Everoliimus on uue põlvkonna vähivastane ravim. Everoliimus on uue põlvkonna vähivastane ravim Annustamine ja manustamine

Everoliimus on arenguvastane kemikaal pahaloomulised kasvajad.

Vabastamise vormid, koostis ja pakendamine

Everoliimus on saadaval erineva kvantitatiivse koostisega tablettide kujul. toimeaine: 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg.

Ravim on tuntud kaubamärgi "Afinitor" all koos toimeaine everoliimusega.

Tabletid on pakendatud pappkarpidesse 3, 6 või 9 blisterpakendis, mis sisaldavad 10 valget või kollakat (kreemikat) tooni tabletti.

Afinitori tabletid on piklikud, lamedad. Tableti ühel küljel on graveering "NBR".

Teine pool on everoliimuse kvantitatiivse sisalduse identifitseerimismärk:

• 2,5 mg tabletid on graveeritud "LCL";
• 5 mg tabletid on graveeritud "5";
• 10 mg tablettidele on graveeritud "UHE".

Lisaks everoliimusele erineva sisuga tabletid toimeaine abiainete hulka kuuluvad:

• kuivatatud laktoos - 71,875 mg (1 osa) kuni 287,5 mg (4 osa);
• krospovidoon - 25 mg kuni 100 mg (säilitatakse proportsioonid 1:4);
• steariinmagneesium - 0,625 mg kuni 2,5 mg (sama proportsioonid);
• hüpromelloos (proportsionaalselt) - 22,5 mg - 90 mg;
• tolueeni derivaat, milles benseenitsüklis on kaks vesinikuaatomit asendatud butüülradikaali ja hüdroksorühmaga - 0,055 mg - 0,22 mg;
• laktoos kristallilise monohüdraadi kujul - 2,45 mg - 9,8 mg.

Tootja

Kõigi everoliimust sisaldavate ravimite (Afinitor ja Certican) tootja on Šveitsi ravimifirma Novartis Pharma AG.

Näidustused kasutamiseks

Raviainete madala efektiivsuse korral paljude pahaloomuliste kasvajate vormide ravis koos metastaasidega või ilma teistes elundites on ette nähtud everoliimusega preparaadid.

Praktika näitab ravimi efektiivsust neuroendokriinse iseloomuga pahaloomuliste kasvajate ja seedesüsteemi organite ravis.

Millal pärast kokkupuudet hormonaalsed ravimid tõhusalt mõjutada pahaloomulisi rakke everoliimusega kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga. Ravimit kasutatakse menopausijärgsetel patsientidel kõige paremini hormoonsõltuval kujul.

Kui neeru angiomüolipoomi kirurgiliseks resektsiooniks pole kiireloomulisi näidustusi, kaasatakse everoliimus raviskeemi, tingimusel et neeru angiomüolipoom on seotud tuberoosskleroosiga. Tuberoosne skleroos on samuti näidustus everoliimuse kasutamiseks subependümaalsete hiidrakuliste astrotsütoomide diagnoosimisel.

Everoliimuse kasutamise kohustuslikud tingimused viimasel juhul on vähemalt 3-aastane vanus ja kasvaja kirurgilise resektsiooni võimaluse puudumine.

Vastunäidustused

Everoliimust sisaldavaid ravimeid ei kasutata subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi korral, mille maksa süvenemine on Child-Pugh' klassifikatsiooni järgi 5–15 punkti (laps A, B ja C) 3–18-aastastel patsientidel.

Üle 18-aastastele patsientidele ei saa everoliimuse preparaate kasutada maksakahjustuse korral 10 kuni 15 punkti Child-Pugh' klassifikatsiooni järgi. Vanusepiirangud everoliimuse kasutamiseks on noorem eelkooliealine periood (lasteaed), millel on hiidrakuliste astrotsütoomide subependümaalne olemus.

Subependümaalsete hiidrakuliste astrotsütoomide puudumisel ei tohi everoliimust manustada alla 18-aastastele patsientidele.

Raseduse ja imetamise perioodil ei tohi everoliimust välja kirjutada. Individuaalse talumatuse tuvastamisel mitte ainult everoliimuse, vaid ka rapamütsiini mis tahes derivaatide suhtes. Universaalne vastunäidustus on ülitundlikkus patsienti ravimi abiainetega, et everoliimus paremini imenduks.

Everoliimuse toimemehhanism

Everoliimus on proteiin-türosiinkinaasi inhibiitor, millel on immunosupressiivne toime pahaloomuliste rakkude proliferatsiooni protsessile.

Vahendatud proliferatsiooni pärssimine on seotud esialgse toimega T-lümfotsüütidega seotud antigeenile. Lisaks näitavad spetsiifilised T-lümfotsüüdid (interleukiin-2 ja interleukiin-15) proliferatsiooni pärssimist, mis peatab kloonide laienemise.

Reaktsioonide pärssimine on seotud ka proliferatsioonimehhanismi signaaliülekande rakusisese viisiga, blokeerides vastavad retseptorid. Proliferatsioon peatub faasidevahelises etapis, presünteesiperioodil G 1 .

Everoliimuse toimemehhanismi molekulaarne tase on seotud everoliimuse-valgu FKBP-12 kompleksi moodustumisega. Nimetatud valk paikneb rakkude tsütoplasmas. Everoliimuse toime on seotud ATP moodustumise reaktsiooni pärssimisega ensüümi p70 S6 kinaasi poolt.

Omakorda moodustub p70 S6 kinaas ensümaatilise reaktsiooni tõttu m-TOR valgu osalusel. Sel põhjusel on proliferatsioonireaktsioonide esialgne pärssimine seotud m-TOR valgu aktiivsuse blokeerimisega.

Kuigi everoliimuse toimemehhanism erineb sarnase efektiivsusega tsüklosporiini farmakodünaamikast, on nende kahe ravimi kombineeritud kasutamisel usaldusväärsem mõju mõjutatud rakkude proliferatsioonile, mida on näidatud allotransplantatsiooni mudelites.

