvad ravimained reeglina verre ja seejärel kanduvad need erinevatesse organitesse ja kudedesse. Ravimi jaotumise olemuse määravad paljud tegurid, olenevalt sellest, milline ravim jaotub organismis ühtlaselt või ebaühtlaselt. Olgu öeldud, et enamik ravimeid jaotub ebaühtlaselt ja vaid väike osa on suhteliselt ühtlaselt jaotunud (inhalatsiooniravimid anesteesiaks). Kõige olulisemad tegurid, mis mõjutavad ravimi jaotusmustrit, on: 1) lipiidide lahustuvus,

2) plasmavalkudega seondumise määr, 3) piirkondliku verevoolu intensiivsus.

Ravimi lipiidide lahustuvus määrab selle võime ületada bioloogilisi barjääre. See on ennekõike kapillaaride sein ja rakumembraanid, mis on erinevate histohemaatiliste barjääride, eriti näiteks hematoentsefaalbarjääride ja platsentaarbarjääride peamised struktuurid. Ioniseerimata rasvlahustuvad ravimid tungivad kergesti läbi rakumembraanide ja jaotuvad kõigis kehavedelikes. Läbi rakumembraanide halvasti tungivate ravimite (ioniseeritud ravimid) jaotus ei ole nii ühtlane.

BBB läbilaskvus suureneb koos vereplasma osmootse rõhu tõusuga. Erinevad haigused võivad muuta ravimite jaotumist organismis. Seega võib atsidoosi tekkimine kaasa aidata ravimite tungimisele kudedesse - nõrkadesse hapetesse, mis sellistes tingimustes on vähem dissotsieerunud.

Mõnikord sõltub ravimaine jaotus ravimi afiinsusest teatud kudede suhtes, mis viib nende akumuleerumiseni üksikutesse elunditesse ja kudedesse. Näitena võib tuua kudede depoo moodustumise joodi (J) sisaldavate ravimite kasutamisel kilpnäärme kudedes. Tetratsükliinide kasutamisel võivad viimased selektiivselt koguneda luukoesse, eriti hammastesse. Sel juhul võivad hambad, eriti lastel, omandada kollase värvuse.

Selline toime selektiivsus on tingitud tetratsükliinide afiinsusest luukoe bioloogiliste substraatide suhtes, nimelt tetratsükliini-kaltsiumi komplekside moodustumisest kelaatide tüübi järgi (hela - vähi küünis). Neid fakte on oluline meeles pidada, eriti lastearstide ja sünnitusabi-günekoloogide jaoks.

Mõned ravimid võivad koguneda suurtes kogustes rakkudesse, moodustades raku depoode (Acrichin). See juhtub ravimaine seondumise tõttu intratsellulaarsete valkude, nukleoproteiinide, fosfolipiididega.

Mõned anesteetikumid võivad oma lipofiilsuse tõttu moodustada rasvaladusid, millega tuleks samuti arvestada.

Ravimid ladestuvad reeglina pöörduvate sidemete tõttu, mis põhimõtteliselt määrab nende kudede hoidlates viibimise kestuse. Kui aga verevalkude (sulfadimetoksiin) või kudedega (raskmetallisoolad) moodustuvad püsivad kompleksid, pikeneb nende vahendite olemasolu depoos oluliselt.

Samuti tuleb meeles pidada, et pärast süsteemsesse vereringesse imendumist siseneb suurem osa ravimainest esimestel minutitel nendesse organitesse ja kudedesse, mida veri kõige aktiivsemalt perfuseerib (süda, maks, neerud). Lihaste, limaskestade, naha ja rasvkoe küllastumine ravimiga toimub aeglasemalt. Ravimite terapeutilise kontsentratsiooni saavutamiseks neis kudedes kulub aega mõnest minutist mitme tunnini.

