Everolimus este un medicament anticancer de nouă generație. Everolimus este un medicament anticancer de nouă generație Dozare și administrare

Everolimus este o substanță chimică anti-dezvoltare tumori maligne.

Forme de eliberare, compoziție și ambalare

Everolimus este disponibil sub formă de tablete cu compoziții cantitative diferite. ingredient activ: 2,5 mg, 5 mg și 10 mg.

Medicamentul este cunoscut sub numele de marcă „Afinitor” cu ingredientul activ everolimus.

Comprimatele sunt ambalate în cutii de carton în cantitate de 3, 6 sau 9 blistere, care conțin 10 comprimate de nuanțe albe sau gălbui (crem).

Comprimatele Afinitor sunt alungite, plate. Pe o parte a tabletei este gravat „NBR”.

A doua parte este o marcă de identificare pentru conținutul cantitativ de everolimus:

tabletele cu 2,5 mg sunt gravate cu „LCL”;
tabletele cu 5 mg sunt gravate cu „5”;
Comprimatele de 10 mg sunt inscripționate cu „UHE”.

Pe lângă everolimus, tablete cu conținut diferit substanta activa excipienții includ:

lactoză uscată - de la 71,875 mg (1 parte) la 287,5 mg (4 părți);
crospovidonă - de la 25 mg la 100 mg (se păstrează 1: 4 proporții);
magneziu stearic - de la 0,625 mg la 2,5 mg (aceleași proporții);
hipromeloză (în proporție) - 22,5 mg - 90 mg;
un derivat de toluen cu substituția a doi atomi de hidrogen în ciclul benzenic pentru un radical butii și o grupare hidroxo - 0,055 mg - 0,22 mg;
lactoză sub formă cristalină monohidrat - 2,45 mg - 9,8 mg.

Producător

Producătorul tuturor medicamentelor care conțin everolimus (Afinitor și Certican) este compania farmaceutică elvețiană Novartis Pharma AG.

Indicatii de utilizare

În cazul eficienței scăzute a agenților terapeutici în tratamentul multor forme de neoplasme maligne cu sau fără metastaze la alte organe, se prescriu preparate cu everolimus.

Practica arată eficacitatea medicamentului în tratamentul neoplasmelor maligne de natură neuroendocrină în și organele sistemului digestiv.

Când după expunere medicamente hormonale afectează eficient celulele maligne cu everolimus în combinație cu un inhibitor de aromatază. Medicamentul este cel mai bine utilizat sub formă dependentă de hormoni la pacienții în postmenopauză.

Dacă nu există indicații urgente pentru rezecția chirurgicală a angiomiolipomului renal, atunci everolimusul este inclus în regimul de tratament, cu condiția ca angiomiolipomul rinichiului să fie asociat cu scleroza tuberoasă. Scleroza tuberoasă este, de asemenea, o indicație pentru utilizarea everolimusului în diagnosticul astrocitoamelor subependimale cu celule gigantice.

Condițiile obligatorii pentru utilizarea everolimusului în ultimul caz sunt vârsta de cel puțin 3 ani și absența posibilității de rezecție chirurgicală a tumorii.

Contraindicații

Medicamentele cu everolimus nu sunt utilizate în astrocitomul subependimal cu celule gigantice cu agravare hepatică conform clasificării Child-Pugh 5-15 puncte (Copilul A, B și C) la pacienții de 3-18 ani.

Pentru pacienții cu vârsta peste 18 ani, preparatele cu everolimus nu sunt aplicabile cu insuficiență hepatică de la 10 la 15 puncte conform clasificării Child-Pugh. Restrictii de varsta pentru utilizarea everolimus sunt perioada preșcolară mai tânără (creșă) cu natura subependimală a astrocitoamelor cu celule gigantice.

În absența astrocitoamelor cu celule gigantice subependimale, everolimus nu trebuie administrat la pacienții cu vârsta sub 18 ani.

În perioada de gestație și perioada de alăptare, everolimus nu trebuie prescris. La detectarea intoleranței individuale nu numai la everolimus, ci și la orice derivat al rapamicinei. Contraindicația universală este hipersensibilitate pacientul la excipienții medicamentului pentru o mai bună absorbție a everolimusului.

Mecanismul de acțiune al everolimusului

Everolimus este un inhibitor al proteinei tirozin kinazei care are un efect imunosupresor asupra procesului de proliferare a celulelor maligne.

Inhibarea mediată a proliferării este asociată cu un efect inițial asupra antigenului asociat cu limfocitele T. Mai mult, limfocitele T specifice (interleukina-2 și interleukina-15) prezintă inhibarea proliferării, ceea ce oprește expansiunea clonală.

Inhibarea reacțiilor este asociată și cu modul intracelular de transmitere a semnalului a mecanismului de proliferare, blocând receptorii corespunzători. Proliferarea se oprește în stadiul de interfază, în perioada presintetică G 1 .

Nivelul molecular al mecanismului de acțiune al everolimusului este asociat cu formarea complexului everolimus-proteină FKBP-12. Proteina menționată este localizată în citoplasma celulelor. Efectul everolimusului este asociat cu inhibarea reacției de formare a ATP de către enzima p70 S6 kinaza.

La rândul său, kinaza p70 S6 se formează datorită unei reacții enzimatice cu participarea proteinei m-TOR. Inhibarea inițială a reacțiilor de proliferare din acest motiv este asociată cu blocarea activității proteinei m-TOR.

Deși mecanismul de acțiune al everolimusului este diferit de farmacodinamia ciclosporinei cu eficacitate similară, utilizarea combinată a celor două medicamente are un efect mai fiabil asupra proliferării celulelor afectate, ceea ce a fost demonstrat în modelele de alotransplant.

În plus față de calea de proliferare a limfocitelor T, efectul everolimusului asupra celulelor care nu sunt asociate cu hematopoieza (celule musculare netede). organe interne). Patogenia respingerii cronice a fostelor celule endoteliale găsite în zona leziunii neointimale se explică și prin modificări proliferative.

Fibroblastele, endoteliocitele, miocitele vaselor de sânge, celulele tumorale sunt sensibile la efectele everolimusului asupra factorului de creștere în timpul proliferării.

La pacienții cu cancer renal care au suferit inhibarea proteinei m-TOR cu everolimus, moartea a fost prevenită în 67 din 100 de cazuri, ceea ce este confirmat de gradul de semnificație folosind tabelul Student.

Progresul bolilor în aceste forme de cancer după utilizarea everolimus a fost absent timp de 5 luni. Mai mult de o treime dintre pacienți după ce au luat everolimus, progresul unei tumori canceroase s-a oprit timp de 6 luni.

Instructiuni de folosire

Everolimus se ia 1 comprimat pe zi, de preferință dimineața (pe stomacul gol sau după o masă fără lipide).

Recepția unei tablete trebuie finalizată cu utilizarea unei mori de apă purificată rece. Nu este permis să luați o tabletă cu mestecare, zdrobire și alte încălcări ale integrității sale.

În caz de imposibilitate fizică a pacientului de a lua pilula, aceasta se pune într-un pahar apă rece, se dizolvă bine și se bea. După ce ați luat soluția de everolimus, turnați apă într-un pahar și beți-o, eliminând resturile de substanță activă și oferind concentrația dorită a soluției, potrivită pentru absorbție în stomac.

Regimul de tratament cu everolimus este individual: medicamentul este oprit după dispariție simptome clinice sau apariția unui semn de slabă toleranță la toxicitate.

În majoritatea cazurilor de cancer, doza zilnică uzuală este de 10 mg ca doză unică. Odată cu dezvoltarea reacțiilor toxice severe, doza de everolimus este redusă de 2 ori sau utilizarea ulterioară a medicamentului este anulată.

La pacienţii cu astrocitom subependimal cu celule gigantice, doza este calculată începând de la 4,5 mg/m2. Calculul suprafeței corporale se efectuează după formula Dubois.

În absența reacțiilor toxice, concentrația de everolimus în sânge se determină la 2 săptămâni după prima doză. Concentrația nu trebuie să depășească 15 ng / ml, dar nu trebuie să fie mai mică de 3 ng / ml. La concentrații de everolimus sub 3 ng / ml, doza de medicament este crescută.

Efecte secundare

Medicamentul are efecte secundare din aproape toate sistemele funcționale ale corpului. Gradul de manifestare a reacțiilor adverse trebuie evaluat de către medicul curant, iar regimul de tratament trebuie ajustat în timp util.

Supradozaj

Deși nu au existat cazuri de supradozaj, tratamentul după supradozaj cu everolimus trebuie să vizeze eliminarea simptomelor de supradozaj. Doza de everolimus, care nu depășește 70 mg pe zi, este bine tolerată de organism.