Lisaks T-lümfotsüütide proliferatsioonirajale on everoliimuse toime vereloomega mitteseotud rakkudele (silelihasrakud). siseorganid). Neointimaalse kahjustuse tsoonis leitud endiste endoteelirakkude kroonilise äratõukereaktsiooni patogenees on samuti seletatav proliferatiivsete muutustega.

Fibroblastid, endoteliotsüüdid, veresoonte müotsüüdid, kasvajarakud on tundlikud everoliimuse mõju suhtes kasvufaktorile proliferatsiooni ajal.

Neeruvähiga patsientidel, kellele tehti everoliimusega m-TOR valgu inhibeerimine, hoiti surma ära 67 juhul 100-st, mida kinnitab olulisuse määr Studenti tabeli abil.

Nende vähivormide haigused pärast everoliimuse kasutamist puudusid 5 kuud. Enam kui kolmandikul patsientidest pärast everoliimuse võtmist peatus vähkkasvaja areng 6 kuuks.

Kasutusjuhend

Everoliimust võetakse 1 tablett päevas, eelistatavalt hommikul (tühja kõhuga või pärast lipiidivaba sööki).

Tableti võtmine tuleb lõpetada külma puhastatud vee veskiga. Tableti võtmine närimise, purustamise ja muul viisil selle terviklikkuse rikkumisega ei ole lubatud.

Kui patsiendil ei ole füüsiliselt võimatu pille võtta, asetatakse see klaasi külm vesi, lahustage see põhjalikult ja jooge. Pärast everoliimuse lahuse võtmist valage klaasi vett ja jooge see ära, kandes ära toimeaine jäänused ja pakkudes lahuse soovitud kontsentratsiooni, mis sobib maos imendumiseks.

Everoliimuse raviskeem on individuaalne: ravimi kasutamine lõpetatakse pärast kadumist kliinilised sümptomid või toksilisuse halva taluvuse tunnuse ilmnemine.

Enamikul vähijuhtudel on tavaline ööpäevane annus 10 mg ühekordse annusena. Raskete toksiliste reaktsioonide tekkimisel vähendatakse everoliimuse annust 2 korda või ravimi edasine kasutamine tühistatakse.

Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidel arvutatakse annus alates 4,5 mg/m 2 . Kehapinna arvutamine toimub Duboisi valemi järgi.

Toksiliste reaktsioonide puudumisel määratakse everoliimuse kontsentratsioon veres 2 nädalat pärast esimest annust. Kontsentratsioon ei tohiks ületada 15 ng / ml, kuid ei tohi olla väiksem kui 3 ng / ml. Kui everoliimuse kontsentratsioon on alla 3 ng / ml, suurendatakse ravimi annust.

Kõrvalmõjud

Ravimil on kõrvalmõjud peaaegu kõigist keha funktsionaalsetest süsteemidest. Kõrvaltoimete avaldumise astet peaks hindama raviarst ja õigeaegselt kohandada raviskeemi.

Üleannustamine

Kuigi üleannustamise juhtumeid ei ole esinenud, peaks everoliimuse üleannustamise järgne ravi olema suunatud üleannustamise sümptomite kõrvaldamisele. Everoliimuse annust, mis ei ületa 70 mg päevas, talub organism hästi.

erijuhised

Neerude tööd jälgitakse raviperioodi jooksul pidevalt. Kui patsiendi uriinis tuvastatakse kõrge igapäevase kreatiniini kontsentratsioon, korrigeeritakse ravirežiimi, vähendades tsüklosporiini annust.

Igapäevase uriinianalüüsi jälgimisega jälgitakse rapamütsiini derivaadi võtmise stabiilsust.

Ühilduvus

Tuleb märkida, et vaktsineerimine everoliimuse võtmise ajal on protseduuri efektiivsuse vähenemise tõttu ebasoovitav.

AIDSi raviks kasutatavad ravimid (nevirapiin, efavirens) ei sobi kokku everoliimuse samaaegse kasutamisega. Mõned fütoterapeutilised ained (naistepuna) on võimelised vähendama toimeaine kontsentratsiooni.

Vastupidist toimet täheldatakse kaltsiumikanali blokaatorite (nikardipiin), seenevastaste ainete (flukonasool), makroliidantibiootikumide (asitromütsiin), proteaasi inhibiitorite (amprenaviir) kasutamisel.

Afinitor: kasutusjuhised ja ülevaated

Struktuurivalem

Vene nimi

Aine ladinakeelne nimetus Everolimus

keemiline nimetus

Dihüdroksü-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hüdroksüetoksü)-3-metoksütsükloheksüül]propaan-2-üül]-19,30-dimetoksü-15,17,21 ,23,29,35-heksametüül-11,36-dioksa-4-asatritsükloheksatriakonta-16,24,26,28-tetraeen-2,3,10,14,20-pentoon

Bruto valem

Aine Everoliimuse farmakoloogiline rühm

CAS-kood

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Näidiskliiniline ja farmakoloogiline artikkel 1

Farmaatsia tegevus. Immunosupressiivne aine, proliferatiivse signaali inhibiitor. Sellel on immunosupressiivne toime, pärssides antigeeniga aktiveeritud T-rakkude proliferatsiooni, T-rakkude interleukiinide (interleukiin-2, interleukiin-15) põhjustatud kloonide laienemist. Inhibeerib intratsellulaarset signaalirada, mis tavaliselt viib rakkude proliferatsioonini, mille käivitab T-raku kasvufaktorite seondumine nende vastavate retseptoritega. Signaali blokaad viib rakkude jagunemise lakkamiseni G etapis 1 rakutsükkel. Molekulaarsel tasemel moodustab see kompleksi tsütoplasmaatilise valguga FKBP-12. Kasvufaktori poolt stimuleeritud p70 S6 kinaasi fosforüülimine on inhibeeritud. p70 S6 kinaasi fosforüülimine on FRAP kontrolli all; everoliimus-FCBP-12 kompleks seondub FRAP-iga. FRAP on peamine reguleeriv valk, mis kontrollib rakkude metabolismi, kasvu ja proliferatsiooni; selle funktsioonide rikkumine seletab everoliimuse põhjustatud rakutsükli peatamist. Everoliimusel on erinev toimemehhanism kui tsüklosporiinil. Everoliimuse kombinatsioon tsüklosporiiniga on efektiivsem kui kumbki üksi. Everoliimus pärsib hematopoeetiliste ja mittehematopoeetiliste rakkude (silelihasrakkude) proliferatsiooni. Veresoonte silelihasrakkude proliferatsioon, mille käivitab endoteelirakkude kahjustus, põhjustab neointima moodustumist, mis mängib võtmerolli kroonilise äratõukereaktsiooni patogeneesis.

