Everolimus, yeni nesil bir antikanser ilacıdır. Everolimus yeni nesil bir antikanser ilacıdır Dozaj ve uygulama

Everolimus, anti-gelişimsel bir kimyasaldır malign tümörler.

Serbest bırakma biçimleri, bileşim ve paketleme

Everolimus, farklı kantitatif bileşime sahip tablet formunda mevcuttur. aktif madde: 2.5 mg, 5 mg ve 10 mg.

İlaç, aktif bileşen everolimus ile "Afinitor" markası altında bilinir.

Tabletler, 10 tablet beyaz veya sarımsı (krem) ton içeren 3, 6 veya 9 kabarcık miktarında karton kutularda paketlenir.

Afinitor tabletleri dikdörtgen, düzdür. Tabletin bir tarafında "NBR" yazılıdır.

İkinci taraf, everolimusun nicel içeriği için bir tanımlama işaretidir:

• 2.5 mg'lık tabletler "LCL" ile oyulmuştur;
• 5 mg'lık tabletler "5" ile oyulmuştur;
• 10 mg tabletler "UHE" ile oyulmuştur.

Everolimus'a ek olarak, farklı içeriğe sahip tabletler aktif madde yardımcı maddeler şunları içerir:

• kurutulmuş laktoz - 71.875 mg (1 kısım) ila 287.5 mg (4 kısım);
• krospovidon - 25 mg'dan 100 mg'a (1: 4 oranlar korunur);
• stearik magnezyum - 0.625 mg'dan 2.5 mg'a (aynı oranlarda);
• hipromelloz (orantılı olarak) - 22.5 mg - 90 mg;
• bir butil radikali ve bir hidrokso grubu için benzen halkasındaki iki hidrojen atomunun ikamesi ile bir toluen türevi - 0.055 mg - 0.22 mg;
• kristal monohidrat formunda laktoz - 2.45 mg - 9.8 mg.

Üretici firma

Everolimus içeren tüm ilaçların üreticisi (Afinitor ve Certican), İsviçre ilaç şirketi Novartis Pharma AG'dir.

Kullanım endikasyonları

Terapötik ajanların diğer organlara metastazı olan veya olmayan birçok malign neoplazm formunun tedavisinde düşük etkinliği durumunda, everolimuslu preparatlar reçete edilir.

Uygulama, ilacın nöroendokrin nitelikteki malign neoplazmların ve sindirim sisteminin organlarındaki tedavisinde etkinliğini gösterir.

Maruz kaldıktan sonra ne zaman hormon ilaçları bir aromataz inhibitörü ile kombinasyon halinde everolimus ile malign hücreleri etkili bir şekilde etkiler. İlaç en iyi postmenopozal hastalarda hormona bağlı formda kullanılır.

Böbreğin anjiyomiyolipomunun cerrahi rezeksiyonu için acil bir endikasyon yoksa, böbrek anjiyomiyolipomunun tüberoskleroz ile ilişkili olması şartıyla, everolimus tedavi rejimine dahil edilir. Tüberoskleroz, subependimal dev hücreli astrositomların tanısında everolimus kullanımı için de bir endikasyondur.

Son durumda everolimus kullanımı için zorunlu koşullar, en az 3 yaşında ve tümörün cerrahi rezeksiyonu olasılığının olmamasıdır.

Kontrendikasyonlar

3-18 yaş arası hastalarda Child-Pugh sınıflamasına göre 5-15 puanlık (Child A, B ve C) hepatik şiddetlenen subependimal dev hücreli astrositomda everolimuslu ilaçlar kullanılmaz.

18 yaşından büyük hastalar için, Child-Pugh sınıflamasına göre 10 ila 15 puan arasında karaciğer yetmezliği olan everolimus preparatları uygulanamaz. Yaş sınırlamaları everolimus kullanımı için dev hücreli astrositomların subependimal doğası ile daha genç okul öncesi dönem (kreş) vardır.

Subependimal dev hücreli astrositomların yokluğunda 18 yaş altı hastalara everolimus verilmemelidir.

Gebelik ve emzirme döneminde everolimus reçete edilmemelidir. Sadece everolimusa değil, aynı zamanda herhangi bir rapamisin türevine karşı da bireysel hoşgörüsüzlük tespit edilirken. Evrensel kontrendikasyon aşırı duyarlılık everolimusun daha iyi emilmesi için hasta ilacın yardımcı maddelerine.

Everolimus etki mekanizması

Everolimus, malign hücre proliferasyonu süreci üzerinde immünosupresif bir etkiye sahip olan bir protein tirozin kinaz inhibitörüdür.

Aracılı proliferasyon inhibisyonu, T-lenfositleri ile bağlantılı antijen üzerindeki bir başlangıç ​​etkisi ile ilişkilidir. Ayrıca, spesifik T-lenfositler (interlökin-2 ve interlökin-15), klonal genişlemeyi durduran proliferasyon inhibisyonu gösterir.

Reaksiyonların inhibisyonu, karşılık gelen reseptörleri bloke eden proliferasyon mekanizmasının hücre içi sinyal iletim yolu ile de ilişkilidir. Proliferasyon, sentez öncesi dönem Gı sırasında interfaz aşamasında durur.

Everolimusun etki mekanizmasının moleküler seviyesi, everolimus-protein FKBP-12 kompleksinin oluşumu ile ilişkilidir. Bahsedilen protein, hücrelerin sitoplazmasında lokalizedir. Everolimusun etkisi, p70 S6 kinaz enzimi tarafından ATP oluşumunun reaksiyonunun inhibisyonu ile ilişkilidir.

Sırayla, m-TOR proteininin katılımıyla enzimatik bir reaksiyon nedeniyle p70 S6 kinaz oluşur. Bu nedenle proliferasyon reaksiyonlarının ilk inhibisyonu, m-TOR proteininin aktivitesinin bloke edilmesiyle ilişkilidir.

Everolimusun etki mekanizması, benzer etkinliğe sahip siklosporinin farmakodinamiğinden farklı olmasına rağmen, iki ilacın birlikte kullanılması, allotransplantasyon modellerinde gösterildiği gibi, etkilenen hücrelerin proliferasyonu üzerinde daha güvenilir bir etkiye sahiptir.