Hemodünaamika seisundi mõju ravimite jaotusele on kõige selgemini nähtav patoloogilistes tingimustes. Fakt on see, et hemodünaamilised häired võivad oluliselt muuta jaotuskineetikat. Seega hemorraagilise šoki või kongestiivse südamepuudulikkuse korral väheneb enamiku elundite perfusioon. Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse ja maksa verevoolu rikkumine põhjustab vastavalt neeru- ja maksakliirensi vähenemist, mis mõjutab koheselt ravimi kontsentratsiooni suurenemist vereplasmas. Vastavalt sellele suurendatakse ravimi intensiivsust ja kestust. Näitena võib tuua tiopentaali toimeaja pikenemise šokis.

Paljudel ravimainetel on tugev füüsikalis-keemiline afiinsus erinevate plasmavalkude suhtes. Kõige olulisemad selles osas on albumiinid ja vähemal määral happelised alfa-glükoproteiinid. Selline ravimaine viib lõpuks selleni, et pärast imendumist võib see vereringes ringelda mitte ainult vabas vormis, vaid ka valkudega seotud kujul. See on raviaine nn RAKUVÄLINE (rakuväline) depoo, omamoodi reservuaar veres. Ravimi plasmavalkudega seotud fraktsioon on ajutine depoo ja hoiab ära seondumata aine kontsentratsiooni järsud kõikumised veres ja kehavedelikes. Ravimite seondumine plasmavalkudega piirab nende kontsentratsiooni kudedes ja toimekohas, kuna ainult vaba (seondumata) ravim võib läbida membraane. Valguga kompleksis oleval ainel puudub spetsiifiline aktiivsus. Seondumine valkudega vähendab ravimi difusiooni rakku ja aeglustab seetõttu ainevahetuse protsessi. Seondumine valkudega vähendab neeru glomerulites filtreeritava ravimi kogust, mille tulemusena aeglustub selle eritumise (eritumise) protsess.

See on praktiliselt märgatav, kui ravimaine seondub valkudega väga aktiivselt, st rohkem kui 90%. Verevalkude ja ravimite koostoime tugevust väljendab afiinsus või afiinsus. Sellest määratlusest (sättest) tuleneb oluline järeldus:

Kui A on ravim,

ja O on valk, siis A + B \u003d AO

Nagu sellest võrrandist näha, on ravimaine vabad ja seotud osad dünaamilises tasakaalus. Kuna ravim on aktiivne ainult vabas olekus, on see valguga seoses inaktiivne. Mõnevõrra lihtsustatud võrdlusena võib eeldada, et vabas olekus mõjub ravim kudede farmakoloogilistele retseptoritele nagu luku võti, kuid valguga seoses see võti ei tööta.

Afiinsuse aste, st ravimi valguga seondumise tugevus, sõltub:

1) ravimi koesse sisenemise kiirus. Kuna ravimi aktiivsuse määrab difundeeruv osa, toimivad kõrge afiinsusega ja valkude suhtes kõrge afiinsusega ravimid, nagu pikatoimelised sulfoonamiidid (afiinsus > 90%), aeglaselt ja neid leidub interstitsiaalses (rakkudevahelises) vedelikus ja koerakkudes. madalates kontsentratsioonides.

Teine näide on südameglükosiid (digitoksiin), mis on 97% ulatuses valkudega seotud. Pärast selle ravimi sissevõtmist hakkab see toimima alles tunni pärast.

2) Nende toime kestus sõltub ravimite afiinsuse astmest plasmavalkudega. Digitoksiin pärast ühekordset annust avaldab farmakoloogilist toimet 2-3 päeva ja selle jääkmõju realiseerub isegi mõne nädala (14-21 päeva) pärast. Kui kroonilise südamepuudulikkuse korral ravimite seondumine plasmavalkudega väheneb, siis kroonilise kopsupuudulikkuse või operatsioonijärgsel perioodil suureneb (umbes 10%). Vähenenud neerufunktsiooniga patsientidel väheneb happeliste omadustega happeliste ravimite valkudega seondumise protsent.