Farmakokineetika. Dispergeeruvate tablettide biosaadavus (võrreldes tavalise tabletiga) on 0,9. TC max - 1-2 tundi TC ss - 4. päeval. Kasutamisel annustes 0,75 mg ja 1,5 mg 2 korda päevas Cmax - vastavalt 6,5-15,7 ja 12,3-28,3 ng / ml; AUC - vastavalt 44-106 ja 72-160 ng x h / ml. Kui seda kasutatakse annustes 0,5 mg ja 1,5 mg 2 korda päevas, on vere baaskontsentratsioon (määratud hommikul enne järgmise annuse võtmist) vastavalt 2,0-6,2 ja 2,5-11,7 ng / ml. Baaskontsentratsioon korreleerus AUC-ga (korrelatsioonikoefitsient 0,86-0,94). Kontsentratsioon veres on võrdeline võetud annusega (annuste vahemikus 0,5-15 mg). Verekontsentratsiooni ja plasmakontsentratsiooni suhe on 17-73% (sõltuvalt kontsentratsiooni väärtustest vahemikus - 5-5000 ng / ml). Kui tablette võetakse koos väga rasvase toiduga, vähenevad Cmax ja AUC vastavalt 60% ja 16%. Suhtlemine valkudega - 74%. Jaotusmaht - 235-449 l; jaotusruumala (püsiseisundis) - 110 l (hälve 36%). Everoliimus on CYP3A4 ja P-glükoproteiini substraat. Peamised metaboolsed rajad on monohüdroksüülimine ja O-dealküülimine. Kaks peamist metaboliiti moodustuvad tsüklilise laktooni hüdrolüüsil ja neil puudub märkimisväärne immunosupressiivne toime. Kogu kliirens on 8, l / h (hälve - 27%). T 1/2 - 21-35 tundi Eritub soolte (80%) ja neerude kaudu (5%). Maksapuudulikkusega patsientidel (klass B Child-Puge'i skaalal) suureneb AUC 2 korda. AUC indeks korreleerub positiivselt bilirubiini kontsentratsiooniga ja protrombiiniaja pikenemisega ning negatiivselt seerumi albumiini kontsentratsiooniga. 1–16-aastastel lastel suureneb kliirens lineaarselt sõltuvalt vanusest, kehapinnast (0,49–1,92 ruutmeetrit), kehakaalust (11–77 kg); tasakaaluolekus on kliirens 7,2-12,2 l / h / ruutmeetri kohta; T 1/2 - 19-41 tundi 1-16-aastastel lastel, kes saavad everoliimust dispergeeruvate tablettide kujul annuses 0,8 mg / m (maksimaalselt 1,5 mg) 2 korda päevas koos tsüklosporiiniga (mikroemulsioon), AUC - 60-114 ng x h / ml, mis vastab täiskasvanutele, kes saavad ravimit annuses 0,75 mg 2 korda päevas. Baaskontsentratsioon tasakaaluseisundis on 2,7-6,1 ng / ml. Patsientidel vanuses 16–70 aastat vähenes kliirens 0,3% aastas. Negroidi rassi patsientide kogukliirens on 20% kõrgem. Basaalne everoliimus, äge äratõukereaktsioon ja trombotsütopeenia on seotud (neeru- ja südametransplantaadi retsipientidel 6 kuu jooksul pärast siirdamist). Everoliimuse ekspositsioon püsib stabiilsena kogu esimese aasta jooksul pärast siirdamist. Farmakokineetika neeru- ja südametransplantaadiga patsientidel, kes saavad everoliimust 2 korda päevas samaaegselt tsüklosporiiniga (mikroemulsiooni kujul), on võrreldav.

Näidustused. Siirdatud neeru- ja südametransplantaadi äratõukereaktsiooni ennetamine madala ja keskmise immunoloogilise riskiga täiskasvanud patsientidel, kes saavad immunosupressiivset põhiravi tsüklosporiini (mikroemulsiooni kujul) ja kortikosteroididega.

Vastunäidustused.Ülitundlikkus, lapsepõlv.

Hoolikalt. Maksapuudulikkus, krooniline neerupuudulikkus, rasedus. Laktoosi sisaldav DF (valikuline): pärilik galaktoositalumatus, laktaasi puudulikkus, glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

Doseerimine. Sees, ainult koos toiduga või ilma selleta (minimaalse varieeruvuse tagamiseks), kohe pärast siirdamist, samaaegselt tsüklosporiiniga (mikroemulsioon); tabletid neelatakse alla tervelt koos klaasi veega (või dispergeeruvate tablettidena) 0,5 mg 2 korda päevas. 4-5 päeva pärast kohandatakse annustamisskeemi (everoliimuse baaskontsentratsiooni alusel).

Maksapuudulikkuse korral (klass A või B Child-Puge'i skaalal) vähendatakse annust 2 korda (võrreldes keskmise annusega), kui esineb kahe näitaja kombinatsioon: bilirubiin üle 34 μmol / l. , albumiin alla 35 g/l, protrombiiniaeg üle 1,3 INR järgi (tõus üle 4 s). Annust tiitritakse terapeutilise jälgimise alusel.

Mustanahalised (piiratud teave) võivad vajada suuremat annust, et saavutada sama efekt kui teised patsiendid, kes saavad ravimit täiskasvanutele soovitatud annustes.

Kõrvalmõju. Sagedus: väga sageli (rohkem kui 1/10), sageli (rohkem kui 1/100 ja vähem kui 1/10), harva (rohkem kui 1/1000 ja vähem kui 1/100), harva (üle 1/10 000 ja vähem kui 1/1000), väga harv (vähem kui 1/10000).