T-lenfosit proliferasyon yoluna ek olarak, everolimusun hematopoez ile ilişkili olmayan hücreler üzerindeki etkisi (düz kas hücreleri) iç organlar). Neointimal lezyon bölgesinde bulunan eski endotel hücrelerinin kronik reddinin patogenezi de proliferatif değişikliklerle açıklanmaktadır.

Fibroblastlar, endoteliyositler, kan damarlarının miyositleri, tümör hücreleri proliferasyon sırasında everolimusun büyüme faktörü üzerindeki etkilerine duyarlıdır.

Everolimus ile m-TOR proteininin inhibisyonu uygulanan böbrek kanserli hastalarda, 100 vakanın 67'sinde ölüm önlenmiştir, bu da Student tablosu kullanılarak önem derecesi ile doğrulanmıştır.

Everolimus kullanımından sonra bu kanser formlarında hastalıkların ilerlemesi 5 ay boyunca yoktu. Everolimus aldıktan sonra hastaların üçte birinden fazlası, kanserli bir tümörün ilerlemesi 6 ay boyunca durdu.

Kullanım için talimatlar

Everolimus günde 1 tablet, tercihen sabahları (aç karnına veya yağsız bir yemek yedikten sonra) alınır.

Bir tabletin alınması, bir değirmen soğuk arıtılmış su kullanılarak tamamlanmalıdır. Çiğneme, ezme ve bütünlüğünün diğer ihlalleri olan bir tablet almasına izin verilmez.

Hastanın hapı alması fiziksel olarak imkansız olduğu takdirde, bir bardağa konur. soğuk su, iyice çözün ve için. Everolimus çözeltisini aldıktan sonra, bir bardağa su dökün ve için, aktif maddenin kalıntılarını uzaklaştırın ve midede emilmeye uygun istenen konsantrasyondaki çözeltiyi sağlayın.

Everolimus ile tedavi rejimi bireyseldir: ilaç kaybolduktan sonra durdurulur klinik semptomlar veya toksisiteye karşı zayıf tolerans belirtisinin ortaya çıkması.

Çoğu kanser vakasında, olağan günlük doz tek doz olarak 10 mg'dır. Şiddetli toksik reaksiyonların gelişmesiyle, everolimus dozu 2 kat azaltılır veya ilacın daha fazla kullanımı iptal edilir.

Subepandimal dev hücreli astrositomlu hastalarda, dozaj 4.5 mg/m2'den başlayarak hesaplanır. Vücut yüzeyinin hesaplanması Dubois formülüne göre yapılır.

Toksik reaksiyonların yokluğunda, kandaki everolimus konsantrasyonu, ilk dozdan 2 hafta sonra belirlenir. Konsantrasyon 15 ng/ml'yi geçmemeli, ancak 3 ng/ml'den az olmamalıdır. 3 ng / ml'nin altındaki everolimus konsantrasyonlarında ilacın dozu arttırılır.

Yan etkiler

ilaç var yan etkiler vücudun neredeyse tüm fonksiyonel sistemlerinden. Yan etkilerin tezahür derecesi, ilgili doktor tarafından değerlendirilmeli ve tedavi rejimi zamanında ayarlanmalıdır.

aşırı doz

Doz aşımı vakası olmamasına rağmen, aşırı dozda everolimus sonrası tedavi, aşırı doz semptomlarını ortadan kaldırmayı amaçlamalıdır. Günde 70 mg'ı geçmeyen everolimus dozu vücut tarafından iyi tolere edilir.

Özel Talimatlar

Tedavi süresince böbreklerin işleyişinin izlenmesi sürekli olarak gerçekleştirilir. Hastanın idrarında yüksek konsantrasyonda günlük kreatinin saptanırsa, tedavi rejimi düzeltilerek siklosporin dozu azaltılır.

Günlük idrar tahlili izlemesi ile rapamisin türevi almanın stabilitesi izlenir.

uyumluluk

İşlemin etkinliğindeki azalma nedeniyle everolimus alırken aşılamanın istenmediğine dikkat edilmelidir.

AIDS tedavisi için ilaçlar (nevirapin, efavirenz), everolimusun eşzamanlı kullanımı ile uyumlu değildir. Bazı fitoterapötik ajanlar (St. John's wort) aktif maddenin konsantrasyonunu azaltabilir.

Kalsiyum kanal blokerleri (nikardipin), antifungal ajanlar (flukonazol), makrolid antibiyotikler (azitromisin), proteaz inhibitörleri (amprenavir) kullanımı ile ters etki gözlenir.

Afinitor: kullanım ve inceleme talimatları

Yapısal formül

Rus adı

Everolimus maddesinin Latince adı

Kimyasal ad

Dihidroksi-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hidroksietoksi)-3-metoksisikloheksil]propan-2-il]-19,30-dimetoksi-15,17,21 ,23,29,35-heksametil-11,36-dioksa-4-azatrisikloheksatriyaconta-16,24,26,28-tetraen-2,3,10,14,20-penton