3) Ravimiafiinsuse määr verevalkudega mõjutab ravimite toime erinevust erinevate patoloogiatega inimestel. Näiteks kui põletushaigusega patsiendil tekib sügav hüpoproteineemia, suureneb vaba ravimaine osakaal, mis sellises olukorras nõuab ravimi terapeutiliste annuste vähendamist. Sarnane olukord võib tekkida nälgimise ajal, kui ravimi annust ei vähendata, tekib selle tavapärasel doosil toksiline toime (sarnaselt kiiritushaigusega).

4) Valgumolekulide samade radikaalidega seonduvate ravimite samaaegne kasutamine võib põhjustada nende konkureerivat mõju valkudega seondumisel. Kui neil ravimitel on erinev sidumisvõime, st erinev afiinsus, võib nende ühe kontsentratsioon järsult tõusta, mõnikord ohtliku tasemeni. Seega, kui patsient saab kaudset antikoagulanti (ravim nagu fenüliin, neodokumariin), mille hüübimispotentsiaal on korrigeeritud, siis salitsülaatide või butadiooni lisamisega vereplasmasse (liigeste põletik) suureneb vereplasma veresoonkonna tase. vaba ravim (antikoagulant) võib oluliselt suureneda, kuna see tõrjub salitsülaat (butadioon) valkudega kompleksist välja. Selle tulemusena on verejooksu oht. Skemaatiliselt saab seda näidata järgmiselt:

A + O = AO + B \u003d BO + A, kus B on butadioon.

Need farmakokineetilised andmed on saanud teatavaks alles viimastel aastatel.

Milline on ravimite edasine saatus organismis? Pärast leotamist ja väljastamist võivad ravimid:

1) metaboliseeruvad piisavate ensüümide toimel;

2) muutuda spontaanselt, muutudes ilma ensüümide toimeta muudeks aineteks;

3) või võib organismist erituda (või erituda) muutumatul kujul.

Mõned ravimained muutuvad spontaanselt (embithiin), muutudes teisteks aineteks koos vastavate muutustega keskkonna happesuses organismis. Seega toimuvad elusorganismis raviainetes teatud muutused ehk BIOTRANSFORMATSIOON. Biotransformatsiooni (või transformatsiooni või metabolismi) all mõistetakse ravimainete füüsikalis-keemiliste ja biokeemiliste muundumiste kompleksi, mis aitab kaasa nende muutumisele lihtsamateks, ioniseeritud, polaarsemateks ja seega ka vees lahustuvateks komponentideks (metaboliitideks), mis erituvad kergemini eritumisest. kehast. Teisisõnu, olenemata sellest, milline on ksenobiootikumi struktuur, muudab sellega kokku puutuv piisav ensüüm selle kehast väljutamiseks sobivasse olekusse (reeglina muutub ksenobiootikum vähem lipofiilseks) või olekusse, mida kasutatakse energia ja plastmaterjal (kokarboksülaas, naatriumnukleinaat) . Kuigi mõned ravimained moodustavad biotransformatsioonil metaboliite, mis on aktiivsemad kui organismi sattunud ained, inaktiveeritakse, lagunevad, muudetakse lihtsamateks, farmakoloogiliselt vähem aktiivseteks ja vähem toksilisteks metaboliitideks. Manustatud ravimite biotransformatsioon toimub peamiselt maksas, kuid võib esineda ka neerudes, sooleseinas, kopsudes, lihastes ja muudes elundites. Biotransformatsiooni protsessid on keerulised ja hõlmavad tavaliselt mitmeid järjestikuseid etappe, millest igaüht vahendab spetsiifiline vereensüüm.

Organismis on kahte (2) tüüpi ravimite metabolismi reaktsioone: MITTESÜNTEETILISED ja SÜNTEETILISED.

