Imunologia neutrofilelor. Factori celulari ai imunității înnăscute

Neutrofile (leucocite polimorfonucleare, PMN)

Acestea sunt fagocite mobile cu un nucleu segmentat. Neutrofilele sunt identificate fie prin structura nucleară, fie prin antigenul de suprafață CD66.

Rolul principal în funcțiile efectoare ale neutrofilelor este jucat de componentele granulelor. Granulele de neutrofile sunt clasificate în vezicule primare, secundare, terțiare și secretoare. Diferențele dintre clasele de granule pot fi determinate după analiza proteinelor marker. Aproximativ 300 de proteine ​​diferite sunt stocate în granule de neutrofile, care pot fi eliberate în mediul celular sau rămân atașate de membrana neutrofile.

Vezicule secretoare
Se crede că se formează vezicule secretoare numai la neutrofilele segmentate mature când intră în sânge. Vezicule secretoare după origine endozomii, și reprezintă un grup de receptori incluși în membrana plasmatică după fuziunea membranei veziculei secretoare cu membrana neutrofilelor. Există mulți receptori în membrana veziculelor secretoare - β2-integrine, Cr1, receptori formil peptidici (fpr), CD14, CD16, precum și enzime metaloproteinaze și fosfatază alcalină. Cavitatea veziculelor secretoare conține albumină și proteină care leagă heparina (HBP). Enzima marker a veziculelor este fosfataza alcalină.

Granule secundare și terțiare
Granulele de neutrofile cu peroxidază negativă pot fi împărțite în secundare și terțiare, care diferă prin conținutul de proteine ​​​​și proprietățile secretoare. Granulele secundare conțin mai mult antibacterian compuși decât cei terțiari. Granulele terțiare sunt mai ușor exocitotice decât granulele secundare. granule terțiare - rezerva de enzime care degradează matricea și receptorii membranari necesari pentru extravazarea și diapedeza neutrofilelor. Dimpotrivă, granulele secundare sunt implicate în principal în acțiunile antibacteriene ale neutrofilelor prin mobilizare în fagozomi sau secreție în mediul extern. Arsenalul lor de peptide antibacteriene include lactoferină, NGAL, lizozimă și hCAP18, LL-37. Proteina marker a granulelor terțiare - enzima gelatinază, secundară - lactoferină.

Granule primare
Granulele primare conțin hidrolaze acide, inclusiv fosfatază acidă și proteine ​​antibacteriene; membrana lor este lipsită de receptori. La om, proteinele antibacteriene sunt reprezentate de peptide neutrofile - α-defensine și serin proteaze cu activitate antibacteriană. În timpul maturizării neutrofilelor din măduva osoasă, granulele azurofile sunt primele care se formează în stadiul mieloblastelor; defensinele (proteine ​​cationice) din granulele azurofile sunt sintetizate în a doua etapă de diferențiere a neutrofilelor - etapa de formare a promielocitelor.

Proteina marker a acestor granule este enzima mieloperoxidaza.

Monocite/macrofage

Monocitele sunt fagocite care circulă în sânge. Când monocitele migrează în țesuturi, ele devin macrofage. Monocitele au forma caracteristica nuclei în formă de rinichi. Ele pot fi identificate morfologic sau prin CD14, un marker de suprafață celulară. Spre deosebire de PMN, acestea nu conțin granule, dar au numeroși lizozomi, al căror conținut este similar cu cel al granulelor de neutrofile. Tipuri specializate de macrofage pot fi găsite în multe organe, inclusiv în plămâni, rinichi, creier și ficat.

Macrofagele îndeplinesc multe funcții. La fel ca scavengers, ei elimina celulele uzate, complexele imune din organism. Macrofagele prezintă un antigen străin pentru recunoașterea de către limfocite; în acest sens, macrofagele sunt similare cu celulele dendritice. Macrofagele sunt capabile să secrete o varietate surprinzătoare de semnale chimice puternice numite monokine, care sunt vitale pentru răspunsul imun. imunitatea nespecifică: răspunsul fagocitelor la infecție.