Instrucțiuni Speciale

Monitorizarea funcționării rinichilor în timpul perioadei de tratament este efectuată în mod constant. Dacă se detectează o concentrație mare de creatinine zilnice în urina pacientului, regimul de tratament este corectat, reducând doza de ciclosporină.

Prin monitorizarea zilnică a analizelor de urină, este monitorizată stabilitatea administrării derivatului rapamicinei.

Compatibilitate

Trebuie remarcat faptul că vaccinarea în timpul tratamentului cu everolimus este nedorită din cauza scăderii eficacității procedurii.

Medicamentele pentru tratamentul SIDA (nevirapină, efavirenz) sunt incompatibile cu utilizarea concomitentă a everolimusului. Unii agenți fitoterapeutici (sânătoarea) sunt capabili să reducă concentrația substanței active.

Efectul opus se observă la utilizarea blocanților canalelor de calciu (nicardipină), agenți antifungici (fluconazol), antibiotice macrolide (azitromicină), inhibitori de protează (amprenavir).

Afinitor: instrucțiuni de utilizare și recenzii

Afinitor - medicament activitate antitumorală, inhibitor al proteinei tirozin kinazei.

Forma de eliberare și compoziția

Afinitor este disponibil în următoarele forme:

comprimate dispersabile: plate, rotunde, de la alb la alb cu o nuanță gălbuie, cu teșitură; pe o parte există o imprimare „D2”, „D3” sau „D5” (pentru comprimate de 2 mg, 3 mg sau, respectiv, 5 mg), pe cealaltă parte - NVR (10 bucăți în blistere, într-o cutie de carton 3 vezicule);
comprimate: alungite, plate, de la alb la alb cu o nuanță gălbuie, cu teșit; pe o parte există o imprimare LCL, „5” sau UHE (pentru comprimate 2,5 mg, 5 mg sau respectiv 10 mg), pe de altă parte - NVR (comprimate 2,5 mg - 10 bucăți în blistere, 3 blistere într-un cutie de carton; comprimate 5 mg și 10 mg - 10 bucăți în blistere, într-un pachet de carton 3, 6 sau 9 blistere).

Compoziția unui comprimat dispersabil:

ingredient activ: everolimus - 2 mg, 3 mg sau 5 mg;
componente auxiliare: manitol, dioxid de siliciu coloidal, butilhidroxitoluen, celuloză microcristalină, lactoză monohidrat, stearat de magneziu, hipromeloză, crospovidonă.

Compoziția a 1 tabletă:

ingredient activ: everolimus - 2,5 mg, 5 mg sau 10 mg;
componente auxiliare: crospovidonă, lactoză monohidrat, butilhidroxitoluen, lactoză anhidră, stearat de magneziu, hipromeloză.

Proprietăți farmacologice

Farmacodinamica

Everolimus inhibă transmiterea semnalului proliferativ. Această substanță inhibă selectiv ținta rapamicinei la mamifere, serin-treonin protein kinaza mTOR, afectând în mod specific complexul mTORC1 al kinazei mTOR care convertește semnalul și proteina reglatoare a răpitorului. Complexul mTORC1 reglează sinteza proteinelor în partea distală a cascadei dependente de PI3K7AKT, a cărei funcție normală este afectată în timpul dezvoltării majorității tumorilor maligne. Substanța activă a medicamentului Afinitor are o interacțiune de mare afinitate cu proteina receptorului intracelular FKBP12. Datorită conexiunii dintre complexele RKVR12-everolimus și mTORC1, funcția de semnalizare a acestuia din urmă este inhibată.

Capacitatea mTORC1 de a transmite semnale este realizată prin modularea fosforilării efectorilor distali: proteina ribozomală S6 kinaza (S6K1), factorul de inițiere a celulei eucariote și proteina de legare 4E (4E-BP1). Ca urmare a inhibării mTORC1, funcția proteinelor 4E-BP1 și S6K1 este perturbată și, în consecință, traducerea principalelor proteine codificate de ARNm și reglarea ciclului celular, glicoliza și adaptarea celulară la nivel redus oxigen (hipoxie). Ca rezultat, creșterea tumorii și exprimarea factorilor induși de hipoxie (de exemplu, factorul de transcripție HIF-1) sunt suprimate, ceea ce reduce expresia factorilor (de exemplu, factorul de creștere a endoteliului vascular) care sporesc angiogeneza, procesul de formarea de noi vase de sânge în tumoră. Semnalizarea prin mTORC1 este reglată de genele supresoare de creștere a tumorii, genele de scleroză tuberoasă TSC1 și TSC2. În prezența sclerozei tuberoase, care este o boală determinată genetic, mutațiile de inactivare în ambele sau una dintre genele TSC1 și TSC2 determină formarea de hamartoame multiple cu localizare diferită.

Everolimus este un inhibitor activ al creșterii și proliferării fibroblastelor, tumorilor, țesuturilor endoteliale și musculare netede ale vaselor de sânge.

La pacienții cu astrocitoame subependimale cu celule gigantice asociate cu scleroză tuberoasă, după șase luni de terapie cu everolimus, pacienții au prezentat o scădere semnificativă statistic a volumului tumorii (la 75% dintre pacienți, reducerea volumului tumorii a fost de cel puțin 30%, la 32% din pacienţi - cel puţin 50%). Ca urmare a administrării medicamentului, pacienții nu au avut leziuni noi, nici o creștere a hidrocefaliei și semne de creștere presiune intracraniană, și nu era nevoie de tratament chirurgical astrocitoame cu celule gigantice subependimale. Eficacitatea susținută a everolimusului a fost confirmată într-o urmărire pe termen lung a pacienților cu astrocitoame cu celule gigantice subependimale asociate sclerozei tuberoase.

Farmacocinetica

Absorbţie

După administrarea orală a 5-70 mg de medicament (pe stomacul gol sau cu o cantitate mică de hrană slabă), timpul pentru a atinge concentrația maximă (C max) în sânge este de la 1 la 2 ore. Cmax cu doza zilnică de Afinitor variază proporțional cu doza luată în intervalul 5-10 mg. În cazul unei doze unice de everolimus la o doză de 20 mg sau mai mult, creșterea concentrației sale maxime are loc într-o măsură mai mică, în timp ce aria de sub curba farmacocinetică (ASC) la administrarea a 5-70 mg de medicament crește. proporţional cu doza.

La administrarea orală a 10 mg de everolimus împreună cu o masă bogată în grăsimi, Cmax și ASC ale medicamentului au scăzut cu 54%, respectiv 22%.

Ingestia cu o masă cu conținut scăzut de grăsimi a dus la o scădere a Cmax și ASC cu 42% și, respectiv, 32%. La voluntari sănătoși, o doză unică de 9 mg de everolimus (sub formă de comprimate dispersabile de 3 mg) împreună cu o dietă cu conținut scăzut de grăsimi și cu o dietă bogată în grăsimi au scăzut Cmax cu 50,2% și, respectiv, 59,8%, iar ASC a scăzut, respectiv, cu 29,5% și 11,7%.

Ratele de eliminare a medicamentului în decurs de 1 zi nu au avut o relație semnificativă cu aportul alimentar.

Biodisponibilitatea relativă a tabletelor dispersabile

În cazurile de administrare orală de tablete dispersabile sub formă de suspensie apoasă și tablete cu eliberare imediată de everolimus, aria de sub curbele concentrație-timp a fost echivalentă. Concentrația minimă de everolimus, atinsă la 1 zi după administrare, a fost comparabilă pentru ambele forme de dozare. La utilizarea comprimatelor dispersabile, Cmax de everolimus a fost ușor mai scăzută (în intervalul 64-80% din valorile caracteristice luării de comprimate cu eliberare imediată).

Distributie

La pacienții cu cancer care au luat everolimus în doză de 10 mg pe zi, concentrația substanței în plasmă a fost de aproximativ 20% din concentrația sa în sângele total. Procentul de everolimus din sânge față de conținutul său în plasma sanguină depinde de conținutul compusului în intervalul 5-5000 ng / ml și variază în intervalul 17-73%. Atât la voluntari sănătoși, cât și la pacienții cu insuficiență hepatică grad mediu severitate, aproximativ 74% din medicament se leagă de proteinele plasmatice.

Studiile experimentale au arătat că, ca rezultat administrare intravenoasă everolimus, dependența penetrării acestuia prin bariera hemato-encefalică de doză este neliniară. Acest fapt indică presupusa saturație a pompei barierei hemato-encefalice, care asigură intrarea substanței active în țesutul cerebral. Pătrunderea barierei hematoencefalice este evidențiată și de datele din studiile pe animale tratate cu everolimus pe cale orală.