1. Mittesünteetiliste reaktsioonide hulka kuuluvad OKSIDEERIMINE, REDUKTSIOON ja HÜDROLÜÜS. Kõik metabolismi mittesünteetilised reaktsioonid, mida nimetatakse ka ravimite metaboolseks transformatsiooniks, võib samuti jagada kahte rühma, sõltuvalt kahe peamise biotransformeeriva süsteemi asukohast:

a) peamine reaktsioonide rühm, mille käigus enamik ravimeid biotransformeeritakse, on hepatotsüütide endoplasmaatilise retikulumi ensüümide katalüüsitud reaktsioonid või MIKROSOOMilised reaktsioonid;

b) reaktsioonid, mida katalüüsivad muu lokaliseerimisega ensüümid, MITTEMIKROSOMALSED reaktsioonid.

See tähendab, et kui mikrosomaalset biotransformeerivat süsteemi esindavad maksa hepatotsüütide endoplasmaatilise retikulumi ensüümid, siis mitte-mikrosomaalset süsteemi esindavad erineva lokaliseerimisega ensüümid.

Ravimite või pigem nende üksikute aktiivsete rühmade ravimimolekuli struktuuris oksüdatsiooni või redutseerimise mikrosomaalsed reaktsioonid toimuvad monooksügenaasisüsteemide osalusel, mille põhikomponendid on tsütokroom P-450 ja redutseeritud fosforisisaldusega nikotiin-amidadeniini dinukleotiid ( NADPH).

Need tsütokroomid on oksüdatiivse ensüümi monooksügenaasi süsteemi peamised komponendid. Enamikul juhtudel muutub selliste metaboliitide farmakoloogiline aktiivsus väiksemaks kui lähteaine aktiivsus.

Raviainete edasine oksüdatsioon toimub teiste oksüdatiivsete ensüümide, nagu OKSIDAASI ja REDUKTAASI, mõjul NADP ja molekulaarse hapniku kohustuslikul osalusel.

Mikrosomaalsed ensüümid katalüüsivad peamiselt paljude ravimite oksüdatsiooniprotsesse, seejärel seostatakse nende ravimite REDUKTSIOONI ja HÜDROLÜÜSI reaktsioone mitte ainult mikrosomaalsete, vaid ka mittemikrosomaalsete ensüümidega. Kuigi mittemikrosomaalsed ensüümid osalevad vähese hulga ravimite biotransformatsioonis, mängivad nad siiski olulist rolli nende ainevahetuses. Ravimite mittemikrosomaalne biotransformatsioon toimub ka maksas, kuid võib esineda vereplasmas ja teistes kudedes (maos, sooltes, kopsudes). Näiteks võib tuua atsetüülkoliini biotransformatsiooni vereplasmas, mille viib läbi ensüüm ESTERASE, meie puhul ATSETÜÜLKOLINESTERAAS. Selliste reaktsioonide kohaselt biotransformeeritakse mitmed tavaliselt kasutatavad ravimid, näiteks aspiriin ja sulfoonamiidid.

Sünteetilised reaktsioonid põhinevad ravimite paarisestrite moodustumisel glükuroon-, väävel-, äädikhappega, aga ka glütsiini ja glutatiooniga, mis aitab luua

mahla-polaarsed ühendid, vees hästi lahustuvad, lipiidides vähelahustuvad, kudedesse halvasti tungivad ja enamikul juhtudel farmakoloogiliselt inaktiivsed. Loomulikult erituvad need metaboliidid organismist hästi. Seega põhjustavad sünteetilised reaktsioonid uue metaboliidi moodustumist ja sünteesi ning need viiakse läbi konjugeerimise, atsetüülimise, metüülimise jne abil.

Näitena võib ravimite biotransformatsiooni sünteetiliste reaktsioonide abil tuua järgmise illustratsiooni. Täiskasvanute maksas konjugeerub antibiootikum levomütsetiin 90% ulatuses klakuroonhappega ja ainult 10% sellest eritub muutumatul kujul uriiniga. Saadud glükuroniidid biotransformeeruvad ja erituvad kergesti. Samamoodi erituvad organismist östrogeeni- ja glükokortikoidravimid, oopiumialkaloidid, salitsülaadid, barbituraadid ja muud ravimid.