Neutrofilele și monocitele care circulă în sânge răspund la semnalele de pericol (SOS) generate la locul infecției. Semnalele SOS includ N-formil metionina eliberată de bacterii; peptide formate în timpul coagulării sângelui, peptide solubile - produse ale activării sistemului complementului și citokine secretate de macrofagele tisulare care s-au ciocnit cu bacteriile din țesuturi. Unele dintre semnalele SOS stimulează expresia moleculelor de adeziune celulară pe celulele endoteliale din apropierea locului de infecție, cum ar fi ICAM-1 și selectinele. Moleculele de adeziune se leagă de structuri complementare de pe suprafața celulelor fagocitare. În consecință, neutrofilele și monocitele aderă la endoteliu. Vasodilatatoarele eliberate la locul infecției de către mastocite favorizează diapedezia fagocitelor aderente prin bariera endotelială și migrarea acestora la locul infecției.Mișcarea în țesuturi de-a lungul gradientului de concentrație al moleculelor SOS. În paralel, semnalele SOS activează fagocitele, ceea ce duce la o creștere atât a absorbției agenților patogeni, cât și a distrugerii intracelulare a organismelor invazive.

Inițierea fagocitozei în imunitatea nespecifică

Celula fagocitară are receptori pe membrana sa care îi ajută să se lege de antigenul patogen și să-l absoarbă. Cei mai importanți receptori includ următoarele structuri.

1. Receptorii Fc- dacă se leagă de bacterii anticorpi IgG, atunci vor exista fragmente Fc pe suprafața bacteriilor, care sunt recunoscute și legate de receptorul Fc de pe fagocite. Pe suprafața unui neutrofil există aproximativ 150.000 dintre acești receptori! Legarea bacteriilor acoperite cu IgG inițiază fagocitoza și activarea activității metabolice a fagocitelor (explozia respiratorie).

2. Receptorii complementului- fagocitele au receptori pentru componenta complementului C3b.Când complementul este activat la interacțiunea cu structurile de suprafață bacteriene, acesta din urmă este acoperit cu un fragment C3b hidrofob. Legarea receptorului C3b la C3b duce, de asemenea, la o creștere a fagocitozei și la stimularea exploziei respiratorii.

3. Receptorii sunt scavengers leagă o gamă largă de polianioni pe suprafața bacteriană, mediand fagocitoza bacteriană.

4. Receptori de tip Toll- fagocitele au diverși receptori Toll-like care recunosc o gamă largă de structuri conservate pe suprafața agenților infecțioși. Legarea agenților infecțioși prin receptorii Toll-like duce la fagocitoză și eliberarea de citokine proinflamatorii (IL-1, TNF-alfa și IL-6) de către fagocite.

Fagocitoza și imunitatea nespecifică

După atașarea bacteriilor, membrana fagocitară formează pseudopodii, care în cele din urmă înconjoară bacteria și o înghită, bacteria fiind închisă în fagozom. Fagozomii fuzionează cu granulele secundare pentru a forma un fagolizozom.

Explozia respiratorie și distrugerea intracelulară în imunitatea nespecifică

În timpul fagocitozei, celulele fagocitare își măresc aportul de glucoză și oxigen, proces numit explozie respiratorie. Consecința unei explozii respiratorii este formarea unor specii reactive de oxigen care pot ucide bacteriile din fagolizozom. Acest proces se numește ucidere intracelulară dependentă de oxigen. În plus, ca parte a fagolizozomului, bacteriile pot fi distruse sub d prin acţiunea conţinutului deja prezent în granule. Complexul acestor reacții se numește ucidere intracelulară independentă de oxigen.