Metabolism

Everolimus este un substrat al glicoproteinei P și al izoenzimei CYP3A4. După administrarea orală de Afinitor, everolimusul circulă în sânge în principal nemodificat. Sunt cunoscuți șase metaboliți majori ai everolimusului, inclusiv trei metaboliți monohidroxilați, un conjugat de fosfatidilcolină și doi produși hidrolitici cu ciclu deschis. Activitatea acestor metaboliți este de aproximativ 100 de ori mai mică decât cea a everolimusului. Este în general acceptat că principala activitate farmacologică generală a everolimusului se datorează acțiunii compusului nemodificat.

reproducere

După o singură doză de everolimus radiomarcat, 80% din radioactivitate este determinată în fecale, iar 5% este excretată prin rinichi. Everolimus sub formă nemodificată nu a fost detectat în fecale și urină.

Farmacocinetica la starea de echilibru

În cazul administrării zilnice sau săptămânale, valorile ASC 0-τ ale everolimusului sunt proporționale cu doza luată în intervalul de 5-10 mg pe zi sau 5-70 mg de Afinitor pe săptămână. Cu aportul zilnic, starea de echilibru este atinsă în 2 săptămâni. Când se utilizează everolimus în doză de 5-10 mg pe zi sau pe săptămână, C max este proporțională cu doza. Când luați everolimus într-o doză de 20 mg pe săptămână sau peste, C max crește într-o măsură mai mică. Timpul până la atingerea C max în plasma sanguină este de la 1 până la 2 ore. În cazul utilizării zilnice a everolimusului după atingerea unei stări de echilibru, există o corelație semnificativă între valoarea AUC 0-τ și conținutul de everolimus din sânge înainte de următoarea doză de medicament. Timpul de înjumătățire este de aproximativ 1,25 zile.

Farmacocinetica la grupuri selectate de pacienti

În caz de afectare a funcției hepatice, creșterea expunerii sistemice la Afinitor este:

la pacienții cu disfuncție hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child-Pugh) - de 1,6 ori;
la pacienții cu disfuncție hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child-Pugh) - de 3,3 ori;
la pacienții cu disfuncție hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh) - de 3,6 ori.

În cazul insuficienței hepatice, sunt necesare ajustări ale dozei de everolimus.

Cu disfuncție renală post-transplant (CC 11-107 ml / min) la pacienții după transplant de organe, farmacocinetica everolimusului nu s-a schimbat. În cazul tumorilor solide progresive, nu a fost identificată o dependență semnificativă a clearance-ului everolimus (CL / F) de clearance-ul creatininei (CC 25-178 ml / min).

La pacienţii cu vârsta sub 18 ani cu astrocitoame cu celule gigantice subependimale (SEGA), valoarea concentraţiei terapeutice minime de echilibru individual de everolimus (C min) a fost direct proporţională cu doza zilnică şi a variat între 1,35 şi 14,4 mg/m2. La pacienții cu SEGA care nu au împlinit vârsta de 18 ani, valoarea medie geometrică a C min normalizată la doza acceptată (în mg/m2) este semnificativ mai mică în comparație cu pacienții adulți, ceea ce poate indica un clearance crescut al everolimusului. la copii.

La pacienții cu vârsta cuprinsă între 27 și 85 de ani după administrarea orală de Afinitor, nu a fost detectat un efect semnificativ al vârstei asupra clearance-ului everolimusului (cu CL/F de la 4,8 la 54,7 l/h).

Influența rasei

După administrarea orală a medicamentului, clearance-ul everolimus (CL / F) la indivizii din rasele mongoloide și caucazoide cu funcție hepatică similară nu a fost diferită.

Conform rezultatelor unei analize farmacocinetice populaționale după transplantul de organe la reprezentanții rasei negre, clearance-ul everolimusului (CL / F) (când este administrat oral) a fost în medie cu 20% mai mare decât la caucazieni.

Impactul expunerii asupra eficienței

Cu aportul zilnic de everolimus în doză de 5 până la 10 mg, s-a înregistrat o anumită corelație între o scădere a fosforilării 4E-BP1 în țesuturile tumorale și C min în sânge în stare de echilibru.

Există dovezi suplimentare că o scădere a fosforilării kinazei S6 este foarte sensibilă la inhibarea everolimus a serin-treonin protein kinazei mTOR. O suprimare completă a fosforilării factorului de inițiere a translației eIF-4G a fost înregistrată în întregul interval de valori C min ale everolimus în sânge atunci când a luat Afinitor la o doză de 10 mg pe zi.

La pacienții cu astrocitoame cu celule gigantice subependimale, o dublare a C min reduce dimensiunea tumorii cu 13%, în timp ce o scădere cu 5% a dimensiunii tumorii este considerată semnificativă statistic.

Indicatii de utilizare

astrocitoame subependimale cu celule gigantice (SEGA) asociate cu scleroza tuberoasă (ST) la persoanele mai mari de trei ani (dacă nu este posibilă rezecția chirurgicală a tumorii);
neuroendocrină metastatică și/sau răspândită tumori pulmonare, tractul gastrointestinal și pancreasul;
angiomiolipoame ale rinichilor asociate cu scleroza tuberoasă (cu excepția cazului în care este necesară o intervenție chirurgicală imediată);
carcinom cu celule renale metastatic și/sau avansat (în caz de eșec al tratamentului anti-angiogenic);
cancer de sân avansat dependent de hormoni la femeile aflate în postmenopauză după un tratament endocrin anterior (în combinație cu un inhibitor de aromatază).

Conform instrucțiunilor, Afinitor sub formă de tablete dispersabile este utilizat numai pentru tratamentul pacienților cu SEHA asociat cu TS.

Contraindicații

Absolut:

disfuncție hepatică (Child-Pugh clasa A, B și C) la copii și adolescenți 3-18 ani cu SEGA;
disfuncție hepatică (Child-Pugh clasa C) la pacienții adulți cu SEGA;
vârsta copiilor până la 3 ani (cu SEGA), până la 18 ani (alte indicații);
perioada de sarcină și alăptare;
utilizarea simultană cu inductori puternici ai glicoproteinei P sau inductori ai izoenzimei CYP3A4;
hipersensibilitate la oricare dintre componentele medicamentului sau alți derivați ai rapamicinei.

Relativ (Afinitor este utilizat cu prudență):

tulburări ereditare rare asociate cu intoleranță la galactoză, malabsorbție la glucoză-galactoză sau deficit sever de lactază;
intervenții chirurgicale (deoarece medicamentul poate încetini procesul de vindecare a rănilor);
utilizarea simultană cu inhibitori moderati ai glicoproteinei P sau inhibitori ai CYP3A4.

Instrucțiuni de utilizare Afinitor: metodă și dozare

Afinitor se administrează oral o dată pe zi, la aceeași oră (de preferință dimineața). Tabletele se iau pe stomacul gol sau după gustare ușoarăîn care nu există grăsimi.

Comprimatele dispersabile Afinitor sunt destinate suspendării și nu trebuie mestecate, zdrobite sau înghițite întregi. Suspensia se prepară într-un pahar mic sau într-o seringă specială pentru suspensii, folosind apă pentru diluare, și se ia imediat după preparare.

Comprimatele Afinitor se înghit întregi cu un pahar cu apă. Dacă pacientul, din motive de sănătate, nu poate înghiți comprimatul întreg, se recomandă dizolvarea acestuia în 30 ml apă imediat înainte de utilizare, bea soluția rezultată, apoi clătiți din nou paharul cu 30 ml apă și beți soluția (aceasta asigură că se ia doza completă).

Tratamentul se continuă atât timp cât efect clinic Afinitor și nu există semne de toxicitate intolerabilă.

Pentru tratamentul pacienților cu SEGA, doza inițială de Afinitor este de 4,5 mg/m 2 suprafață corporală, rotunjită la cea mai apropiată doză existentă de medicament. Pentru a obține doza dorită, puteți combina tablete cu diferite doze.

La aproximativ 2 săptămâni după începerea tratamentului cu SEGA sau după orice modificare a funcției hepatice, trebuie evaluată concentrația de everolimus în sânge. Pentru a atinge optim efect terapeutic poate fi necesară titrarea dozei, deoarece dozele bine tolerate și eficiente variază de la pacient la pacient.

La fiecare trei luni după începerea terapiei, este necesar să se evalueze volumul tumorii SEGA.

Când se prescrie Afinitor pentru alte indicații decât SEGA, doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi.

Odată cu dezvoltarea reacțiilor adverse severe și/sau intolerabile, doza de Afinitor trebuie redusă cu 50% sau tratamentul trebuie întrerupt temporar. Pacienții care primesc everolimus în doză de 2,5 mg pe zi pot fi trecuți la administrarea medicamentului o dată la două zile.

Atunci când este administrat concomitent cu inhibitori moderati ai glicoproteinei P sau inhibitori ai CYP3A4, doza de Afinitor trebuie redusă la 5 mg pe zi. Daca in acelasi timp sever si/sau intolerabil efecte secundare, medicamentul se ia la 5 mg pe zi o dată la două zile.