Evolutsiooni seisukohalt on iidsem biotransformatsiooni viis väga polaarsete rühmade: glükuroonhape, sulfaat, glütsiin, fosfaat, atsetüül, epoksürühm kinnitumine (konjugatsioon) ksenobiootilise aine külge, muutes ksenobiootikumid vees paremini lahustuvaks. Biotransformatsiooni algfaasiks peetakse evolutsiooniliselt nooremat teed – redoks (oksüdatsiooni-, redutseerimis-, hüdrolüüsireaktsioonid). Oksüdatsiooni- või redutseerimisproduktid (I faas) konjugeeritakse tavaliselt (II faas). Seega võib öelda, et ravimi biotransformatsiooni I faasi reaktsioonid on tavaliselt mittesünteetilised, II faasi reaktsioonid aga sünteetilised.

Reeglina tekivad alles pärast biotransformatsiooni II faasi mitteaktiivsed või väheaktiivsed ühendid, seetõttu võib ksenobiootikumide, sealhulgas ravimite võõrutusreaktsioonideks pidada sünteetilisi reaktsioone.

Praktilisest seisukohast on oluline, et paljude vahendite abil on võimalik aktiivselt mõjutada ravimite mikrosomaalse transformatsiooni protsesse. On täheldatud, et ravimite mõjul võib tekkida nii mikrogomaalsete ensüümide INDUKTSIOON (aktiivsuse tõus) kui ka DEPRESSION. Biotransformatsiooni stimuleerivaid aineid, indutseerides maksas ensümaatiliste valkude sünteesi, on oluliselt rohkem kui aineid, mis seda sünteesi pärssivad. Need indutseerivad ained, mida praegu kirjeldatakse enam kui 200, hõlmavad fenobarbitaali, barbituraate, heksobarbitaali, kofeiini, etanooli, nikotiini, butadiooni, antipsühhootikume, difenhüdramiini, kiniini, kordamiini, paljusid kloori sisaldavaid pestitsiide ja insektitsiide.

Mikrosomaalne glükuronüültransooni faas osaleb maksaensüümide aktiveerimises nende ainete poolt. Samal ajal suureneb RNA ja mikrosomaalsete valkude süntees. Oluline on meeles pidada, et induktorid suurendavad mitte ainult ravimite metabolismi maksas, vaid ka nende eritumist sapiga.

Kõik need ained kiirendavad maksa metabolismi protsesse 2-4 korda ainult mikrosomaalsete ensüümide sünteesi indutseerimisega. Samal ajal kiireneb ainevahetus mitte ainult nendega koos või nende taustal manustatavatel ravimitel, vaid ka nendel endil. Siiski on ka suur rühm aineid (inhibiitorid), mis suruvad alla ja isegi hävitavad tsütokroom P-450 ehk peamise mikrosomaalse ensüümi. Nende ravimite hulka kuuluvad lokaalanesteetikumid, antiarütmikumid (anapriliin või inderaal, visken, eraldiin), aga ka tsimetitsiin, levomütsetiin, butadioon, antikoliinesteraasi ained, MAO inhibiitorid. Need ained pikendavad nendega koos manustatavate ravimite toimet. Lisaks põhjustavad paljud inhibiitorid metabolismi autoinhibeerimise nähtust (verapamiil, propranolool). Eelnevast järeldub, et patsiendil ravimite kombineerimisel tuleb seda võimalust arvesse võtta. Näiteks maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerimine fenobarbitaaliga on selle ravimi kasutamise aluseks hemolüütilise haigusega vastsündinute hüperbilirubineemia kõrvaldamiseks.

Ravimite efektiivsuse vähenemist korduval kasutamisel nimetatakse tolerantsuseks. Sama fenobarbataali kasutamine unerohuna viib sõltuvuse järkjärgulise tekkeni, s.o tolerantsuseni, mis tingib vajaduse suurendada ravimi annust. Sõltuvuse eriliik on tahhüfülaksia.