1. În procesul de fagocitoză, mecanismul de oxidare directă a glucozei-6-fosfatului în calea pentozei fosfatului este pornit odată cu formarea NADPH. Asamblarea complexului supramolecular al moleculei active de NADPH oxidază se realizează imediat. NADPH oxidaza activată utilizează oxigen pentru a oxida NADPH. Ca rezultat al reacției, se formează anionul superoxid. Sub acțiunea superoxid dismutazei, o parte din anionii superoxid este transformată în oxigen singlet și H 2 O 2. O altă parte a anionii superoxid interacționează cu H 2 O 2 pentru a forma radicali hidroxil și oxigen singlet. Ca rezultat al tuturor acestor reacții, se formează compuși toxici cu oxigen anion superoxid peroxid de hidrogen, oxigen singlet și radicali hidroxil (OH).

2. Uciderea intracelulară dependentă de mieloperoxidază dependentă de oxigen

Odată ce granulele azurofile fuzionează cu fagozomul, mieloperoxidaza este eliberată în fagolizozom. Mieloperoxidaza catalizează formarea ionului hipoclorit din H2O2 și ion clor. Ionul de hipoclorit este un compus foarte toxic, un agent oxidant puternic. O parte din hipoclorit se poate descompune spontan în oxigen singlet. În urma acestor reacții, se formează hipoclorit toxic (OCl -) și oxigen singlet (1 O2).

3. Reacții de detoxifiere (Tabelul 3)

Neutrofilele și macrofagele au mijloace de protecție împotriva acțiunii speciilor reactive de oxigen. Aceste reacții includ dismutarea anionului superoxid în peroxid de hidrogen de către superoxid dismutază și conversia peroxidului de hidrogen în apă prin catalază.

4. Uciderea intracelulară independentă de oxigen

Mecanisme independente de oxigen ale uciderii intracelulare

5. Uciderea dependentă de oxid nitric în reacții de imunitate nespecifice

Legarea bacteriilor de către macrofage, în special prin receptorii Toll-like, duce la producerea de TNF-alfa, care autocrin (stimulează aceleași celule care l-au secretat) induce expresia genei NO sintetazei inductibile (iNOS), ca rezultat dintre care macrofagele sintetizează oxid nitric (NO). Dacă celula este expusă la interferon gamma (IFN-gamma), sinteza de oxid nitric este îmbunătățită. Concentrația de oxid nitric eliberată de macrofage are un efect toxic pronunțat asupra microorganismelor din imediata vecinătate a macrofagelor.

8. Neutrofile. Bazofile. Eozinofile. macrofage

Macrofage (alias fagocite) - „mâncători” corpuri străineși cele mai vechi celule sistem imunitar. Macrofagele sunt derivate din monocite (un tip de globule albe). Ei trec primele etape de dezvoltare în măduva osoasă, apoi o lasă sub formă de monocite (celule rotunjite) și circulă în sânge pentru un anumit timp. Din sânge, ele pătrund în toate țesuturile și organele, unde își schimbă forma rotunjită în alta, cu procese. În această formă ei dobândesc mobilitate și sunt capabili să se lipească de orice corp potențial străin. Ei recunosc unele substanțe străine și le semnalează limfocitelor T, iar acestea, la rândul lor, limfocitelor B. Apoi limfocitele B încep să producă anticorpi - imunoglobuline împotriva agentului, care a fost „raportat” de către celula fagocitară și limfocitul T. Macrofagele sedentare pot fi găsite în aproape toate țesuturile și organele umane, ceea ce oferă un răspuns echivalent al sistemului imunitar la orice antigen care intră în organism oriunde. Macrofagele elimină nu numai microorganismele și otrăvurile chimice străine care pătrund în organism din exterior, ci și celulele moarte sau toxinele produse de propriul organism (endotoxine). Milioane de macrofage le înconjoară, le absorb și le dizolvă pentru a le îndepărta din organism. O scădere a activității fagocitare a celulelor sanguine contribuie la dezvoltarea unui proces inflamator cronic și la apariția agresiunii împotriva țesuturilor proprii ale corpului (apariția proceselor autoimune). Odată cu inhibarea fagocitozei, se observă, de asemenea, o disfuncție a distrugerii și excreției complexelor imune din organism.