Hematopoeetiliste organite osa: väga sageli - leukopeenia (annusest sõltuv, sagedamini annuses 3 mg / päevas); sageli - trombotsütopeenia (annusest sõltuv, sagedamini annuses 3 mg / päevas), aneemia (annusest sõltuv, sagedamini annuses 3 mg / päevas), koagulopaatia, trombootiline trombotsütopeeniline purpur / hemolüütiline ureemiline sündroom; harva - hemolüüs.

Ainevahetuse poolelt: väga sageli - hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia; sageli - hüpertriglütserideemia.

CCC küljelt: sageli - vererõhu tõus, lümfotseel (neeru siirdamise ajal), flebotromboos.

Küljelt hingamissüsteem: sageli - kopsupõletik; harva - kopsupõletik.

Seedesüsteemist: sageli - kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine.

Küljelt nahka: sageli - angioödeem (võtmise ajal AKE inhibiitorid), akne, tüsistused alates kirurgiline haav; harva - lööve.

Lihas-skeleti süsteemist: harva - müalgia.

Urogenitaalsüsteemist: sageli - kuseteede infektsioonid; harva - neerutuubulite nekroos, püelonefriit, hüpogonadism meestel (testosterooni kontsentratsiooni langus, LH kontsentratsiooni tõus).

Muu: sageli - viiruslikud, bakteriaalsed, seeninfektsioonid, sepsis, turse, valu; harva - haavainfektsioon, hepatiit, maksafunktsiooni häired, kollatõbi, suurenenud ALAT, ACT, GGT.

Võib-olla (vähemalt 1 aasta jooksul täheldatud patsientidel) lümfoomide või lümfoproliferatiivsete haiguste esinemine (1,4% patsientidest, kes said everoliimust 1,5 mg või 3 mg päevas koos teiste immunosupressantidega); naha pahaloomulised kasvajad (1,3% patsientidest), muud tüüpi pahaloomulised kasvajad (1,2% patsientidest).

Üleannustamine. Ravi: sümptomaatiline.

Interaktsioon. See metaboliseerub CYP3A4 isoensüümi osalusel, on P-glükoproteiini kandjavalgu substraat, seetõttu ei soovitata seda kasutada koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite või indutseerijatega.

P-glükoproteiini inhibiitorid võivad vähendada everoliimuse vabanemist soolerakkudest ja suurendada selle kontsentratsiooni seerumis.

Everoliimus on CYP3A4 konkureeriv inhibiitor ja CYP2D6, mis võib suurendada nende ensüümide osalusel metaboliseeruvate ravimite kontsentratsiooni. Ettevaatlik tuleb olla everoliimuse manustamisel koos CYP3A4 substraatide ja CYP2D6 millel on kitsas terapeutiline indeks.

Everoliimuse biosaadavus suureneb märkimisväärselt tsüklosporiini (CYP3A4 / P-glükoproteiini inhibiitori) samaaegsel kasutamisel.

Mikroemulsioon tsüklosporiin suurendab everoliimuse AUC-d 168% (46-365%) ja Cmax-i 82% (25-158%) võrreldes ainult everoliimusega. Tsüklosporiini annuse muutmisel võib osutuda vajalikuks everoliimuse annuse kohandamine.

Everoliimuse toime kliiniline tähtsus tsüklosporiini farmakokineetikale on neeru- ja südametransplantaadiga patsientidel minimaalne, kes saavad tsüklosporiini mikroemulsiooni kujul.

Everoliimuse kasutamine pärast rifampitsiini (CYP3A4 indutseerija) korduvat annust suurendab everoliimuse kliirensit 3 korda, vähendab Cmax 58% ja AUC 63%.

Everoliimuse kombineeritud kasutamine rifampitsiiniga ei ole soovitatav.

Everoliimuse ühekordse annuse võtmine koos atorvastatiini (CYP3A4 substraat) või pravastatiiniga (P-glükoproteiini substraat) ei mõjuta kliinilist toimet atorvastatiini, pravastatiini, everoliimuse farmakokineetikale ega kogu plasma HMG-CoA reduktaasi bioreaktiivsusele. Need tulemused ei võta aga arvesse teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite toimet. Patsiente, kes saavad HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid, tuleb jälgida rabdomüolüüsi ja muude kõrvaltoimete tekke suhtes.

Mõõdukad CYP3A4 ja P-glükoproteiini inhibiitorid (flukonasool, erütromütsiin, verapamiil, nikardipiin, diltiaseem, nelfinaviir, indinaviir, amprenaviir) võivad suurendada everoliimuse kontsentratsiooni veres.

CYP3A4 indutseerijad (naistepuna ürt, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, efavirens, nevirapiin) võivad kiirendada everoliimuse metabolismi ja vähendada selle sisaldust veres.

Greibimahl mõjutab tsütokroom P450 ja P-glükoproteiini aktiivsust, seetõttu tuleks vältida selle samaaegset kasutamist everoliimusega.

Everoliimus-ravi ajal võib vaktsineerimine olla vähem efektiivne. Vältida tuleks elusvaktsiinide kasutamist.

Erijuhised. Ravi võivad manustada ainult arstid, kellel on kogemusi immunosupressiivse raviga pärast elundisiirdamist ja kes on võimelised jälgima everoliimuse kontsentratsiooni täisveres.

Patsientidel, kelle baaskontsentratsioon on 3 ng / ml või rohkem, on ägeda äratõukereaktsiooni sagedus (neerud ja südamed) madalam kui patsientidel, kelle põhikontsentratsioon on alla 3 ng / ml.

Maksapuudulikkusega patsientidel, kes kasutavad samaaegselt võimsaid CYP3A4 indutseerijaid ja inhibiitoreid, üleminekul teisele LF-le ja / või kui tsüklosporiini annus on oluliselt vähenenud, on vaja kontrollida everoliimuse kontsentratsiooni veres.

Everoliimuse kontsentratsioonid on dispergeeruvate tablettide puhul mõnevõrra madalamad kui tavaliste tablettide puhul.