Atunci când este administrată concomitent cu inductori puternici ai glicoproteinei P sau inductori ai izoenzimei CYP3A4, doza de everolimus poate fi crescută treptat de la 10 la 20 mg pe zi (în trepte de 5 mg).

În caz de insuficiență renală și la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, nu este necesară ajustarea dozei.

În caz de afectare a funcției hepatice, doza este ajustată după cum urmează:

SEHA la pacienții cu vârsta peste 18 ani cu insuficiență hepatică ușoară - 75% din doza standard calculată pe suprafața corpului;
SEGA la pacienții cu vârsta peste 18 ani cu insuficiență hepatică moderată - 25% din doza standard calculată în funcție de suprafața corpului;
SEGA la pacienții cu vârsta peste 18 ani cu încălcări grave funcția hepatică - Afinitor este contraindicat;
alte indicații (cu excepția SEGA) pentru disfuncția hepatică ușoară - 7,5 mg pe zi;
alte indicații (cu excepția SEGA) pentru disfuncția hepatică moderată - 2,5 mg pe zi;
alte indicații (cu excepția SEHA) pentru disfuncția hepatică severă - Afinitor este contraindicat.

Efecte secundare

sistemul digestiv: foarte des - stomatită, modificări ale gustului, anorexie, vărsături, greață, diaree; adesea - dispepsie, disfagie, dureri abdominale, uscăciune în cavitatea bucală;
sistemul cardiovascular: adesea – crescut tensiune arteriala; uneori - insuficienta cardiaca congestiva;
sistemul nervos și organele senzoriale: foarte des - cefalee; adesea - tulburări de somn (insomnie), umflarea pleoapelor, conjunctivită; uneori - pierderea gustului;
sistemul respirator: foarte des - pneumonită, dificultăți de respirație, tuse, epistaxis; adesea - hemoptizie;
sistemul hematopoietic: foarte des - anemie, neutropenie, limfocitopenie, trombocitopenie;
sistemul endocrin: adesea - exacerbarea diabetului zaharat; uneori - Diabet, identificat pentru prima dată;
sistemul urinar: adesea - o creștere a urinării în timpul zilei;
piele și țesut subcutanat: foarte des - piele uscată, mâncărime și erupții cutanate; adesea - eritem, sindrom palmo-plantar;
metabolism: foarte des - o creștere a concentrației de glucoză, colesterol, creatinina, trigliceride, o scădere a concentrației de fosfor în sânge, o creștere a activității enzimelor hepatice; adesea - o creștere a nivelului de bilirubină din sânge;
reacții generale: foarte des - astenie, infecții secundare, oboseală crescută, edem periferic; adesea - durere în piept, deshidratare; uneori - scăderea greutății corporale, febră, vindecarea lentă a rănilor.

În timpul tratamentului cu Afinitor, au existat, de asemenea, cazuri izolate de următoarele: reactii adverse: hemoragii de localizare variată de gradul I de severitate, hipersensibilitate, manifestată prin înroșirea feței, dificultăți de respirație, dureri în piept, angioedem sau reacții anafilactice.

LA cercetare clinica au fost raportate exacerbări hepatita virala B (inclusiv fatal) și dezvoltarea hiperglicemiei.

Supradozaj

Nu au fost înregistrate cazuri de supradozaj. Cu o singură doză orală de Afinitor de până la 70 mg, tolerabilitatea a fost satisfăcătoare.

În cazul unui supradozaj cu Afinitor, pacientul trebuie monitorizat și trebuie oferită o terapie simptomatică adecvată.

Instrucțiuni Speciale

Tratamentul cu Afinitor se efectuează sub supravegherea unui specialist cu experiență în lucrul cu medicamente anticanceroase.

În timpul tratamentului și timp de cel puțin două luni după retragerea everolimusului, se recomandă utilizarea unor metode de contracepție sigure.

Înainte de a începe terapia și periodic în timpul utilizării Afinitor, trebuie monitorizată funcția renală, nivelurile de glucoză și concentrațiile din sânge ale medicamentului, analiza clinica sânge, controlează conținutul de celule sanguine și concentrația de trigliceride și colesterol.

Dacă apar simptome de pneumonită neinfecțioasă, poate fi necesară o reducere a dozei de everolimus sau eliminarea completă a Afinitor.

În timpul tratamentului cu Afinitor, riscul de a dezvolta infecții virale, bacteriene, protozoare și fungice crește, prin urmare, dacă apar semne ale oricărei boli, trebuie să vă informați medicul despre aceasta, care vă va prescrie tratamentul adecvat.

În cazul infecțiilor fungice sistemice invazive, administrarea Afinitor trebuie întreruptă și trebuie instituită o terapie antifungică adecvată.

Pentru stomatite, inflamații și ulcerații ale mucoasei bucale se recomandă tratamentul local, dar pentru apă de gură nu se folosesc peroxid de hidrogen, derivați de cimbru, iod și produse care conțin alcool, deoarece starea pacientului se poate agrava la utilizare.

Atunci când prescriu Afinitor, copiii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani trebuie mai întâi vaccinați cu vaccinuri antivirale, conform schemei locale de vaccinare.

În timpul tratamentului, trebuie avută grijă atunci când conduceți o mașină și vă implicați în alte activități potențial periculoase (munca unui dispecer, operator etc.).

Utilizați în timpul sarcinii și alăptării

Afinitor este contraindicat pentru utilizare în timpul sarcinii și alăptării. În timpul tratamentului cu Afinitor și la cel puțin 2 luni de la finalizarea acestuia, se recomandă utilizarea unor metode de contracepție fiabile.

Aplicație în copilărie

Afinitor nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu vârsta sub 1 an. În tratamentul copiilor cu astrocitoame cu celule gigantice subependimale se recomandă doze similare cu cele la pacienții adulți (cu excepția cazurilor de afectare a funcției hepatice).

În disfuncția hepatică Child-Pugh clasa A, B, C, Afinitor este contraindicat la pacienții cu vârsta sub 18 ani pentru tratamentul astrocitelor subependimale cu celule gigant asociate cu scleroza tuberoasă.

Pentru afectarea funcției renale

În caz de insuficiență renală, nu este necesară ajustarea dozei.

Pentru afectarea funcției hepatice

Medicamentul este contraindicat pentru tratamentul pacienților cu astrocitoame cu celule gigantice subependimale cu disfuncție hepatică severă (clasa C Child-Pugh). În insuficiența hepatică severă, medicamentul nu este recomandat pentru utilizare (cu excepția cazului în care riscul potențial este mai mic decât beneficiul așteptat).

Pentru insuficiența hepatică ușoară până la moderată (clasele A și B conform clasificării Child-Pugh), este necesară ajustarea dozei.

În cazurile de afectare a funcției hepatice din clasele A, B, C conform clasificării Child-Pugh, este interzisă utilizarea Afinitor în tratamentul astrocitelor cu celule gigantice subependimale asociate cu scleroza tuberoasă la pacienții cu vârsta sub 18 ani.

Utilizare la vârstnici

În tratamentul pacienților vârstnici, nu este necesară ajustarea dozei.

interacțiunea medicamentoasă

Inhibitorii glicoproteinei P pot crește concentrația serică a everolimusului. Afinitor poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate cu participarea inhibitorilor CYP3A4 și CYP2D6.

Biodisponibilitatea everolimusului crește atunci când este administrat cu eritromicină, verapamil și ciclosporină.

Concentrația de everolimus în sânge poate crește odată cu utilizarea simultană cu următoarele medicamente: antibiotice din grupa macrolidelor (eritromicină etc.), antifungice(fluconazol), inhibitori de protează (indinavir, nelfinavir, amprenavir), blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, nicardipină, verapamil).

Concentrația de everolimus în sânge poate scădea atunci când este utilizat concomitent cu următoarele medicamente: rifampicină, anticonvulsivante (fenobarbital, carbamazepină, fenitoină), sunătoare, medicamente pentru tratamentul HIV (nevirapină, efavirenz).

Atunci când se utilizează împreună cu glucocorticosteroizi sau alte medicamente imunosupresoare, probabilitatea de a dezvolta pneumonie pneumocystis crește; cu inhibitori ECA – riscul de a dezvolta angioedem crește.

Imunosupresoarele pot interfera cu răspunsul la vaccinare, astfel încât vaccinarea poate fi mai puțin eficientă în timpul tratamentului cu everolimus. Se recomandă evitarea folosirii vaccinurilor vii.

Analogii

Analogii lui Afinitor sunt: Glivec, Votrien, Sertikan, Nexavar, Everolimus.

Termeni si conditii de depozitare

A se păstra într-un loc uscat, întunecat, la o temperatură care să nu depășească 30 °C. Stai departe de copii.