brüt formül

Everolimus maddesinin farmakolojik grubu

CAS kodu

Hamilelik ve emzirme döneminde kullanın

Model klinik ve farmakolojik makale 1

İlaç eylemi.İmmünosupresif ajan, proliferatif sinyal inhibitörü. Antijenle aktive olan T-hücre proliferasyonunu, T-hücre interlökinlerinin (interlökin-2, interlökin-15) neden olduğu klonal genişlemeyi engelleyerek immünosupresif bir etkiye sahiptir. Normalde T hücresi büyüme faktörlerinin ilgili reseptörlerine bağlanmasıyla tetiklenen hücre proliferasyonuna yol açan hücre içi sinyal yolunu inhibe eder. Sinyalin bloke edilmesi, G aşaması 1'de hücre bölünmesinin kesilmesine yol açar. Hücre döngüsü. Moleküler düzeyde, sitoplazmik protein FKBP-12 ile bir kompleks oluşturur. Büyüme faktörü tarafından uyarılan p70 S6 kinazın fosforilasyonu inhibe edilir. p70 S6 kinazın fosforilasyonu FRAP'ın kontrolü altındadır; everolimus-FCBP-12 kompleksi FRAP'a bağlanır. FRAP, hücresel metabolizmayı, büyümeyi ve çoğalmayı kontrol eden önemli bir düzenleyici proteindir; fonksiyonlarının ihlali, everolimusun neden olduğu hücre döngüsünün durdurulmasını açıklar. Everolimus, siklosporinden farklı bir etki mekanizmasına sahiptir. Everolimusun siklosporin ile kombinasyonu, tek başına kullanılmasından daha etkilidir. Everolimus, hematopoietik ve hematopoietik olmayan hücrelerin (düz kas hücreleri) proliferasyonunu inhibe eder. Endotel hücrelerine verilen hasarın tetiklediği vasküler düz kas hücrelerinin proliferasyonu, kronik reddin patogenezinde anahtar rol oynayan neointima oluşumuna yol açar.

Farmakokinetik. Dağılabilir tabletlerin biyoyararlanımı (geleneksel bir tablete kıyasla) 0.9'dur. TC max - 1-2 saat TC ss - 4. günde. Günde 2 kez 0.75 mg ve 1.5 mg dozlarında kullanıldığında Cmax - 6.5-15.7 ve 12.3-28.3 ng/ml sırasıyla; AUC - sırasıyla 44-106 ve 72-160 ng x sa / ml. Günde 2 kez 0.5 mg ve 1.5 mg dozlarında kullanıldığında, bazal kan konsantrasyonu (bir sonraki dozu almadan önce sabah belirlenir) sırasıyla 2.0-6.2 ve 2.5-11.7 ng / ml'dir. Bazal konsantrasyon AUC ile bağıntılıdır (korelasyon katsayısı 0,86-0,94). Kandaki konsantrasyon, alınan dozla orantılıdır (0.5-15 mg doz aralığında). Kan konsantrasyonu ve plazma konsantrasyonu oranı %17-73'tür (konsantrasyon değerlerine bağlı olarak - 5-5000 ng / ml aralığında). Tabletleri çok yağlı bir öğünle birlikte alırken, Cmax ve AUC sırasıyla %60 ve %16 oranında azalır. Proteinlerle iletişim - %74. Dağıtım hacmi - 235-449 l; dağılım hacmi (kararlı durumda) - 110 l (sapma %36). Everolimus, CYP3A4 ve P-glikoprotein için bir substrattır. Ana metabolik yollar, monohidroksilasyon ve O-dealkilasyondur. İki ana metabolit, siklik laktonun hidrolizi ile oluşturulur ve önemli immünosupresif aktiviteye sahip değildir. Toplam boşluk 8, l / s'dir (sapma -% 27). T 1/2 - 21-35 saat Bağırsaklar (%80) ve böbrekler (%5) tarafından atılır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Puge ölçeğinde B sınıfı), EAA 2 kat artar. AUC indeksi, bilirubin konsantrasyonu ve protrombin süresindeki artış ile pozitif ve serum albümin konsantrasyonu ile negatif korelasyon gösterir. 1 ila 16 yaş arası çocuklarda, klirens yaşa, vücut yüzey alanına (0.49-1.92 m²), vücut ağırlığına (11-77 kg) bağlı olarak doğrusal olarak artar; denge durumunda, boşluk 7.2-12.2 l / s / m2'dir; T 1/2 - 19-41 saat, günde 2 kez siklosporin (mikroemülsiyon), AUC ile 0.8 mg / m (maksimum 1.5 mg) dozunda dağılabilir tabletler şeklinde everolimus alan 1-16 yaş arası çocuklarda 60-114 ng x h / ml, ilacı günde 2 kez 0.75 mg dozunda alan yetişkinlerde buna karşılık gelir. Denge durumundaki bazal konsantrasyon 2.7-6.1 ng/ml'dir. 16-70 yaş arası hastalarda, klirenste yılda %0.3'lük bir azalma olmuştur. Negroid ırkının hastalarındaki toplam klirens %20 daha yüksektir. Everolimus bazal konsantrasyonu, akut rejeksiyon oranı ve trombositopeni ilişkilidir (böbrek ve kalp nakli alıcılarında nakilden sonraki 6 ay içinde). Everolimus maruziyeti, transplantasyondan sonraki ilk yıl boyunca sabit kalır. Siklosporin (mikroemülsiyon şeklinde) ile eş zamanlı olarak günde 2 kez everolimus alan böbrek ve kalp transplantasyonu olan hastalarda farmakokinetik benzerdir.

Belirteçler. Siklosporin (mikroemülsiyon şeklinde) ve kortikosteroidler ile temel immünosupresif tedavi alan düşük ve orta immünolojik riski olan yetişkin böbrek ve kalp nakli alıcılarında transplant reddinin önlenmesi.

Kontrendikasyonlar. Aşırı duyarlılık, çocukluk.

Dikkatlice. Karaciğer yetmezliği, kronik böbrek yetmezliği, gebelik. Laktoz içeren DF için (isteğe bağlı): kalıtsal galaktoz intoleransı, laktaz eksikliği, glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu.

Dozlama.İçeride, sadece yiyecekle veya onsuz (minimum değişkenlik için), transplantasyondan hemen sonra, siklosporin (mikroemülsiyon) ile aynı anda; tabletler günde 2 kez 0,5 mg bir bardak su ile (veya dağılabilir tabletler şeklinde) bütün olarak yutulur. 4-5 gün sonra doz rejimi ayarlanır (everolimusun bazal konsantrasyonuna göre).

Karaciğer yetmezliğinde (Child-Puge ölçeğinde A veya B sınıfı), iki göstergenin bir kombinasyonunun olduğu durumlarda doz 2 kat azalır (ortalama doza kıyasla): 34 μmol / l'den fazla bilirubin , albümin 35 g / l'den az, protrombin zamanı INR'ye göre 1.3'ten fazla (4 s'den fazla artış). Doz, terapötik izlemeye dayalı olarak titre edilir.