Kuna tsüklosporiin interakteerub everoliimusega, on viimase kontsentratsiooni vähenemine võimalik, kui tsüklosporiini kontsentratsioon on oluliselt vähenenud (basaalkontsentratsioon alla 50 ng / ml).

Everoliimust ei tohi pikaajaliselt kasutada koos tsüklosporiini täisannusega. Tsüklosporiini annuse vähendamist alustatakse 1 kuu pärast neerusiirdamist, mille tulemusena paraneb neerufunktsioon.

Tsüklosporiini soovitatav kontsentratsioon (2 tundi pärast manustamist): 0-4 nädalat - 1000-1400 ng / ml; 5-8 nädalat - 700-900 ng / ml; 9-12 nädalat - 550-650 ng / ml; 13-52 nädalat - 350-450 ng / ml. Sel juhul peaks tsüklosporiini baaskontsentratsioon olema (ng / ml): 1. kuu - 125-353; 3. kuu - 46-216; 6. kuu - 22-142; 12. kuu - 33-89.

väga oluline (s varajane periood pärast siirdamist), et everoliimuse ja tsüklosporiini kontsentratsioonid ei langeks alla terapeutilise vahemiku, et minimeerida ebaõnnestumise riski. Enne tsüklosporiini annuse vähendamist tuleb selgitada, et everoliimuse tasakaalukontsentratsioon on 3 ng / ml või rohkem.

Everoliimuse kasutamise kohta on vähe andmeid, kui tsüklosporiini baastasemed on alla 50 ng/ml või säilitusfaasi tsüklosporiini tasemed on alla 350 ng/ml.

Kui patsient ei talu tsüklosporiini annuse vähendamist, tuleb everoliimuse edasine kasutamine uuesti läbi mõelda.

Säilitusfaasis südametransplantaadiga patsientidel tuleb neerufunktsiooni parandamiseks tsüklosporiini annust vähendada.

Kui neerufunktsioon halveneb või kui CC on alla 60 ml/min, on vajalik raviskeemi korrigeerimine. Tsüklosporiini annus määratakse selle baaskontsentratsiooni alusel.

Südame siirdamise korral on vähe andmeid everoliimuse kasutamise kohta tsüklosporiini baaskontsentratsiooniga alla 175 ng/ml esimese 3 kuu jooksul; alla 135 ng/ml — 6. kuu; vähem kui 100 ng / ml - 6 kuu pärast.

Everoliimust kasutatakse samaaegselt tsüklosporiiniga mikroemulsiooni, basiliksimabi ja kortikosteroidide kujul.

Koosmanustamine tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, ritonaviir) ja indutseerijatega (rifampitsiin, rifabutiin) ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski.

Everoliimuse kontsentratsiooni veres on vaja kontrollida, kui seda kasutatakse koos CYP3A4 indutseerijate või inhibiitoritega ja pärast nende tühistamist.

Ravi ajal tuleb naha kasvajate tuvastamiseks jälgida patsientide seisundit; kokkupuudet UV-kiirgusega tuleks minimeerida, päikesevalgus, kasutage sobivat päikesekaitsekreemi. Naha kasvajate oht on seotud rohkem immunosupressiooni kestuse ja intensiivsusega kui konkreetse ravimi kasutamisega. Liigne immunosupressioon soodustab infektsioonide, eriti oportunistlike infektsioonide teket. On teateid surmaga lõppenud infektsioonidest ja sepsisest.

Everoliimuse kombineeritud kasutamine tsüklosporiiniga (mikroemulsioon) suurendab seerumi kolesterooli ja triglütseriidide taset, mis võib vajada sobivat ravi. Patsiente tuleb jälgida hüperlipideemia suhtes, vajadusel ravida lipiidide taset langetavate ravimitega ja järgida sobivat dieeti.

Hüperlipideemia avastamisel immunosupressiivsete ravimite määramisel on vaja hinnata riski ja kasu suhet.

Raske refraktaarse hüperlipideemiaga patsientidel tuleb hinnata everoliimusravi jätkamise riski/kasu suhet. Patsiente, kes saavad HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid ja/või fibraate, tuleb jälgida ülalnimetatud ravimitest põhjustatud kõrvaltoimete suhtes.

Teiste neerufunktsiooni negatiivselt mõjutavate ravimite kasutamisel tuleb olla ettevaatlik. Andmed everoliimuse kasutamise kohta neerusiirdatavatel lastel on piiratud.

Maksapuudulikkusega patsientidel tuleb hoolikalt jälgida everoliimuse baaskontsentratsiooni täisveres.

Riiklik ravimite register. Ametlik väljaanne: 2 köites - M .: Medical Council, 2009. - V.2, 1. osa - 568 lk.; 2. osa - 560 lk.

L04AA18 (Everoliimus)
L01XE10 (Everoliimus)

Enne EVEROLIMUSE kasutamist pidage nõu oma arstiga. Need kasutusjuhised on mõeldud ainult informatiivsel eesmärgil. Lisateabe saamiseks vaadake tootja annotatsiooni.

Kliinilised ja farmakoloogilised rühmad

14.015 (immunosupressiivne ravim)
22.011 (kasvajavastane ravim. Proteiini türosiinkinaasi inhibiitor)

farmakoloogiline toime

Immunosupressant, proliferatiivse signaali inhibiitor. Immunosupressiivne toime on tingitud antigeeniga aktiveeritud T-rakkude proliferatsiooni pärssimisest ja vastavalt spetsiifiliste T-rakkude interleukiinide, näiteks interleukiin-2 ja interleukiin-15, põhjustatud kloonide laienemisest. Everoliimus inhibeerib intratsellulaarset signaalirada, mis tavaliselt põhjustab rakkude proliferatsiooni, mida juhib nende T-raku kasvufaktorite seondumine vastavate retseptoritega. Selle signaali blokeerimine everoliimuse poolt viib rakkude jagunemise peatamiseni rakutsükli G1 staadiumis.