TAHÜFILAKSIA - tekitab väga kiiresti sõltuvust, mõnikord pärast aine esimest süstimist. Seega põhjustab efedriini korduv intravenoosne manustamine minutise intervalliga väiksema vererõhu tõusu kui esimese süstiga. Sarnast olukorda saab jälgida ka siis, kui efedriini lahuseid tilgutatakse ninna.

Ained-indutseerijad, aktiveerides mikrosomaalseid ensüüme, aitavad kaasa D-vitamiini suurenenud eritumisele organismist, mille tagajärjel võib areneda luude pehmenemine ja tekkida patoloogiline luumurd. Need kõik on näited ravimite koostoimetest.

Samuti tuleb meeles pidada, et farmakoloogilised ained võib maksas inaktiveerimise kiiruse järgi jagada kahte rühma: esimesed oksüdeeritakse madala kiirusega, näiteks difeniin, karbamaseniin; teine ​​- keskmise või suure kiirusega, näiteks imizin, isadriin, lidokaiin, anapriliin.

Lisaks sõltub ravimainete metabolism nii loomade tüübist ja liigist, patsiendi rassist kui ka vanusest, soost, toitumisest (taimetoitlastel on ravimi biotransformatsiooni kiirus madalam, kui on palju valke toidus, ainevahetus paraneb), närvisüsteemi seisund, kasutusviisid , teiste ravimite samaaegsest kasutamisest.

Lisaks on oluline meeles pidada, et igal inimesel on oma, geneetiliselt määratud biotransformatsiooni kiirus. Sellega seoses võime viidata alkoholi näitele, kui inimesel on alkoholdehüdrogenaasi töö individuaalne tunnus. Neid ensüümide individuaalse töö omadusi sõltuvalt genotüübist uurib farmakogeneetika.

Suurepärane näide geneetilisest sõltuvusest on tuberkuloosivastase ravimi isoniasiidi (ftivaziidi) inaktiveerimine atsetüülimise teel. On kindlaks tehtud, et selle protsessi kiirus on geneetiliselt määratud. On inimesi, kes inaktiveerivad isoniasiidi aeglaselt. Samal ajal väheneb selle kontsentratsioon kehas järk-järgult kui inimestel, kellel on ravimi kiire inaktiveerimine. Mõnede autorite sõnul on Euroopa aeglaste atsetüülijate hulgas 50–58,6% ja kiireid kuni 30–41,4%. Samal ajal, kui Kaukaasia rahvad ja rootslased on enamasti kiired atsetüülijad, siis eskimod, vastupidi, on aeglased atsetüülijad.

Individuaalse biotransformatsiooni sõltuvust uurib FARMAKOGENEETIKA teadus.

Aeglastel atsetülaatoritel on teatud ravimiannuse korral suurem kontsentratsioon veres ja seetõttu võib neil olla rohkem kõrvaltoimeid. Tõepoolest, isoniasiid põhjustab perifeerse neuropaatia kujul tüsistusi 20% tuberkuloosihaigetest, aeglaste atsetüülijate ja kiirete atsetüülijate puhul ainult 3% juhtudest.

Maksahaigused muudavad selles elundis ravimite biotransformatsiooni. Maksas aeglaselt muunduvate ainete puhul on oluline roll maksarakkude talitlusel, mille aktiivsuse tase langeb hepatiidi, tsirroosiga, vähendades nende ainete inaktiveerumist. Sellised ravimite biotransformatsiooni mitmefaktorilised omadused nõuavad selle probleemi uurimist igal konkreetsel juhul.

Viimaseks etapiks ravimite koostoimel elusorganismiga on nende eritumine ehk VÄLJUNDUMINE.

Ravimid, välja arvatud inhalatsioonianesteesia ravimid, ei eritu reeglina nende struktuuride kaudu, milles imendumine (imendumine) toimus. Peamised eritumisteed on neerud, maks, seedetrakt, kopsud, nahk, süljenäärmed, higinäärmed ja emapiim. Oleme kliiniliselt eriti huvitatud neerudest.

Ravimite eritumine neerude kaudu määratakse kolme nefronis toimuva protsessiga:

1) passiivne glomerulaarfiltratsioon;

2) passiivne difusioon läbi tuubulite ehk REABSORPTSIOON;

3) aktiivne tubulaarne sekretsioon.