Siyahlar (sınırlı bilgi), ilacı önerilen yetişkin dozlarında alan diğer hastalarla aynı etkiyi elde etmek için daha yüksek bir doz gerektirebilir.

Yan etki. Sıklık: çok sık (1/10'dan fazla), sık sık (1/100'den fazla ve 1/10'dan az), seyrek olarak (1/1000'den fazla ve 1/100'den az), nadiren (1/10.000'den fazla ve 1/1000'den az), çok seyrek (1/10000'den az).

Hematopoetik organlardan: çok sık - lökopeni (doza bağlı, daha sık olarak günde 3 mg'lık bir dozda); sıklıkla - trombositopeni (doza bağlı, daha sık 3 mg / gün dozunda), anemi (doza bağlı, daha sık 3 mg / gün dozunda), koagülopati, trombotik trombositopenik purpura / hemolitik üremik sendrom; seyrek olarak - hemoliz.

Metabolizma açısından: çok sık - hiperkolesterolemi, hiperlipidemi; sıklıkla - hipertrigliseridemi.

CCC tarafından: sıklıkla - artan kan basıncı, lenfosel (böbrek nakli sırasında), flebotromboz.

Yandan solunum sistemi: sık sık - pnömoni; seyrek olarak - pnömoni.

Sindirim sisteminden: sık sık - karın ağrısı, ishal, mide bulantısı, kusma.

Yandan deri: sık sık - anjiyoödem (alınırken ACE inhibitörleri), akne, komplikasyonlar cerrahi yara; seyrek olarak - döküntü.

Kas-iskelet sisteminden: seyrek olarak - miyalji.

Genitoüriner sistemden: sıklıkla - idrar yolu enfeksiyonları; seyrek olarak - renal tübüler nekroz, piyelonefrit, erkeklerde hipogonadizm (testosteron konsantrasyonunda azalma, LH konsantrasyonunda artış).

Diğer: sık sık - viral, bakteriyel, mantar enfeksiyonları, sepsis, şişme, ağrı; seyrek olarak - yara enfeksiyonu, hepatit, karaciğer fonksiyon bozukluğu, sarılık, artmış ALT, ACT, GGT.

Belki (en az 1 yıl boyunca gözlenen hastalarda) lenfoma veya lenfoproliferatif hastalıkların ortaya çıkması (diğer immünosupresanlarla kombinasyon halinde günde 1.5 mg veya 3 mg everolimus ile tedavi edilen hastaların %1.4'ünde); derinin malign neoplazmaları (hastaların %1,3'ünde), diğer malignite türleri (hastaların %1,2'sinde).

Aşırı doz. Tedavi: semptomatik.

Etkileşim. CYP3A4 izoenziminin katılımıyla metabolize edilir, P-glikoprotein taşıyıcı protein için bir substrattır, bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörleri veya indükleyicileri ile kullanılması önerilmez.

P-glikoprotein inhibitörleri, everolimusun bağırsak hücrelerinden salınımını azaltabilir ve serum konsantrasyonunu artırabilir.

Everolimus, CYP3A4'ün rekabetçi bir inhibitörüdür ve CYP2D6, potansiyel olarak bu enzimlerin katılımıyla metabolize edilen ilaçların konsantrasyonunu arttırır. Everolimus ile CYP3A4 substratları birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır ve CYP2D6 Dar bir terapötik indekse sahip olmak.

Siklosporinin (bir CYP3A4 / P-glikoprotein inhibitörü) eşzamanlı kullanımı ile everolimusun biyoyararlanımı önemli ölçüde artar.

Mikroemülsiyon siklosporin, tek başına everolimusa kıyasla everolimus EAA'sını %168 (%46-365) ve Cmax'ı %82 (%25-158) artırır. Siklosporin dozunu değiştirirken, everolimus dozunun ayarlanması gerekebilir.

Everolimusun siklosporinin farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik önemi, mikroemülsiyon şeklinde siklosporin alan böbrek ve kalp nakli hastalarında minimaldir.

Çoklu dozlarda rifampisin (CYP3A4 indükleyici) sonrasında everolimus kullanımı everolimusun klerensini 3 kat artırır, Cmax'ı %58 ve EAA'yı %63 azaltır.

Everolimusun rifampisin ile kombine kullanımı önerilmez.

Atorvastatin (bir CYP3A4 substratı) veya pravastatin (bir P-glikoprotein substratı) ile tek doz everolimus alınmasının atorvastatin, pravastatin, everolimus farmakokinetiği veya plazmadaki HMG-CoA redüktazın toplam biyoreaktivitesi üzerinde klinik etkisi yoktur. Ancak bu sonuçlar, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin etkisini hesaba katmaz. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri alan hastalar, rabdomiyoliz ve diğer advers olayların gelişimi açısından gözlenmelidir.

Orta derecede CYP3A4 ve P-glikoprotein inhibitörleri (flukonazol, eritromisin, verapamil, nikardipin, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) kandaki everolimus konsantrasyonunu artırabilir.

CYP3A4 indükleyicileri (St. John's wort, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz, nevirapin) everolimus metabolizmasını artırabilir ve kan düzeylerini düşürebilir.

Greyfurt suyu sitokrom P450 ve P-glikoproteinin aktivitesini etkiler, bu nedenle everolimus ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Everolimus tedavisi sırasında aşılama daha az etkili olabilir. Canlı aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Özel Talimatlar. Tedavi sadece organ naklinden sonra immünosupresif tedavide deneyimli ve everolimusun tam kan konsantrasyonlarını izleyebilen doktorlar tarafından uygulanmalıdır.

Bazal konsantrasyonu 3 ng / ml veya daha fazla olan hastalarda, akut rejeksiyon sıklığı (böbrekler ve kalpler), bazal konsantrasyonu 3 ng / ml'den az olan hastalardan daha düşüktür.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, CYP3A4'ün güçlü indükleyicileri ve inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı ile, diğer LF'ye geçerken ve / veya siklosporin dozu önemli ölçüde azalırsa, kandaki everolimus konsantrasyonunu kontrol etmek gerekir.