Perioada de valabilitate - 3 ani.

Formula structurala

nume rusesc

Denumirea latină a substanței Everolimus

everolimus ( gen. everolimusi)

nume chimic

Dihidroxi-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxiciclohexil]propan-2-il]-19,30-dimetoxi-15,17,21 ,23,29,35-hexametil-11,36-dioxa-4-azatriciclohexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-2,3,10,14,20-pentonă

Formula brută

C53H83NO14

Grupa farmacologică a substanței Everolimus

cod CAS

159351-69-6

Utilizați în timpul sarcinii și alăptării

Model de articol clinic și farmacologic 1

Acțiune farmaceutică. Agent imunosupresor, inhibitor al semnalului proliferativ. Are efect imunosupresor prin inhibarea proliferării celulelor T activate de antigen, expansiunii clonale cauzate de interleukinele celulelor T (interleukina-2, interleukina-15). Inhibă calea de semnalizare intracelulară, care în mod normal duce la proliferarea celulară declanșată de legarea factorilor de creștere a celulelor T la receptorii respectivi. Blocarea semnalului duce la încetarea diviziunii celulare în stadiul 1 G ciclul celulei. La nivel molecular, formează un complex cu proteina citoplasmatică FKBP-12. Fosforilarea kinazei p70 S6 stimulată de factorul de creștere este inhibată. Fosforilarea kinazei p70 S6 este sub controlul FRAP; complexul everolimus-FCBP-12 se leagă de FRAP. FRAP este o proteină reglatoare cheie care controlează metabolismul celular, creșterea și proliferarea; încălcarea funcțiilor sale explică oprirea ciclului celular cauzată de everolimus. Everolimus are un mecanism de acțiune diferit de cel al ciclosporinei. Combinația de everolimus cu ciclosporină este mai eficientă decât oricare dintre ele singure. Everolimus inhibă proliferarea celulelor hematopoietice și non-hematopoietice (celule musculare netede). Proliferarea celulelor musculare netede vasculare, declanșată de deteriorarea celulelor endoteliale, duce la formarea neointimei, care joacă un rol cheie în patogeneza respingerii cronice.

Farmacocinetica. Biodisponibilitatea tabletelor dispersabile (comparativ cu o tabletă convențională) este de 0,9. TC max - 1-2 ore TC ss - a 4-a zi. Când se utilizează în doze de 0,75 mg și 1,5 mg de 2 ori pe zi C max - 6,5-15,7 și respectiv 12,3-28,3 ng / ml; ASC - 44-106 și, respectiv, 72-160 ng x h/ml. Când se utilizează în doze de 0,5 mg și 1,5 mg de 2 ori pe zi, concentrația bazală din sânge (determinată dimineața înainte de administrarea următoarei doze) este de 2,0-6,2 și, respectiv, 2,5-11,7 ng/ml. Concentrația bazală corelată cu ASC (coeficient de corelație 0,86-0,94). Concentrația din sânge este proporțională cu doza luată (în intervalul de doze de 0,5-15 mg). Raportul dintre concentrația sanguină și concentrația plasmatică este de 17-73% (în funcție de valorile concentrației din intervalul - 5-5000 ng / ml). Când luați comprimate cu o masă foarte grasă, Cmax și ASC sunt reduse cu 60% și, respectiv, 16%. Comunicarea cu proteinele - 74%. Volum de distributie - 235-449 l; volumul de distribuție (la starea de echilibru) - 110 l (abatere 36%). Everolimus este un substrat pentru CYP3A4 și glicoproteina P. Principalele căi metabolice sunt monohidroxilarea și O-dealchilarea. Cei doi metaboliți principali sunt formați prin hidroliza lactonei ciclice și nu au activitate imunosupresoare semnificativă. Clearance-ul total este de 8, l / h (abatere - 27%). T 1/2 - 21-35 ore Excretat prin intestine (80%) și rinichi (5%). La pacienții cu insuficiență hepatică (clasa B pe scara Child-Puge), ASC crește de 2 ori. Indicele ASC se corelează pozitiv cu concentrația de bilirubină și cu creșterea timpului de protrombină și negativ cu concentrația de albumină serică. La copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 16 ani, clearance-ul crește liniar în funcție de vârstă, suprafață corporală (0,49-1,92 mp), greutate corporală (11-77 kg); în stare de echilibru, spațiul liber este de 7,2-12,2 l / h / mp; T1 / 2 - 19-41 ore La copiii cu vârsta de 1-16 ani care primesc everolimus sub formă de comprimate dispersabile în doză de 0,8 mg / m (maxim 1,5 mg) de 2 ori pe zi cu ciclosporină (microemulsie), ASC - 60 -114 ng x h / ml, ceea ce corespunde celui la adulții care primesc medicamentul în doză de 0,75 mg de 2 ori pe zi. Concentrația bazală în stare de echilibru este de 2,7-6,1 ng/ml. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 16 și 70 de ani, a existat o scădere a clearance-ului cu 0,3% pe an. Clearance-ul total la pacienții din rasa Negroid este cu 20% mai mare. Se asociază everolimus bazal, respingerea acută și trombocitopenia (la primitorii de transplant de rinichi și inimă în decurs de 6 luni de la transplant). Expunerea la everolimus rămâne stabilă pe parcursul primului an după transplant. Farmacocinetica la pacienții cu transplant de rinichi și inimă care primesc everolimus de 2 ori pe zi simultan cu ciclosporină (sub formă de microemulsie) este comparabilă.

Indicatii. Prevenirea respingerii transplantului la pacienții adulți de transplant de rinichi și inimă cu risc imunologic scăzut și moderat care primesc terapie imunosupresoare de bază cu ciclosporină (sub formă de microemulsie) și corticosteroizi.

Contraindicații Hipersensibilitate, copilărie.

Cu grija. Insuficiență hepatică, insuficiență renală cronică, sarcină. Pentru DF care conțin lactoză (opțional): intoleranță ereditară la galactoză, deficit de lactază, malabsorbție la glucoză-galactoză.

Dozare.În interior, numai cu alimente sau fără ea (pentru variabilitate minimă), imediat după transplant, concomitent cu ciclosporină (microemulsie); comprimatele se înghit întregi cu un pahar cu apă (sau sub formă de comprimate dispersabile) 0,5 mg de 2 ori pe zi. După 4-5 zile, regimul de dozare este ajustat (pe baza concentrației bazale de everolimus).

În insuficiența hepatică (clasa A sau B pe scara Child-Puge), doza este redusă de 2 ori (comparativ cu doza medie) în cazurile în care există o combinație a doi dintre indicatori: bilirubină mai mare de 34 µmol / l , albumină mai mică de 35 g/l, timp de protrombină mai mare de 1,3 conform INR (creștere mai mult de 4 s). Doza este titrată pe baza monitorizării terapeutice.

Negrii (informații limitate) pot necesita o doză mai mare pentru a obține același efect ca și alți pacienți care primesc medicamentul în dozele recomandate pentru adulți.

Efect secundar. Frecvență: foarte des (mai mult de 1/10), des (mai mult de 1/100 și mai puțin de 1/10), rar (mai mult de 1/1000 și mai puțin de 1/100), rar (mai mult de 1/10.000 și mai puțin de 1/1000), foarte rare (mai puțin de 1/10000).

Din partea organelor hematopoietice: foarte des - leucopenie (dependentă de doză, mai des la o doză de 3 mg / zi); adesea - trombocitopenie (dependentă de doză, mai des în doză de 3 mg/zi), anemie (dependentă de doză, mai des în doză de 3 mg/zi), coagulopatie, purpură trombotică trombocitopenică/sindrom hemolitic uremic; rar – hemoliză.

Din partea metabolismului: foarte des - hipercolesterolemie, hiperlipidemie; adesea - hipertrigliceridemie.

Din partea CCC: adesea - creșterea tensiunii arteriale, limfocel (în timpul transplantului de rinichi), flebotromboză.

Din lateral sistemul respirator: adesea - pneumonie; rar – pneumonită.

Din sistemul digestiv: adesea - dureri abdominale, diaree, greață, vărsături.

Din lateral piele: adesea - angioedem (la administrare inhibitori ai ECA), acnee, complicatii de la plaga chirurgicala; rar - erupție cutanată.

Din sistemul musculo-scheletic: rar - mialgie.

Din sistemul genito-urinar: adesea - infecții ale tractului urinar; rar - necroză tubulară renală, pielonefrită, hipogonadism la bărbați (scăderea concentrației de testosteron, creșterea concentrației LH).

Altele: adesea - infecții virale, bacteriene, fungice, sepsis, umflături, dureri; rar - infecție a plăgii, hepatită, disfuncție hepatică, icter, creșterea ALT, ACT, GGT.