Molekulaarsel tasemel moodustab everoliimus kompleksi tsütoplasmaatilise valguga FKBP-12. Everoliimuse juuresolekul on kasvufaktori poolt stimuleeritud p70 S6 kinaasi fosforüülimine inhibeeritud. Kuna p70 S6 kinaasi fosforüülimine on FRAP (nn m-TOR) kontrolli all, viitavad need andmed, et everoliimus-PKBP-12 kompleks seondub FRAP-iga. FRAP on peamine reguleeriv valk, mis kontrollib rakkude metabolismi, kasvu ja proliferatsiooni; FRAP-funktsiooni häire seletab seega everoliimuse põhjustatud rakutsükli seiskumist. Seetõttu on everoliimusel erinev toimemehhanism kui tsüklosporiinil. Prekliinilistes allotransplantatsioonimudelites on everoliimuse kombinatsioon osutunud efektiivsemaks kui kumbagi eraldi.

Lisaks toimele T-rakkudele pärsib everoliimus nii hematopoeetiliste kui ka mittehematopoeetiliste rakkude (nt silelihasrakkude) kasvufaktori poolt stimuleeritud proliferatsiooni. Kroonilise äratõukereaktsiooni patogeneesis mängib võtmerolli veresoonte silelihasrakkude kasvufaktori poolt stimuleeritud proliferatsioon, mille vallandab endoteelirakkude kahjustus ja mis viib neointima moodustumiseni.

Eksperimentaalsed uuringud on näidanud neointima moodustumise pärssimist aordi allotransplantaadiga rottidel.

Farmakokineetika

Pärast suukaudset manustamist saavutatakse Cmax 1...2 tunni pärast Transplantatsioonijärgsetel patsientidel on everoliimuse kontsentratsioon veres võrdeline annusega vahemikus 0,25–15 mg.

Everoliimuse kontsentratsiooni suhe veres ja selle kontsentratsioon plasmas on vahemikus 17% kuni 73% ja sõltub kontsentratsiooni väärtustest vahemikus 5 kuni 5000 ng / ml. Tervetel vabatahtlikel ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel on plasmavalkudega seonduvus ligikaudu 74%. Säilitusravi saavatel neerusiirdamise järgsetel patsientidel on lõppfaasis Vd 342 ± 107 liitrit.

Everoliimus on CYP3A4 ja P-glükoproteiini substraat. Peamised inimestel tuvastatud metaboolsed rajad olid monohüdroksüülimine ja O-dealküülimine. Kaks peamist metaboliiti moodustuvad tsüklilise laktooni hüdrolüüsil. Ühelgi neist ei ole märkimisväärset immunosupressiivset toimet. Süsteemses vereringes on peamiselt everoliimus.

Pärast radioaktiivselt märgistatud everoliimuse ühekordse annuse manustamist siirdatud patsientidele, kes said tsüklosporiini, määrati suurem osa (80%) radioaktiivsusest väljaheitega, väike kogus (5%) eritus uriiniga. Muutumatul kujul ainet ei määratud ei uriinis ega väljaheites.

Mõõduka raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) patsientidel suurenes everoliimuse AUC. AUC oli positiivses korrelatsioonis seerumi bilirubiini kontsentratsiooni ja protrombiiniaja pikenemisega ning negatiivses korrelatsioonis seerumi albumiini kontsentratsiooniga. Kui bilirubiini kontsentratsioon oli > 34 µmol/L, oli protrombiiniaeg >1,3 INR (pikenemine > 4 sek) ja/või albumiini kontsentratsioon oli

Everoliimuse kliirens suurenes lineaarselt patsiendi vanuse (1–16 aastat), kehapinna (0,49–1,92 m2) ja kehakaalu (11–77 kg) suurenedes. Tasakaaluseisundis oli kliirens 10,2 ± 3,0 l / h / m2, T1 / 2 - 30 ± 11 tundi.

Neeru- ja südameretsipientidel leiti 6 kuu jooksul pärast siirdamist seos everoliimuse baaskontsentratsiooni ning biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni ja trombotsütopeenia esinemissageduse vahel.

Neeru siirdamine C0 (ng/ml)
≤3.4
3.5-4.5
4.6-5.7
5.8-7.7
7.8-15
Ei mingit tagasilükkamist
68%
81%
86%
81%
91%
Trombotsütopeenia (10%
9%
7%
14%
17%
Südame siirdamine C0 (ng/ml)
≤3,5
3.6-5.3
5.4-7.3
7.4-10.2
10.3-21.8
Ei mingit tagasilükkamist
65%
69%
80%
85%
85%
Trombotsütopeenia (5%
5%
6%
8%
9%

EVEROLIMUS: ANNUSTAMINE

Sisse võetud.

Ravimi soovitatav algannus neeru- ja südametransplantaadiga täiskasvanud patsientidele on 0,75 mg 2 korda päevas. Pealekandmist tuleb alustada võimalikult kiiresti pärast siirdamist. Päevane annus jagatakse kaheks annuseks ja võetakse kas alati koos toiduga või alati ilma. Võetakse samaaegselt tsüklosporiiniga spetsiaalses annustamisvorm. Vajalikuks võib osutuda everoliimuse annustamisskeemi kohandamine, võttes arvesse saavutatud plasmakontsentratsiooni, talutavust, individuaalset ravivastust, muutusi samaaegselt. ravimteraapia ja kliiniline olukord. Annustamisrežiimi saab korrigeerida 4-5-päevaste intervallidega.

Biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus oli mustanahalistel suurem kui mittemustanahalistel.

Maksapuudulikkusega patsientidel tuleb hoolikalt jälgida everoliimuse baaskontsentratsiooni täisveres. Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh klass A või B) tuleb annust vähendada ligikaudu 2 korda keskmisest annusest, kui on kombinatsioon kahest järgmisest: bilirubiin >34 µmol/l (> 2) mg/dl), albumiin 1,3 INR (pikenemine >4 sek). Edasine annuse tiitrimine toimub everoliimuse kontsentratsiooni kontrolli all vereplasmas.

ravimite koostoime

Everoliimuse imendumist ja järgnevat eliminatsiooni võivad mõjutada ravimid, millel on koostoime CYP3A4 ja/või P-glükoproteiiniga. Everoliimuse samaaegne kasutamine tugevate CYP3A4 inhibiitorite või indutseerijatega ei ole soovitatav. P-glükoproteiini inhibiitorid võivad vähendada everoliimuse vabanemist soolerakkudest ja suurendada everoliimuse kontsentratsiooni seerumis. In vitro oli everoliimus CYP3A4 ja CYP2D6 konkureeriv inhibiitor, mis võib suurendada nende ensüümide kaudu erituvate ravimite plasmakontsentratsiooni.