Everolimus konsantrasyonları, dağılabilir tabletlerde geleneksel tabletlere göre biraz daha düşüktür.

Siklosporin everolimus ile etkileşime girdiğinden, siklosporin konsantrasyonu önemli ölçüde azalırsa (bazal konsantrasyon 50 ng / ml'den az) ikincisinin konsantrasyonunda bir azalma mümkündür.

Everolimus, tam doz siklosporin ile uzun süreli kullanılmamalıdır. Siklosporin dozunun azaltılması böbrek transplantasyonundan 1 ay sonra başlatılarak böbrek fonksiyonunda iyileşme sağlanır.

Önerilen siklosporin konsantrasyonu (uygulamadan 2 saat sonra): 0-4 hafta - 1000-1400 ng / ml; 5-8 hafta - 700-900 ng / ml; 9-12 hafta - 550-650 ng / ml; 13-52 hafta - 350-450 ng/ml. Bu durumda, siklosporinin bazal konsantrasyonu (ng / ml) olmalıdır: 1. ay - 125-353; 3. ay - 46-216; 6. ay - 22-142; 12. ay - 33-89.

çok önemli ( erken periyot transplantasyondan sonra) başarısızlık riskini en aza indirmek için everolimus ve siklosporin konsantrasyonlarının terapötik aralığın altına düşmemesini sağlamak. Siklosporin dozunu düşürmeden önce, everolimusun denge konsantrasyonunun 3 ng/ml veya daha fazla olduğu netleştirilmelidir.

Bazal siklosporin seviyeleri 50 ng/ml'den az veya idame fazı siklosporin seviyeleri 350 ng/ml'den az olduğunda everolimus kullanımına ilişkin sınırlı veri vardır.

Hasta siklosporin dozunun azaltılmasını tolere edemezse, müteakip everolimus kullanımı yeniden düşünülmelidir.

İdame aşamasında kalp nakli hastalarında, böbrek fonksiyonunu iyileştirmek için siklosporin dozu azaltılmalıdır.

Böbrek fonksiyonu kötüleşirse veya CC 60 ml / dak'dan azsa, tedavi rejiminin düzeltilmesi gereklidir. Siklosporin dozu, bazal konsantrasyonuna göre ayarlanır.

Kalp transplantasyonunda, ilk 3 ayda bazal siklosporin konsantrasyonu 175 ng/ml'den düşük olan everolimus kullanımına ilişkin sınırlı veri vardır; 135 ng/ml'den az — 6. ay için; 100 ng / ml'den az - 6 ay sonra.

Everolimus, mikroemülsiyon, basiliximab ve kortikosteroidler formunda siklosporin ile aynı anda kullanılır.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, ritonavir) ve indükleyiciler (rifampisin, rifabutin) ile birlikte uygulama, beklenen yarar potansiyel riskten daha fazla olmadıkça önerilmez.

CYP3A4 indükleyicileri veya inhibitörleri ile kullanım sırasında ve bunların iptal edilmesinden sonra, kandaki everolimus konsantrasyonunun kontrol edilmesi gerekir.

Tedavi süresi boyunca, cilt neoplazmalarını tespit etmek için hastaların durumu izlenmelidir; UV radyasyonuna maruz kalma en aza indirilmelidir, Güneş ışığı, uygun güneş kremi kullanın. Deri neoplazmaları riski, belirli bir ilacın kullanımından ziyade immünosupresyonun süresi ve yoğunluğu ile ilişkilidir. Aşırı bağışıklığı baskılama, enfeksiyonların, özellikle fırsatçı olanların gelişmesine zemin hazırlar. Ölümcül enfeksiyon ve sepsis raporları var.

Everolimusun siklosporin (mikroemülsiyon) ile kombine kullanımı, uygun tedavi gerektirebilecek serum kolesterol ve trigliseritleri arttırır. Hastalar hiperlipidemi açısından izlenmeli, gerekirse lipid düşürücü ilaçlarla tedavi edilmeli ve uygun bir diyet verilmelidir.

İmmünsüpresif ilaçların atanmasında hiperlipidemi saptanması durumunda risk/fayda oranının değerlendirilmesi gerekir.

Şiddetli refrakter hiperlipidemisi olan hastalarda everolimus tedavisine devam etmenin risk/yarar oranı değerlendirilmelidir. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve/veya fibratlar alan hastalar, yukarıdaki ilaçların neden olduğu advers olayların gelişimi açısından gözlenmelidir.

Böbrek fonksiyonu üzerinde olumsuz etkisi olan diğer ilaçları kullanırken dikkatli olunmalıdır. Everolimusun böbrek nakli yapılan çocuklarda kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, tam kandaki everolimusun bazal konsantrasyonu dikkatle izlenmelidir.

İlaçların devlet kaydı. Resmi yayın: 2 ciltte - M.: Medical Council, 2009. - V.2, bölüm 1 - 568 s.; bölüm 2 - 560 s.

L04AA18 (Everolimus)
L01XE10 (Everolimus)

EVEROLIMUS'u kullanmadan önce doktorunuza danışmalısınız. Bu kullanım talimatları yalnızca bilgilendirme amaçlıdır. Daha fazla bilgi için lütfen üreticinin ek açıklamasına bakın.

Klinik ve farmakolojik gruplar

14.015 (İmmünosupresif ilaç)
22.011 (Antineoplastik ilaç. Protein tirozin kinaz inhibitörü)

farmakolojik etki

İmmünosupresan, proliferatif sinyal inhibitörü. İmmünosupresif etki, antijenle aktive olan T-hücre proliferasyonunun inhibisyonundan ve buna bağlı olarak spesifik T-hücre interlökinlerinin, örneğin interlökin-2 ve interlökin-15'in neden olduğu klonal genişlemeden kaynaklanır. Everolimus, normalde bu T hücresi büyüme faktörlerinin ilgili reseptörlerine bağlanmasıyla yönlendirilen hücre proliferasyonu ile sonuçlanan hücre içi sinyal yolunu inhibe eder. Bu sinyalin everolimus tarafından bloke edilmesi, hücre döngüsünün G1 aşamasında hücre bölünmesinin durmasına yol açar.