Poate (la pacienții observați timp de cel puțin 1 an) apariția limfoamelor sau a bolilor limfoproliferative (la 1,4% dintre pacienții tratați cu everolimus 1,5 mg sau 3 mg / zi, în asociere cu alte imunosupresoare); neoplasme maligne ale pielii (la 1,3% dintre pacienți), alte tipuri de tumori maligne (la 1,2% dintre pacienți).

Supradozaj. Tratament: simptomatic.

Interacţiune. Este metabolizat cu participarea izoenzimei CYP3A4, este un substrat pentru proteina purtătoare a glicoproteinei P, prin urmare, utilizarea cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 nu este recomandată.

Inhibitorii glicoproteinei P pot reduce eliberarea de everolimus din celulele intestinale și pot crește concentrația sa în ser.

Everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 și CYP2D6, crescând potențial concentrația de medicamente metabolizate cu participarea acestor enzime. Trebuie avută prudență atunci când se administrează concomitent everolimus cu substraturi ale CYP3A4 și CYP2D6 cu un indice terapeutic îngust.

Biodisponibilitatea everolimusului este crescută semnificativ odată cu utilizarea simultană a ciclosporinei (un inhibitor al CYP3A4 / glicoproteinei P).

Ciclosporina în microemulsie crește ASC everolimus cu 168% (46-365%) și Cmax cu 82% (25-158%), comparativ cu everolimus în monoterapie. La modificarea dozei de ciclosporină, poate fi necesară o ajustare a dozei de everolimus.

Semnificația clinică a efectului everolimusului asupra farmacocineticii ciclosporinei este minimă la pacienții cu transplant de rinichi și inimă cărora li se administrează ciclosporină sub formă de microemulsie.

Utilizarea everolimus după doze multiple de rifampicină (inductor CYP3A4) crește clearance-ul everolimusului de 3 ori, reduce Cmax cu 58% și ASC cu 63%.

Utilizarea combinată de everolimus cu rifampicină nu este recomandată.

Administrarea unei singure doze de everolimus cu atorvastatina (un substrat CYP3A4) sau pravastatina (un substrat al glicoproteinei P) nu are niciun efect clinic asupra farmacocineticii atorvastatinei, pravastatinei, everolimusului sau asupra bioreactivității plasmatice totale a HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, aceste rezultate nu iau în considerare efectul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Pacienții cărora li se administrează inhibitori de HMG-CoA reductază trebuie urmăriți pentru dezvoltarea rabdomiolizei și a altor evenimente adverse.

Inhibitorii moderați ai CYP3A4 și ai glicoproteinei P (fluconazol, eritromicină, verapamil, nicardipină, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) pot crește concentrația de everolimus în sânge.

Inductorii CYP3A4 (sunătoare, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, efavirenz, nevirapină) pot crește metabolismul everolimusului și pot scădea concentrațiile sanguine ale acestuia.

Sucul de grapefruit afectează activitatea citocromului P450 și a glicoproteinei P, de aceea trebuie evitată utilizarea simultană a acestuia cu everolimus.

În timpul tratamentului cu everolimus, vaccinarea poate fi mai puțin eficientă. Trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii.

Instrucțiuni Speciale. Tratamentul trebuie administrat numai de către medici cu experiență în terapia imunosupresoare după transplantul de organe și capabili să monitorizeze concentrațiile de everolimus din sângele integral.

La pacienții cu o concentrație bazală de 3 ng / ml sau mai mult, frecvența respingerii acute (rinichi și inimi) este mai mică decât la pacienții cu o concentrație bazală mai mică de 3 ng / ml.

La pacienții cu insuficiență hepatică, cu utilizarea simultană a inductorilor și inhibitorilor puternici ai CYP3A4, la trecerea la alte LF și/sau dacă doza de ciclosporină este redusă semnificativ, este necesar să se controleze concentrația de everolimus în sânge.

Concentrațiile de everolimus sunt oarecum mai mici cu comprimatele dispersabile decât cu comprimatele convenționale.

Deoarece ciclosporina interacționează cu everolimus, o scădere a concentrației acestuia din urmă este posibilă dacă concentrația de ciclosporină este redusă semnificativ (concentrația bazală mai mică de 50 ng / ml).

Everolimus nu trebuie utilizat pe termen lung cu ciclosporină în doză completă. Reducerea dozei de ciclosporină este inițiată la 1 lună după transplantul renal, rezultând o îmbunătățire a funcției renale.

Concentrația recomandată de ciclosporină (2 ore după administrare): 0-4 săptămâni - 1000-1400 ng/ml; 5-8 săptămâni - 700-900 ng/ml; 9-12 săptămâni - 550-650 ng/ml; 13-52 săptămâni - 350-450 ng/ml. În acest caz, concentrația bazală de ciclosporină ar trebui să fie (ng / ml): luna 1 - 125-353; luna a 3-a - 46-216; luna a 6-a - 22-142; Luna a 12-a - 33-89.

foarte important (în perioada timpurie după transplant) pentru a se asigura că concentrațiile de everolimus și ciclosporină nu scad sub intervalul terapeutic pentru a minimiza riscul de eșec. Înainte de a reduce doza de ciclosporină, trebuie clarificat faptul că concentrația de echilibru a everolimusului este de 3 ng / ml sau mai mult.

Există date limitate privind utilizarea everolimus atunci când concentrațiile bazale de ciclosporină sunt mai mici de 50 ng/ml sau când nivelurile ciclosporinei în faza de întreținere sunt mai mici de 350 ng/ml.

Dacă pacientul nu poate tolera o reducere a dozei de ciclosporină, atunci utilizarea ulterioară a everolimus trebuie reconsiderată.

La pacienţii cu transplant cardiac în faza de întreţinere, doza de ciclosporină trebuie redusă pentru a îmbunătăţi funcţia renală.

Dacă funcția renală se înrăutățește sau dacă CC este mai mică de 60 ml/min, este necesară o corecție a regimului de terapie. Doza de ciclosporină este stabilită pe baza concentrației sale bazale.

În cazul transplantului de inimă, există date limitate privind utilizarea everolimusului cu o concentrație bazală de ciclosporină mai mică de 175 ng/ml în primele 3 luni; mai puțin de 135 ng/ml — pentru luna a 6-a; mai puțin de 100 ng / ml - după 6 luni.

Everolimus este utilizat concomitent cu ciclosporina sub formă de microemulsie, basiliximab și corticosteroizi.

Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, ritonavir) și inductori (rifampicină, rifabutină) nu este recomandată decât dacă beneficiul așteptat depășește riscul potențial.

Este necesar să se controleze concentrația de everolimus în sânge în timpul utilizării cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4 și după anularea acestora.

În timpul perioadei de tratament, starea pacienților trebuie monitorizată pentru a detecta neoplasmele cutanate; expunerea la radiațiile UV ar trebui redusă la minimum, lumina soarelui, utilizați protecție solară adecvată. Riscul de neoplasme cutanate este asociat mai mult cu durata și intensitatea imunosupresiei decât cu utilizarea unui anumit medicament. Imunosupresia excesivă predispune la dezvoltarea infecțiilor, în special a celor oportuniste. Există rapoarte de infecții fatale și sepsis.

Utilizarea combinată de everolimus cu ciclosporină (microemulsie) crește colesterolul seric și trigliceridele, ceea ce poate necesita un tratament adecvat. Pacienții trebuie monitorizați pentru hiperlipidemie, tratați cu medicamente hipolipemiante dacă este necesar și trebuie să li se administreze o dietă adecvată.

În cazul depistarii hiperlipidemiei în numirea medicamentelor imunosupresoare, este necesar să se evalueze raportul risc/beneficiu.

Trebuie evaluat raportul risc/beneficiu al continuării tratamentului cu everolimus la pacienţii cu hiperlipidemie refractară severă. Pacienții cărora li se administrează inhibitori de HMG-CoA reductază și/sau fibrați trebuie supravegheați pentru apariția reacțiilor adverse cauzate de medicamentele de mai sus.

Trebuie avută prudență atunci când utilizați alte medicamente care au un efect negativ asupra funcției renale. Există date limitate privind utilizarea everolimus la copiii supuși transplantului de rinichi.

La pacienții cu insuficiență hepatică, concentrația bazală de everolimus din sângele total trebuie monitorizată cu atenție.

Registrul de stat al medicamentelor. Publicare oficială: în 2 volume - M .: Consiliul Medical, 2009. - V.2, partea 1 - 568 p.; partea 2 - 560 p.

L04AA18 (Everolimus)
L01XE10 (Everolimus)

Trebuie să vă consultați cu medicul dumneavoastră înainte de a utiliza EVEROLIMUS. Aceste instrucțiuni de utilizare au doar scop informativ. Pentru mai multe informații, consultați adnotarea producătorului.