Nagu näete, on kõik nefronis toimuvad füsioloogilised protsessid ravimitele iseloomulikud. Hästi imenduvad ioniseerimata ravimid võivad filtreerida neeru glomerulites, kuid neerutuubulite luumenist võivad nad uuesti difundeeruda tuubuleid vooderdavatesse rakkudesse. Seega ilmub uriiniga vaid väga väike kogus ravimit.

Ioniseeritud ravimid, mis imenduvad halvasti, erituvad peaaegu täielikult glomerulaarfiltratsiooni teel ja ei imendu uuesti.

Passiivne difusioon on kahesuunaline protsess ja ravimid võivad difundeeruda läbi tuubulite seina igas suunas, olenevalt nende kontsentratsioonist ja keskkonna pH-st (näiteks kinakriin, salitsülaadid).

Uriini pH väärtus mõjutab mõningate nõrkade hapete ja aluste eritumist. Seega erituvad nõrgad happed kiiresti leeliselise uriiniga, nagu barbituraadid ja salitsülaadid, ning nõrgad alused happelises keskkonnas (fenamiin). Seetõttu on ägeda barbituraatide mürgituse korral vaja uriini leelistada, mis saavutatakse naatriumvesinikkarbonaadi (sooda) lahuste intravenoosse manustamisega, viimane parandab unerohtude eritumist.

Kui uriini pH väärtus ei vasta ravimi eritumise optimaalsele väärtusele, võib nende ravimite toime pikeneda.

Uriini leeliselise reaktsiooni korral on nõrkade hapete torukujuline reabsorptsioon minimaalne, kuna suurem osa neist ainetest on leeliselises keskkonnas ioniseeritud olekus. Sarnane on olukord happelise uriini nõrkade aluste puhul. Nõrkade aluste ja hapete eritumist saab kiirendada, kui kõrge diureesi säilitamine toimub mannitooli ja diureetikumide (diureetikumide) manustamisega, samuti korrigeeritakse uriini pH väärtusega selle ravimi suhtes optimaalseks.

Neerude patoloogiaga väheneb nende võime eritada raviaineid. Selle tulemusena tõuseb isegi tavaliste ravimite annuste kasutamisel nende tase veres ja ravimite toime pikeneb. Sellega seoses vajavad sellised ravimid nagu aminoglükosiidantibiootikumid (streptomütsiin, gentamütsiin), kumariini antikoagulandid, neerufunktsiooni häirega (neerupuudulikkus) patsiendid spetsiaalset jälgimisskeemi.

Selle jaotise lõpetuseks paar sõna termini "ELIMINEERIMINE" kohta. Kirjanduses kasutatakse termineid "eliminatsioon" ja "eritumine" sageli vaheldumisi. Kuid tuleb meeles pidada, et ELIMISEERIMINE on laiem mõiste, mis vastab kõigi metaboolsete (biotransformatsiooni) ja eritumise protsesside summale, mille tulemusena toimeaine organismist kaob.

Ebapiisava eritumise või eliminatsiooni tagajärjeks võib olla ravimi kuhjumine või kuhjumine organismis, selle kudedes. Kumulatsioon (akumulaator - säilitamine) on ebapiisava eritumise ja eliminatsiooni tagajärg ning on reeglina seotud eritusorgani (maks, seedetrakt jne) patoloogiaga või suurenenud seondumisega plasmavalkudega, mis vähendab aine kogus, mida saab glomerulites filtreerida.

Kumulatsiooniga tegelemiseks on kolm (3) peamist viisi:

1) ravimaine annuse vähendamine;

2) ravimite väljakirjutamise paus (2-3-4 päeva-2 nädalat);

3) esimeses etapis suure annuse (küllastusannuse) sisseviimine ja seejärel patsiendi üleviimine madalale säilitusannusele. Nii kasutatakse näiteks südameglükosiide (digitoksiin).