Moleküler düzeyde everolimus, sitoplazmik protein FKBP-12 ile bir kompleks oluşturur. Everolimus varlığında, büyüme faktörü tarafından uyarılan p70 S6 kinazın fosforilasyonu inhibe edilir. p70 S6 kinaz fosforilasyonu FRAP'ın (m-TOR olarak adlandırılan) kontrolü altında olduğundan, bu veriler everolimus-PKBP-12 kompleksinin FRAP'a bağlandığını gösterir. FRAP, hücresel metabolizmayı, büyümeyi ve çoğalmayı kontrol eden önemli bir düzenleyici proteindir; FRAP fonksiyonunun bozulması böylece everolimus tarafından indüklenen hücre döngüsü durmasını açıklar. Everolimus bu nedenle siklosporinden farklı bir etki mekanizmasına sahiptir. Preklinik allotransplantasyon modellerinde, everolimus ile kombinasyonunun tek başına kullanılmasından daha etkili olduğu gösterilmiştir.

Everolimus, T hücreleri üzerindeki etkisine ek olarak, hem hematopoietik hem de hematopoietik olmayan hücrelerin (örneğin düz kas hücreleri) büyüme faktörü ile uyarılan proliferasyonunu inhibe eder. Endotel hücrelerine verilen hasarla tetiklenen ve neointima oluşumuna yol açan büyüme faktörü ile uyarılan vasküler düz kas hücrelerinin proliferasyonu, kronik rejeksiyon patogenezinde anahtar rol oynamaktadır.

Deneysel çalışmalar, aortik allogreftli sıçanlarda neointima oluşumunun inhibisyonunu göstermiştir.

farmakokinetik

Oral uygulamadan sonra 1-2 saat sonra Cmax'a ulaşılır.Transplantasyon sonrası hastalarda kandaki everolimus konsantrasyonu 0.25 mg ila 15 mg doz aralığındaki dozla orantılıdır.

Everolimusun kandaki konsantrasyonunun ve plazmadaki konsantrasyonunun oranı %17 ila %73 aralığındadır ve 5 ila 5000 ng/ml aralığındaki konsantrasyon değerlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllülerde ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık %74'tür. Böbrek nakli sonrası idame tedavisi alan hastalarda son fazdaki Vd 342 ± 107 litredir.

Everolimus, CYP3A4 ve P-glikoprotein için bir substrattır. İnsanlarda tanımlanan ana metabolik yollar, monohidroksilasyon ve O-dealkilasyondur. İki ana metabolit, siklik laktonun hidrolizi ile oluşturulur. Hiçbirinin önemli immünosupresif aktivitesi yoktur. Sistemik dolaşımda esas olarak everolimus bulunur.

Siklosporin alan transplant hastalarına tek doz radyoaktif işaretli everolimus uygulandıktan sonra, radyoaktivitenin çoğu (%80) dışkıda belirlendi, az bir miktarı (%5) idrarla atıldı. Değişmeyen madde ne idrarda ne de dışkıda tespit edilmedi.

Orta derecede şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf B), everolimusun EAA'sı artmıştır. AUC, serum bilirubin konsantrasyonu ve protrombin süresinin uzaması ile pozitif, serum albümin konsantrasyonu ile negatif korelasyon gösterdi. Bilirubin konsantrasyonu > 34 µmol/L ise, protrombin zamanı >1.3 INR (uzama > 4 sn) ve/veya albümin konsantrasyonu

Everolimus klirensi hastanın yaşı (1 ila 16 yaş), vücut yüzey alanı (0.49-1.92 m2) ve vücut ağırlığı (11-77 kg) ile lineer olarak arttı. Denge durumunda, açıklık 10.2 ± 3.0 l / s / m2, T1 / 2 - 30 ± 11 saat idi.

Transplantasyondan sonraki 6 ay içinde böbrek ve kalp alıcılarında, everolimusun bazal konsantrasyonu ile biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon ve trombositopeni sıklığı arasında bir ilişki bulundu.

Böbrek nakliC0 (ng/ml)
≤3.4
3.5-4.5
4.6-5.7
5.8-7.7
7.8-15
ret yok
68%
81%
86%
81%
91%
Trombositopeni (%10
9%
7%
14%
17%
Kalp nakliC0 (ng/ml)
≤3,5
3.6-5.3
5.4-7.3
7.4-10.2
10.3-21.8
ret yok
65%
69%
80%
85%
85%
Trombositopeni (% 5
5%
6%
8%
9%

EVEROLİMUS: DOZAJ

İçeri alındı.

Böbrek ve kalp nakli olan yetişkin hastalar için önerilen başlangıç ​​dozu günde 2 kez 0.75 mg'dır. Uygulama ekimden sonra mümkün olan en kısa sürede başlamalıdır. Günlük doz 2 doza bölünür ve her zaman yemekle birlikte veya her zaman onsuz alınır. Siklosporin ile aynı anda özel bir dozaj formu. Elde edilen plazma konsantrasyonları, tolere edilebilirlik, tedaviye bireysel yanıt, eşlik eden ilaçtaki değişiklikler dikkate alınarak everolimus doz rejiminin ayarlanması gerekebilir. ilaç tedavisi ve klinik durum. Doz rejiminin düzeltilmesi 4-5 günlük aralıklarla yapılabilir.

Biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon insidansı siyahlarda siyah olmayanlara göre daha yüksekti.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, tam kandaki everolimusun bazal konsantrasyonu dikkatle izlenmelidir. Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf A veya B), aşağıdakilerden ikisinin bir kombinasyonu varsa, doz ortalama dozun yaklaşık 2 katına düşürülmelidir: bilirubin >34 µmol/l (> 2 mg/dl), albümin 1.3 INR (uzama >4 sn). Daha fazla doz titrasyonu, kan plazmasındaki everolimus konsantrasyonunun kontrolü altında gerçekleştirilir.

ilaç etkileşimi

Everolimusun emilimi ve ardından eliminasyonu, CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein ile etkileşime giren ilaçlardan etkilenebilir. Everolimusun güçlü CYP3A4 inhibitörleri veya indükleyicileri ile birlikte kullanımı önerilmez. P-glikoprotein inhibitörleri, everolimusun bağırsak hücrelerinden salınımını azaltabilir ve everolimusun serum konsantrasyonunu artırabilir. İn vitro olarak everolimus, CYP3A4 ve CYP2D6'nın rekabetçi bir inhibitörüydü ve bu enzimler tarafından salgılanan ilaçların plazma konsantrasyonlarını potansiyel olarak arttırdı.