Grupe clinice și farmacologice

14.015 (medicament imunosupresor)
22.011 (Medicament antineoplazic. Inhibitor al proteinei tirozin kinazei)

efect farmacologic

Imunosupresoare, inhibitor al semnalului proliferativ. Efectul imunosupresor se datorează inhibării proliferării celulelor T activate de antigen și, în consecință, expansiunii clonale cauzate de interleukine specifice celulelor T, de exemplu, interleukina-2 și interleukina-15. Everolimus inhibă calea de semnalizare intracelulară care are ca rezultat, în mod normal, proliferarea celulară determinată de legarea acestor factori de creștere a celulelor T la receptorii respectivi. Blocarea acestui semnal de către everolimus duce la oprirea diviziunii celulare în stadiul G1 al ciclului celular.

La nivel molecular, everolimus formează un complex cu proteina citoplasmatică FKBP-12. În prezența everolimusului, fosforilarea kinazei p70 S6 stimulată de factorul de creștere este inhibată. Deoarece fosforilarea kinazei p70 S6 este sub controlul FRAP (așa-numitul m-TOR), aceste date sugerează că complexul everolimus-PKBP-12 se leagă de FRAP. FRAP este o proteină reglatoare cheie care controlează metabolismul celular, creșterea și proliferarea; perturbarea funcției FRAP explică astfel oprirea ciclului celular indusă de everolimus. Everolimus are astfel un mecanism de acțiune diferit față de ciclosporina. În modelele preclinice de alotransplant, combinația de everolimus cu s-a dovedit a fi mai eficientă decât oricare dintre ele în monoterapie.

În plus față de efectul său asupra celulelor T, everolimus inhibă proliferarea stimulată de factorul de creștere atât a celulelor hematopoietice, cât și a celulelor non-hematopoietice (de exemplu, celulele musculare netede). Proliferarea stimulată de factorul de creștere a celulelor musculare netede vasculare, care este declanșată de deteriorarea celulelor endoteliale și duce la formarea neointimei, joacă un rol cheie în patogeneza respingerii cronice.

Studiile experimentale au arătat inhibarea formării neointimei la șobolani cu alogrefă aortică.

Farmacocinetica

După administrarea orală, Cmax este atinsă după 1-2 ore.La pacienții după transplant, concentrația de everolimus în sânge este proporțională cu doza în intervalul de doze de la 0,25 mg la 15 mg.

Raportul dintre concentrația de everolimus în sânge și concentrația sa în plasmă este în intervalul de la 17% la 73% și depinde de valorile concentrației în intervalul de la 5 la 5000 ng / ml. La voluntarii sănătoși și la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 74%. Vd în faza finală la pacienții după transplant de rinichi care sunt în terapie de întreținere este de 342 ± 107 litri.

Everolimus este un substrat pentru CYP3A4 și glicoproteina P. Principalele căi metabolice identificate la om au fost monohidroxilarea și O-dealchilarea. Cei doi metaboliți principali sunt formați prin hidroliza lactonei ciclice. Niciunul dintre ei nu are activitate imunosupresoare semnificativă. În circulația sistemică este în principal everolimus.

După administrarea unei singure doze de everolimus radiomarcat la pacienții cu transplant cărora li s-a administrat ciclosporină, cea mai mare parte (80%) din radioactivitate a fost determinată în fecale, o cantitate mică (5%) a fost excretată în urină. Substanța nemodificată nu a fost determinată nici în urină, nici în fecale.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B), ASC a everolimusului a crescut. ASC a fost corelată pozitiv cu concentrația serică de bilirubină și prelungirea timpului de protrombină și a fost corelată negativ cu concentrația serică de albumină. Dacă concentrația de bilirubină a fost > 34 µmol/L, timpul de protrombină a fost > 1,3 INR (prelungire > 4 secunde) și/sau concentrația de albumină a fost

Clearance-ul everolimusului a crescut liniar odată cu vârsta pacientului (de la 1 la 16 ani), cu suprafața corporală (0,49-1,92 m2) și cu greutatea corporală (11-77 kg). În starea de echilibru, clearance-ul a fost de 10,2 ± 3,0 l / h / m2, T1 / 2 - 30 ± 11 ore.

La primitorii de rinichi și inimă, în decurs de 6 luni de la transplant, s-a găsit o asociere între concentrația bazală de everolimus și frecvența rejetului acut și trombocitopenia dovedită prin biopsie.

Transplant de rinichi C0 (ng/ml)
≤3.4
3.5-4.5
4.6-5.7
5.8-7.7
7.8-15
Fără respingere
68%
81%
86%
81%
91%
Trombocitopenie (10%
9%
7%
14%
17%
Transplant de inimăC0 (ng/ml)
≤3,5
3.6-5.3
5.4-7.3
7.4-10.2
10.3-21.8
Fără respingere
65%
69%
80%
85%
85%
Trombocitopenie (5%
5%
6%
8%
9%

EVEROLIMUS: DOZE

Dus înăuntru.

Doza inițială recomandată de medicament pentru pacienții adulți cu transplant de rinichi și inimă este de 0,75 mg de 2 ori pe zi. Aplicarea trebuie să înceapă cât mai curând posibil după transplant. Doza zilnică este împărțită în 2 prize și luată fie întotdeauna cu alimente, fie întotdeauna fără. Luat în același timp cu ciclosporină într-o formă specială forma de dozare. Poate fi necesară ajustarea regimului de dozare a everolimus, luând în considerare concentrațiile plasmatice atinse, tolerabilitatea, răspunsul individual la tratament, modificările concomitente. terapie medicamentoasăși situația clinică. Corectarea regimului de dozare poate fi efectuată la intervale de 4-5 zile.

Incidența respingerii acute dovedite prin biopsie a fost mai mare la negrii decât la negri.

La pacienții cu insuficiență hepatică, concentrația bazală de everolimus din sângele total trebuie monitorizată cu atenție. La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (clasa Child-Pugh A sau B), doza trebuie redusă de aproximativ 2 ori doza medie atunci când există o combinație a două dintre următoarele: bilirubină > 34 µmol/l (> 2 mg/dl), albumină 1,3 INR (prelungire >4 sec). Titrarea ulterioară a dozei se efectuează sub controlul concentrației de everolimus în plasma sanguină.

interacțiunea medicamentoasă

Absorbția și eliminarea ulterioară a everolimusului pot fi afectate de medicamentele care interacționează cu CYP3A4 și/sau glicoproteina P. Nu este recomandată utilizarea concomitentă a everolimusului cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4. Inhibitorii glicoproteinei P pot reduce eliberarea de everolimus din celulele intestinale și pot crește concentrația serică a everolimusului. In vitro, everolimus a fost un inhibitor competitiv al CYP3A4 și CYP2D6, potențial crescând concentrațiile plasmatice ale medicamentelor excretate de aceste enzime.

Biodisponibilitatea everolimusului a crescut semnificativ odată cu utilizarea simultană a ciclosporinei (un inhibitor al CYP3A4/glicoproteinei P).

Când studiezi interacțiunea medicamentoasă la voluntari sănătoși care au primit anterior doze multiple de rifampicină (un inductor al CYP3A4), utilizarea ulterioară a everolimus într-o singură doză a arătat o creștere de aproape 3 ori a clearance-ului everolimusului și o scădere a Cmax cu 58% și ASC cu 63% ( această combinație nu este recomandată).

Inhibitorii moderați ai CYP3A4 și ai glicoproteinei P pot crește concentrația de everolimus în sânge, inclusiv. agenți antifungici: fluconazol; antibiotice macrolide (eritromicină); blocante ale canalelor de calciu (verapamil, nicardipină, diltiazem); inhibitori de protează (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

Inductorii CYP3A4 pot crește metabolismul everolimusului și pot reduce concentrația de everolimus în sânge, inclusiv. sunătoare, anticonvulsivante (carbamazepină, fenobarbital, fenitoină); medicamente pentru tratamentul HIV (efavirenz, nevirapină).

Grepfrutul și sucul de grepfrut afectează activitatea izoenzimelor CYP și glicoproteinei P, așa că aceste sucuri trebuie evitate în timpul tratamentului cu everolimus.

Deoarece imunosupresoarele pot interfera cu răspunsul la vaccinare, vaccinarea poate fi mai puțin eficientă în timpul tratamentului cu everolimus.

Sarcina și alăptarea

Nu există date privind utilizarea în timpul sarcinii. Everolimus nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul așteptat pentru mamă depășește riscul potențial pentru făt.

Nu se știe dacă everolimus este secretat din lapte maternîntr-o persoană. Dacă este necesară utilizarea everolimus în timpul alăptării, trebuie luată în considerare problema întreruperii alăptării.