Everoliimuse biosaadavus suurenes märkimisväärselt tsüklosporiini (CYP3A4 / P-glükoproteiini inhibiitori) samaaegsel kasutamisel.

Õppides ravimite koostoime tervetel vabatahtlikel, kes olid varem saanud mitu annust rifampitsiini (CYP3A4 indutseerija), põhjustas everoliimuse järgnev kasutamine ühekordse annusena everoliimuse kliirensi peaaegu 3-kordse tõusu ning Cmax vähenemise 58% ja AUC 63% võrra. see kombinatsioon ei ole soovitatav).

Mõõdukad CYP3A4 ja P-glükoproteiini inhibiitorid võivad tõsta everoliimuse kontsentratsiooni veres, sh. seenevastased ained: flukonasool; makroliidantibiootikumid (erütromütsiin); kaltsiumikanali blokaatorid (verapamiil, nikardipiin, diltiaseem); proteaasi inhibiitorid (nelfinaviir, indinaviir, amprenaviir).

CYP3A4 indutseerijad võivad kiirendada everoliimuse metabolismi ja vähendada everoliimuse kontsentratsiooni veres, sh. naistepuna, krambivastased ained (karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin); HIV-ravi ravimid (efavirens, nevirapiin).

Greip ja greibimahl mõjutavad CYP ja P-glükoproteiini isoensüümide aktiivsust, seetõttu tuleb everoliimuse võtmise ajal nende mahlade kasutamist vältida.

Kuna immunosupressandid võivad segada vaktsineerimisvastust, võib vaktsineerimine everoliimusega ravi ajal olla vähem efektiivne.

Rasedus ja imetamine

Puuduvad andmed kasutamise kohta raseduse ajal. Everoliimust ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu emale kaalub üles võimaliku ohu lootele.

Ei ole teada, kas everoliimust eritub rinnapiim inimeses. Kui everoliimust on vaja imetamise ajal kasutada, tuleb kaaluda imetamise lõpetamise küsimust.

Eksperimentaalsed uuringud on näidanud toksilist toimet reproduktiivsusele, sealhulgas embrüotoksilisust ja fetotoksilisust. Ei ole teada, kas see kujutab endast potentsiaalset ohtu inimestele. On näidatud, et everoliimus ja/või selle metaboliidid tungivad imetavate rottide piima kiiresti.

EVEROLIMUS: KÕRVALTOIMED

Hematopoeetilisest süsteemist ja lümfisüsteem: väga sageli - leukopeenia; sageli - trombotsütopeenia, aneemia, koagulopaatia, trombootiline trombotsütopeeniline purpur / hemolüütiline ureemiline sündroom; mõnikord - hemolüüs.

Küljelt endokriinsüsteem: mõnikord - hüpogonadism meestel (testosterooni taseme langus, LH taseme tõus).

Ainevahetuse poolelt: väga sageli - hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia; sageli - hüpertriglütserideemia.

Küljelt südame-veresoonkonna süsteemist: sageli - vererõhu tõus, lümfotseel, venoosne tromboos.

Hingamissüsteemist: sageli - kopsupõletik; mõnikord kopsupõletik.

Seedesüsteemist: sageli - kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine; mõnikord - hepatiit, maksafunktsiooni häired, kollatõbi, suurenenud ALAT, ACT, GGT.

Nahast ja nahaalune kude: sageli - angioödeem, akne, kirurgilise haava tüsistused; mõnikord lööve.

Lihas-skeleti süsteemist: mõnikord - müalgia.

Kuseteede süsteemist: sageli - kuseteede infektsioonid; mõnikord - neerutuubulite nekroos, püelonefriit.

Muu: sageli - turse, valu, viiruslikud, bakteriaalsed ja seeninfektsioonid, sepsis; mõnikord haavainfektsioon.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus patsiente jälgiti vähemalt ühe aasta, teatati lümfoomide või lümfoproliferatiivse haiguse esinemisest 1,4% juhtudest, kui everoliimust kasutati koos teiste immunosupressantidega; pahaloomulised kasvajad nahk (1,3%); muud tüüpi pahaloomulised kasvajad (1,2%).

Näidustused

Neeru- ja südametransplantaadi äratõukereaktsiooni ennetamine madala ja keskmise immunoloogilise riskiga täiskasvanud patsientidel, kes saavad immunosupressiivset põhiravi (tsüklosporiin ja kortikosteroidid).

Vastunäidustused

Ülitundlikkus everoliimuse, siroliimuse suhtes.

erijuhised

Ravi ajal on soovitatav regulaarselt jälgida neerufunktsiooni. Seerumi kreatiniinisisalduse suurenemisel tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi korrigeerimist, eriti tsüklosporiini annuse vähendamist. Teisi tuleks kasutada ettevaatusega ravimid mis võib kahjustada neerufunktsiooni.

Koosmanustamine tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, ritonaviir) ja indutseerijatega (nt rifampitsiin, rifabutiin) ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui sellisest ravist oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski. Soovitatav on jälgida everoliimuse kontsentratsiooni täisveres, kui seda kasutatakse koos CYP3A4 indutseerijate või inhibiitoritega ja pärast nende ärajätmist.

Everoliimust ei ole raske maksakahjustusega patsientidel uuritud. Maksakahjustusega patsientidel on soovitatav everoliimuse plasmakontsentratsiooni hoolikalt jälgida.

Patsientidel, kes saavad immunosupressiivset ravi, sealhulgas everoliimust, on suurenenud risk lümfoomide ja muude pahaloomuliste kasvajate, eriti naha kasvajate tekkeks. Patsiente tuleb regulaarselt jälgida nahakahjustuste suhtes, soovitada minimeerida kokkupuudet ultraviolettkiirguse ja päikesevalgusega ning kasutada sobivat päikesekaitsekreemi.