Siklosporinin (bir CYP3A4 / P-glikoprotein inhibitörü) eşzamanlı kullanımı ile everolimusun biyoyararlanımı önemli ölçüde artmıştır.

ders çalışırken ilaç etkileşimi Daha önce çoklu dozlarda rifampisin (bir CYP3A4 indükleyicisi) almış olan sağlıklı gönüllülerde, everolimusun tek dozda müteakip kullanımı everolimus klerensinde neredeyse 3 kat artış ve Cmax'ta %58 ve EAA'da %63 azalma göstermiştir ( bu kombinasyon önerilmez).

Orta derecede CYP3A4 ve P-glikoprotein inhibitörleri, kandaki everolimus konsantrasyonunu artırabilir. mantar önleyici maddeler: flukonazol; makrolid antibiyotikler (eritromisin); kalsiyum kanal blokerleri (verapamil, nikardipin, diltiazem); proteaz inhibitörleri (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

CYP3A4 indükleyicileri, everolimus metabolizmasını artırabilir ve kandaki everolimus konsantrasyonunu azaltabilir. Sarı kantaron, antikonvülsanlar (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); HIV tedavisi için ilaçlar (efavirenz, nevirapin).

Greyfurt ve greyfurt suyu, CYP ve P-glikoprotein izoenzimlerinin aktivitesini etkiler, bu nedenle everolimus alırken bu meyve sularından kaçınılmalıdır.

İmmünosupresanlar aşıya verilen yanıtı etkileyebileceğinden, everolimus tedavisi sırasında aşılama daha az etkili olabilir.

Gebelik ve emzirme

Hamilelik sırasında kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Everolimus, anne için beklenen yarar, fetüse yönelik potansiyel riskten daha fazla olmadıkça hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.

everolimusun salgılanıp salgılanmadığı bilinmemektedir. anne sütü bir insanda. Emzirme döneminde everolimus kullanılması gerekiyorsa emzirmenin kesilmesi konusu düşünülmelidir.

Deneysel çalışmalar, embriyotoksisite ve fetotoksisite dahil olmak üzere üreme üzerinde toksik etkilerin varlığını göstermiştir. İnsanlar için potansiyel bir risk olup olmadığı bilinmemektedir. Everolimus ve/veya metabolitlerinin emziren sıçanların sütüne hızla geçtiği gösterilmiştir.

EVEROLIMUS: YAN ETKİLER

Hematopoetik sistemden ve lenf sistemi: çok sık - lökopeni; sıklıkla - trombositopeni, anemi, koagülopati, trombotik trombositopenik purpura / hemolitik üremik sendrom; bazen - hemoliz.

Yandan endokrin sistem: bazen - erkeklerde hipogonadizm (testosteron seviyelerinde azalma, LH seviyelerinde artış).

Metabolizma açısından: çok sık - hiperkolesterolemi, hiperlipidemi; sıklıkla - hipertrigliseridemi.

Yandan kardiyovasküler sistemin: sık sık - artan kan basıncı, lenfosel, venöz tromboz.

Solunum sisteminden: sık sık - pnömoni; bazen pnömoni.

Sindirim sisteminden: sık sık - karın ağrısı, ishal, mide bulantısı, kusma; bazen - hepatit, karaciğer fonksiyon bozukluğu, sarılık, artmış ALT, ACT, GGT.

Deriden ve deri altı doku: sık sık - anjiyoödem, akne, cerrahi yaradan kaynaklanan komplikasyonlar; bazen kızarıklık.

Kas-iskelet sisteminden: bazen - miyalji.

Üriner sistemden: sıklıkla - idrar yolu enfeksiyonları; bazen - böbrek tübüllerinin nekrozu, piyelonefrit.

Diğer: sık sık - şişme, ağrı, viral, bakteriyel ve fungal enfeksiyonlar, sepsis; bazen yara enfeksiyonu.

Hastaların en az bir yıl süreyle takip edildiği kontrollü klinik çalışmalarda, everolimusun diğer immünosupresanlarla birlikte kullanılması durumunda vakaların %1.4'ünde lenfoma veya lenfoproliferatif hastalık oluşumu bildirilmiştir; malign neoplazmalar cilt (%1.3); diğer malignite türleri (%1.2).

Belirteçler

Temel immünosupresif tedavi (siklosporin ve kortikosteroidler) alan düşük ve orta immünolojik riski olan yetişkin alıcılarda böbrek ve kalp nakli reddinin önlenmesi.

Kontrendikasyonlar

Everolimus, sirolimus'a karşı aşırı duyarlılık.

Özel Talimatlar

Tedavi süresi boyunca böbrek fonksiyonunun düzenli olarak izlenmesi önerilir. Serum kreatininde bir artışla birlikte, immünosupresif tedavi rejiminin ayarlanması, özellikle siklosporin dozunun azaltılması düşünülmelidir. Diğerleri dikkatli kullanılmalıdır ilaçlar böbrek fonksiyonunu bozabilir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn., ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, ritonavir) ve indükleyiciler (örn., rifampisin, rifabutin) ile birlikte uygulama, böyle bir tedavinin beklenen yararı potansiyel riskinden daha fazla olmadıkça önerilmez. CYP3A4 indükleyicileri veya inhibitörleri ile birlikte kullanılırken ve bunların kesilmesinden sonra tam kandaki everolimus konsantrasyonunun izlenmesi önerilir.

Everolimus, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda everolimus plazma konsantrasyonlarının dikkatle izlenmesi önerilir.