Studiile experimentale au arătat prezența efectelor toxice asupra reproducerii, inclusiv embriotoxicitatea și fetotoxicitatea. Nu se știe dacă există un risc potențial pentru oameni. S-a demonstrat că everolimus și/sau metaboliții săi pătrund rapid în laptele șobolanelor care alăptează.

EVEROLIMUS: EFECTE ADVERSE

Din sistemul hematopoietic și sistem limfatic: foarte des - leucopenie; adesea - trombocitopenie, anemie, coagulopatie, purpură trombotică trombocitopenică / sindrom hemolitic uremic; uneori – hemoliză.

Din lateral Sistemul endocrin: uneori - hipogonadism la bărbați (scăderea nivelului de testosteron, creșterea nivelului de LH).

Din partea metabolismului: foarte des - hipercolesterolemie, hiperlipidemie; adesea - hipertrigliceridemie.

Din lateral a sistemului cardio-vascular: deseori - creșterea tensiunii arteriale, limfocel, tromboză venoasă.

Din sistemul respirator: adesea - pneumonie; uneori pneumonită.

Din sistemul digestiv: adesea - dureri abdominale, diaree, greață, vărsături; uneori - hepatită, disfuncție hepatică, icter, creșterea ALT, ACT, GGT.

Din piele și țesut subcutanat: adesea - angioedem, acnee, complicații de la plaga chirurgicală; uneori o erupție cutanată.

Din sistemul musculo-scheletic: uneori - mialgie.

Din sistemul urinar: adesea - infecții ale tractului urinar; uneori - necroză a tubilor renali, pielonefrită.

Altele: adesea - umflare, durere, infecții virale, bacteriene și fungice, sepsis; uneori infecția plăgii.

În studiile clinice controlate în care pacienții au fost urmăriți timp de cel puțin un an, apariția limfoamelor sau a bolii limfoproliferative a fost raportată în 1,4% din cazuri când everolimus a fost utilizat împreună cu alte imunosupresoare; neoplasme maligne piele (1,3%); alte tipuri de malignitate (1,2%).

Indicatii

Prevenirea respingerii transplantului de rinichi și inimă la pacienții adulți cu risc imunologic scăzut și moderat care primesc terapie imunosupresoare de bază (ciclosporină și corticosteroizi).

Contraindicații

Hipersensibilitate la everolimus, sirolimus.

Instrucțiuni Speciale

În timpul perioadei de tratament, se recomandă monitorizarea regulată a funcției renale. Cu o creștere a creatininei serice, trebuie luată în considerare corectarea regimului de terapie imunosupresoare, în special reducerea dozei de ciclosporină. Altele trebuie folosite cu prudență medicamente care poate afecta funcția rinichilor.

Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, ritonavir) și inductori (de exemplu, rifampicină, rifabutină) nu este recomandată decât dacă beneficiul așteptat al unei astfel de terapii depășește riscul potențial. Se recomandă monitorizarea concentrației de everolimus în sângele integral cu utilizarea concomitentă cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4 și după retragerea acestora.

Everolimus nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor plasmatice de everolimus la pacienții cu insuficiență hepatică.

Pacienții care primesc terapie imunosupresoare, inclusiv everolimus, prezintă un risc crescut de a dezvolta limfoame și alte afecțiuni maligne, în special ale pielii. Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru leziuni ale pielii, sfătuiți să reducă la minimum expunerea la radiații ultraviolete, lumina soarelui și să folosească protecție solară adecvată.

Utilizați cu precauție la pacienții cu hiperlipidemie. În timpul perioadei de tratament, conținutul de colesterol și trigliceride din sânge trebuie monitorizat.

Imunosupresia excesivă predispune la dezvoltarea infecțiilor (inclusiv oportuniste). Există rapoarte de infecții fatale și sepsis.

Pacienții cărora li se administrează inhibitori de HMG-CoA reductază necesită monitorizare clinică pentru a detecta în timp util rabdomioliza.

Vaccinurile vii nu trebuie utilizate în timpul tratamentului cu everolimus.

In 1 tableta everolimus 5 sau 10 mg. Crospovidonă, lactoză, hipromeloză, lactoză monohidrat, butilhidroxitoluen, stearat de magneziu, ca excipienți.

Formular de eliberare

Tablete 2,5; 5 și 10 mg.

Comprimate solubile 2,3 și 5 mg.

efect farmacologic

Antitumoral.

Farmacodinamica si farmacocinetica

Farmacodinamica

Un medicament anticancer care este un inhibitor kinaze mTOR și afectează în mod specific complexul mTORC1 , care este un regulator al sintezei proteinelor, controlează creșterea și proliferarea celulelor. Inhibarea activității sale este însoțită de o pierdere a capacității de a transmite semnale și de a opri ciclul celular. Acest lucru inhibă proliferarea nu numai a celulelor tumorale, ci și a vaselor de sânge. Ca urmare, creșterea tumorii se oprește. La pacienţii cu progresie carcinom cu celule renale medicamentul a redus riscul de progresie cu 67% și a crescut speranța de viață. La 36%, nu a existat nicio progresie a bolii în decurs de șase luni. Aplicație everolimus îmbunătățește semnificativ calitatea vieții pacienților.

Farmacocinetica

Când se administrează pe cale orală Cmax în sânge se determină după 1-2 ore.La administrarea cu alimente grase scade Cmax cu 54%. Legarea de proteine 74%. Starea de echilibru este atinsă în 2 săptămâni de aport zilnic. T1/2 este de 30 de ore. Acesta circulă în sânge neschimbat și sub formă de 6 metaboliți principali, care sunt de 100 de ori inferioare ca activitate. Metaboliții sunt excretați în principal prin fecale și urină. La pacienții cu disfuncție hepatică ușoară, valoarea AUC de 2 ori mai mult decât în funcționarea normală a ficatului. Nu a existat un efect semnificativ al vârstei pacienților asupra clearance-ului substanței active.

Indicatii de utilizare

tumori neuroendocrine plămân, tract gastrointestinal și pancreasul;
carcinom cu celule renale (în caz de eșec terapie antiangiogenă );
dependente de hormoni la femeile aflate în postmenopauză (terapie combinată cu un inhibitor aromataza );
astrocitoame subependimale la copiii mai mari de 3 ani;
și Scleroză tuberoasă .

Contraindicații

hipersensibilitate;
alăptarea;
vârsta de până la 18 ani;
utilizare simultană cu inductori CYP3A4 .

Se prescrie cu prudență înainte interventii chirurgicale deoarece încetinește vindecarea rănilor. La fel și pacienții cu intoleranță ereditară galactoza și deficit de lactază . În timpul tratamentului și în decurs de 2 luni de la încheierea acestuia, trebuie utilizate contraceptive.

Efecte secundare

Reacții secundare frecvente:

limfocitopenie , trombocitopenie , anemie ;
conjunctivită , umflarea pleoapelor;
, tuse, hemoptizie, epistaxis;
lipsa poftei de mâncare, vărsături, dureri abdominale, gură uscată;
erupție cutanată, mâncărime;
exacerbare;
creșterea sângelui trigliceride , creatinina ;
deshidratare, pierdere în greutate;
reacții anafilactice , respiratie dificila;
astenie , oboseală crescută;
edem exacerbarea infecțiilor secundare.

Afinitor, instrucțiuni de utilizare (metodă și dozare)

Tabletele se iau pe cale orală de 1 dată pe zi, de preferință dimineața, pe stomacul gol. Tabletele sunt înghițite întregi, fără zdrobire, spălate cu o cantitate mare de lichid. Tratamentul durează atâta timp cât există un efect clinic. De obicei, se prescrie Afinitor 10 mg, iar în cazul reacțiilor adverse severe, se reduce doza la 5 mg.

Când este folosit cu inductori CYP3A4 doza este crescută treptat până la 20 mg, iar atunci când terapia este oprită, se revin la doza inițială. La vârstnici nu se efectuează ajustarea dozei. De asemenea, nu este efectuată cu încălcarea funcției renale. Doza este redusă la 5 mg la pacienții cu insuficiență hepatică.

Supradozaj

Nu sunt cunoscute cazuri de supradozaj. Chiar și cu o singură doză de până la 70 mg, tolerabilitatea este satisfăcătoare. În caz de supradozaj, se prescrie un tratament simptomatic.

Interacţiune

Absorbția și excreția substanței active este afectată de medicamentele cu care interacționează CYP3A4 și glicoproteina P . Concentraţie everolimus crescut atunci când este utilizat cu inhibitori izoenzima CYP3A4 sau glicoproteina P . În acest sens, trebuie evitată administrarea simultană de inhibitori puternici ai izoenzimei: posaconazol , claritromicină , ritonavir , nefazodon , saquinavir , atazanavir , indinavir .

Biodisponibilitate everolimus crescut atunci când este combinat cu. Se recomandă prudență în cazul inhibitorilor moderati izoenzimă : ,