Formula leucocitară - procent diferite feluri leucocite (numărate în frotiuri de sânge colorate). Studiul formulei leucocitelor are mare importanțăîn diagnosticul majorității bolilor hematologice, infecțioase, inflamatorii, precum și pentru a evalua severitatea stării și eficacitatea terapiei. Modificări ale formulei leucocitelor apar într-o serie de boli, dar uneori sunt nespecifice.

Formula de leucocite are caracteristici specifice vârstei (la copii, în special în perioada neonatală, raportul de celule diferă puternic de adulți).

Leucocite (WBC - Globule albe, globule albe)

Leucocitele sanguine sunt reprezentate de granulocite, în citoplasma cărora se detectează granularitatea la colorare (leucocite neutrofile, eozinofile și bazofile) și agranulocite, a căror citoplasmă nu conține granularitate (limfocite și monocite). Aproximativ 60% din numărul total de granulocite se află în măduva osoasă, alcătuind rezerva de măduvă osoasă, 40% - în alte țesuturi și doar mai puțin de 1% - în sângele periferic.

Diferite tipuri de leucocite îndeplinesc diferite funcții, determinând astfel raportul tipuri diferite leucocite, conținutul formelor tinere, identificarea formelor celulare patologice poartă informații valoroase de diagnostic.

Opțiuni pentru schimbarea (deplasarea) formulei leucocitelor:

• Deplasarea formulei leucocitelor spre stânga - o creștere a numărului de neutrofile imature (înjunghiate) în sângele periferic, apariția metamielocitelor (tinere), mielocite;
• Deplasarea formulei leucocitelor spre dreapta - o scădere a numărului normal de neutrofile înjunghiate și o creștere a numărului de neutrofile segmentate cu nuclei hipersegmentați (anemie megaloblastică, boli ale rinichilor și ficatului, stare după transfuzia de sânge).

Leucocite neutrofile (neutrofile)

Cel mai numeros tip de globule albe, ele reprezintă 45-70% din totalul leucocitelor. În funcție de gradul de maturitate și forma nucleului din sângele periferic, sunt izolate neutrofilele înjunghiate (mai tinere) și segmentate (mature). Celulele mai tinere din seria neutrofile - tinere (metamielocite), mielocite, promielocite - apar în sângele periferic în caz de patologie și sunt dovezi ale stimulării formării celulelor de acest tip. Durata circulației neutrofilelor în sânge este în medie de aproximativ 6,5 ore, apoi migrează către țesuturi.

Ei participă la distrugerea agenților infecțioși care au intrat în organism, interacționând strâns cu macrofagele (monocite), limfocitele T și B. Neutrofilele secretă substanțe care au efecte bactericide, favorizează regenerarea țesuturilor, îndepărtând celulele deteriorate din acestea și secretând substanțe care stimulează regenerarea. Funcția lor principală este protecția împotriva infecțiilor prin chemotaxie (mișcare direcționată către agenți de stimulare) și fagocitoză (absorbție și digestia) microorganismelor străine.

O creștere a numărului de neutrofile (neutrofilie, neutrofilie, neutrocitoză), de regulă, este combinată cu o creștere a numărului total de leucocite din sânge. O scădere bruscă a numărului de neutrofile poate duce la amenințător de viață complicatii infectioase. Agranulocitoza este o scădere bruscă a numărului de granulocite din sângele periferic până la dispariția lor completă, ducând la scăderea rezistenței organismului la infecții și la dezvoltarea complicațiilor bacteriene.

Creșterea numărului total de neutrofile:

• Infectii bacteriene acute (abcese, osteomielita, apendicita, otita medie acuta, pneumonie, pielonefrită acută, salpingită, meningită, amigdalita, colecistită acută, tromboflebită, sepsis, peritonită, empiem pleural, scarlatina, holera etc.);
• Inflamație sau necroză a țesuturilor (infarct miocardic, arsuri extinse, cangrenă, dezvoltare rapidă tumoare maligna cu dezintegrare, periarterita nodoasă, reumatism acut, artrita reumatoida, pancreatită, dermatită, peritonită);
• Starea după intervenție chirurgicală;
• Boli mieloproliferative (leucemie mieloidă cronică, eritremie);
• hemoragii acute;
• sindromul Cushing;
• luarea de corticosteroizi;
• Intoxicații endogene (uremie, eclampsie, acidoză diabetică, gută);
• Intoxicații exogene (plumb, venin de șarpe, vaccinuri);
• Eliberarea de adrenalină în situații stresante, stres fizic și stres emoțional (poate duce la o dublare a numărului de neutrofile din sângele periferic).