Everolimus da dahil olmak üzere immünosupresan tedavi alan hastalarda lenfoma ve özellikle deride olmak üzere diğer maligniteleri geliştirme riski yüksektir. Hastalar cilt lezyonları için düzenli olarak izlenmeli, ultraviyole radyasyona, güneş ışığına maruz kalmayı en aza indirmeleri ve uygun güneş kremi kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Hiperlipidemili hastalarda dikkatli kullanın. Tedavi süresince kandaki kolesterol ve trigliserit içeriği izlenmelidir.

Aşırı immünosupresyon, enfeksiyonların (fırsatçı olanlar dahil) gelişmesine yatkındır. Ölümcül enfeksiyon ve sepsis raporları var.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri alan hastalar, rabdomiyolizi zamanında tespit etmek için klinik izleme gerektirir.

Everolimus tedavisi sırasında canlı aşılar kullanılmamalıdır.

1 tablette everolimus 5 veya 10 mg. Yardımcı maddeler olarak krospovidon, laktoz, hipromelloz, laktoz monohidrat, butilhidroksitoluen, magnezyum stearat.

Salım formu

Tabletler 2.5; 5 ve 10 mg.

Çözünür tabletler 2.3 ve 5 mg.

farmakolojik etki

Antitümör.

Farmakodinamik ve farmakokinetik

farmakodinamik

Bir inhibitör olan bir antikanser ilacı mTOR kinazlar ve özellikle kompleksi etkiler mTORC1 Protein sentezinin düzenleyicisi olan hücre büyümesini ve çoğalmasını kontrol eder. Aktivitesinin inhibisyonuna, sinyalleri iletme ve hücre döngüsünü durdurma yeteneğinin kaybı eşlik eder. Bu sadece tümör hücrelerinin değil, kan damarlarının da çoğalmasını engeller. Sonuç olarak, tümör büyümesi durur. İlerleyici hastalarda böbrek hücreli karsinom ilaç ilerleme riskini %67 oranında azalttı ve yaşam beklentisini artırdı. %36'sında altı ay içinde hastalıkta ilerleme olmadı. Başvuru everolimus hastaların yaşam kalitesini önemli ölçüde artırır.

farmakokinetik

Ağızdan alındığında Cmaks 1-2 saat sonra kanda tespit edilir.Yağlı gıdalarla alındığında azalır Cmaks %54 oranında. Protein bağlama %74. Denge durumuna, günlük alımdan 2 hafta sonra ulaşılır. T1/2 30 saattir. Kanda değişmeden ve aktivitede 100 kat daha düşük olan 6 ana metabolit şeklinde dolaşır. Metabolitler esas olarak dışkı ve idrarla atılır. Hafif karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda, değer AUC Normal karaciğer fonksiyonundan 2 kat daha fazla. Aktif maddenin klirensi üzerinde hastaların yaşının önemli bir etkisi yoktu.

Kullanım endikasyonları

• nöroendokrin tümörler akciğer gastrointestinal sistem ve pankreas;
• böbrek hücreli karsinom (başarısızlık durumunda antianjiyogenik tedavi );
• postmenopozal kadınlarda hormona bağımlı (bir inhibitör ile kombinasyon tedavisi) aromataz );
• subependimal astrositomlar 3 yaşından büyük çocuklarda;
• ve yumrulu skleroz .

Kontrendikasyonlar

• aşırı duyarlılık;
• emzirme;
• 18 yaşına kadar;
• ile eşzamanlı kullanım CYP3A4 indükleyicileri .

Daha önce dikkatle reçete cerrahi müdahalelerçünkü yara iyileşmesini yavaşlatır. Kalıtsal intoleransı olan hastaların yanı sıra galaktoz ve laktaz eksikliği . Tedavi süresince ve tedavi bitiminden sonraki 2 ay içerisinde kontraseptif kullanılmalıdır.

Yan etkiler

Yaygın yan reaksiyonlar:

• lenfositopeni , trombositopeni , anemi ;
• konjonktivit , göz kapaklarının şişmesi;
• , öksürük, hemoptizi, burun kanaması;
• iştahsızlık, kusma, karın ağrısı, ağız kuruluğu;
• döküntü, kaşıntı;
• alevlenme;
• kan artışı trigliseritler , kreatinin ;
• dehidrasyon, kilo kaybı;
• anafilaktik reaksiyonlar , nefes almada zorluk;
• asteni , artan yorgunluk;
• ödem ikincil enfeksiyonların alevlenmesi.

Afinitor, kullanım talimatları (Yöntem ve dozaj)

Tabletler, tercihen sabahları aç karnına günde 1 kez ağızdan alınır. Tabletler ezilmeden bütün olarak yutulur, bol miktarda sıvı ile yıkanır. Tedavi klinik bir etki olduğu sürece sürer. Afinitor 10 mg genellikle reçete edilir ve şiddetli advers reaksiyonlarda dozu 5 mg'a düşürür.

ile kullanıldığında CYP3A4 indükleyicileri doz kademeli olarak 20 mg'a çıkarılır ve tedavi durdurulduğunda başlangıç ​​dozuna geri döner. Yaşlılar için doz ayarlaması yapılmaz. Ayrıca, böbrek fonksiyonunun ihlali ile yapılmaz. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz 5 mg'a düşürülür.

aşırı doz

Doz aşımı vakaları bilinmemektedir. 70 mg'a kadar tek bir dozda bile tolere edilebilirlik tatmin edicidir. Doz aşımı durumunda, semptomatik tedavi reçete edilir.

Etkileşim

Aktif maddenin emilimi ve atılımı, etkileşime giren ilaçlardan etkilenir. CYP3A4 ve P-glikoprotein . konsantrasyon everolimus inhibitörlerle birlikte kullanıldığında artar izoenzim CYP3A4 veya P-glikoprotein . Bu bağlamda, izoenzimin güçlü inhibitörlerinin aynı anda uygulanmasından kaçınılmalıdır: posakonazol , klaritromisin , ritonavir , nefazodon , sakinavir , atazanavir , indinavir .

biyoyararlanım everolimus ile birleştirildiğinde artar. Dikkat orta düzeyde inhibitörlerle kullanılmalıdır. izoenzim : ,