Hüperlipideemiaga patsientidel kasutada ettevaatusega. Ravi ajal tuleb jälgida kolesterooli ja triglütseriidide sisaldust veres.

Liigne immunosupressioon soodustab infektsioonide (sh oportunistlike) arengut. On teateid surmaga lõppenud infektsioonidest ja sepsisest.

Patsiendid, kes saavad HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid, vajavad kliinilist jälgimist, et õigeaegselt tuvastada rabdomüolüüs.

Everoliimus-ravi ajal ei tohi kasutada elusvaktsiine.

1 tabletis everoliimus 5 või 10 mg. Abiainetena krospovidoon, laktoos, hüpromelloos, laktoosmonohüdraat, butüülhüdroksütolueen, magneesiumstearaat.

Vabastamise vorm

Tabletid 2,5; 5 ja 10 mg.

Lahustuvad tabletid 2,3 ja 5 mg.

farmakoloogiline toime

Kasvajavastane.

Farmakodünaamika ja farmakokineetika

Farmakodünaamika

Vähivastane ravim, mis on inhibiitor mTOR kinaasid ja mõjutab konkreetselt kompleksi mTORC1 , mis on valgusünteesi regulaator, kontrollib rakkude kasvu ja proliferatsiooni. Selle aktiivsuse pärssimisega kaasneb signaalide edastamise ja rakutsükli peatamise võime kaotus. See pärsib mitte ainult kasvajarakkude, vaid ka veresoonte paljunemist. Selle tulemusena kasvaja kasv peatub. Patsientidel, kellel on progresseeruv neerurakuline kartsinoom ravim vähendas progresseerumise riski 67% ja pikendas oodatavat eluiga. 36% juhtudest ei täheldatud kuue kuu jooksul haiguse progresseerumist. Rakendus everoliimus parandab oluliselt patsientide elukvaliteeti.

Farmakokineetika

Suukaudsel manustamisel Cmax veres määratakse 1-2 tunni pärast.Võttes koos rasvase toiduga väheneb Cmax 54% võrra. Valkudega seondumine 74%. Tasakaaluseisund saavutatakse 2 nädala jooksul päevase tarbimisega. T1/2 on 30 tundi. See ringleb veres muutumatul kujul ja 6 peamise metaboliidi kujul, mille aktiivsus on 100 korda madalam. Metaboliidid erituvad peamiselt väljaheite ja uriiniga. Kerge maksafunktsiooni häirega patsientidel väärtus AUC 2 korda rohkem kui normaalse maksafunktsiooni korral. Patsientide vanus ei avaldanud olulist mõju toimeaine kliirensile.

Näidustused kasutamiseks

• neuroendokriinsed kasvajad kopsu seedetrakti ja pankreas;
• neerurakk-kartsinoom (ebaõnnestumise korral antiangiogeenne ravi );
• hormoonsõltuv menopausijärgses eas naistel (kombineeritud ravi inhibiitoriga aromataas );
• subependümaalsed astrotsütoomid üle 3-aastastel lastel;
• ja tuberoosskleroos .

Vastunäidustused

• ülitundlikkus;
• laktatsioon;
• vanus kuni 18 aastat;
• samaaegne kasutamine koos CYP3A4 indutseerijad .

Ettevaatusega ette kirjutatud varem kirurgilised sekkumised kuna see aeglustab haavade paranemist. Nagu ka päriliku talumatusega patsiendid galaktoos ja laktaasi puudulikkus . Ravi ajal ja 2 kuu jooksul pärast ravi lõppu tuleb kasutada rasestumisvastaseid vahendeid.

Kõrvalmõjud

Sagedased kõrvalreaktsioonid:

• lümfotsütopeenia , trombotsütopeenia , aneemia ;
• konjunktiviit , silmalaugude turse;
• , köha, hemoptüüs, ninaverejooks;
• isutus, oksendamine, kõhuvalu, suukuivus;
• lööve, sügelus,;
• ägenemine;
• vere suurenemine triglütseriidid , kreatiniin ;
• dehüdratsioon, kehakaalu langus;
• anafülaktilised reaktsioonid , hingamisraskused;
• asteenia , suurenenud väsimus;
• turse sekundaarsete infektsioonide ägenemine.

Afinitor, kasutusjuhend (meetod ja annus)

Tablette võetakse suu kaudu 1 kord päevas, eelistatavalt hommikul tühja kõhuga. Tabletid neelatakse alla tervelt, purustamata, pestes maha suure koguse vedelikuga. Ravi kestab seni, kuni on olemas kliiniline toime. Tavaliselt määratakse Afinitor 10 mg ja tõsiste kõrvaltoimete korral vähendage annust 5 mg-ni.

Kui kasutatakse koos CYP3A4 indutseerijad annust suurendatakse järk-järgult 20 mg-ni ja kui ravi lõpetatakse, naasevad nad algannuse juurde. Eakate puhul annust ei kohandata. Samuti ei tehta seda neerufunktsiooni rikkudes. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel vähendatakse annust 5 mg-ni.

Üleannustamine

Üleannustamise juhud ei ole teada. Isegi ühekordse annusega kuni 70 mg on taluvus rahuldav. Üleannustamise korral on ette nähtud sümptomaatiline ravi.

Interaktsioon

Toimeaine imendumist ja eritumist mõjutavad ravimid, millel on koostoime CYP3A4 ja P-glükoproteiin . Keskendumine everoliimus suurenenud, kui seda kasutatakse koos inhibiitoritega isoensüüm CYP3A4 või P-glükoproteiin . Sellega seoses tuleks vältida isoensüümi tugevate inhibiitorite samaaegset manustamist: posakonasool , klaritromütsiin , ritonaviir , nefazodon , sakvinaviir , atasanaviir , indinaviir .

Biosaadavus everoliimus suurenenud, kui kombineerida. Mõõdukate inhibiitorite kasutamisel tuleb olla ettevaatlik isoensüüm : ,