Creșterea numărului de neutrofile imature (deplasare la stânga):

• procese inflamatorii acute (pneumonie croupoasă);
• Unele boli infecțioase (scarlatină, erizipel, difterie);
• Tumori maligne (cancer al parenchimului de rinichi, sân și prostată) și metastaze la Măduvă osoasă;
• Boli mieloproliferative, în special leucemia mieloidă cronică;
• Tuberculoză;
• infarct miocardic;
• sângerare;
• criza hemolitică;
• Septicemie;
• intoxicaţie;
• suprasolicitare fizică;
• Acidoză și comă.

Scăderea numărului de neutrofile (neutropenie):

• Infecții bacteriene (tifus, paratifoid, tularemie, bruceloză, endocardită bacteriană subacută, tuberculoză miliară);
• Infecții virale (hepatită infecțioasă, gripă, rujeolă, rubeolă, varicela);
• Malarie;
• Cronic boli inflamatorii(mai ales la vârstnici și debili);
• insuficiență renală;
• Forme severe de sepsis cu dezvoltarea șocului septic;
• Hemoblastoze (ca urmare a hiperplaziei celulelor tumorale și a reducerii hematopoiezei normale);
• leucemie acută, anemie aplastică;
• Boli autoimune (lupus eritematos sistemic, artrita reumatoida, leucemie limfocitara cronica);
• Agranulocitoză izoimună (la nou-născuți, post-transfuzie);
• Șoc anafilactic;
• splenomegalie;
• Forme ereditare de neutropenie (neutropenie ciclică, neutropenie cronică benignă familială, neutropenie ereditară permanentă a lui Kostmann;)
• radiații ionizante;
• Agenți toxici (benzen, anilină etc.);
• Deficit de vitamina B12 și acid folic;
• Luarea anumitor medicamente (derivați de pirazolonă, antiinflamatoare nesteroidiene, antibiotice, în special cloramfenicol, medicamente sulfa, preparate cu aur);
• Recepţie medicamente anticanceroase(citostatice și imunosupresoare);
• Factori alimentari-toxici (consumul de cereale iernate stricate etc.).

Eozinofile

După maturarea în măduva osoasă, eozinofilele petrec câteva ore (aproximativ 3-4 ore) în sângele circulant, iar apoi migrează către țesuturi, unde durata lor de viață este de 8-12 zile. O persoană se caracterizează prin acumularea de eozinofile în țesuturile în contact cu mediul extern - în plămâni, tractul gastrointestinal, piele, tractul urogenital. Numărul lor în aceste țesuturi este de 100-300 de ori mai mare decât conținutul din sânge.

La boli alergice eozinofilele se acumulează în țesuturile implicate în reacțiile alergice și neutralizează substanțele biologic active formate în timpul acestor reacții, inhibă secreția de histamină de către mastocite și bazofile și au activitate fagocitară și bactericidă.

Eozinofilele sunt caracterizate printr-un ritm zilnic de fluctuații în sânge, cele mai mari rate sunt observate noaptea, cele mai scăzute - în timpul zilei. Eozinopenia (o scădere a numărului de eozinofile din sânge) este adesea observată la debutul inflamației. O creștere a numărului de eozinofile din sânge (eozinofilie) corespunde începerii recuperării. Totuși, un număr boli infecțioase cu un nivel ridicat de IgE se caracterizează printr-un număr mare de eozinofile în sânge după terminarea procesului inflamator, ceea ce indică incompletitudinea răspunsul imun cu componenta sa alergică. O scădere a numărului de eozinofile în faza activă a bolii sau în perioada postoperatorie adesea indică o stare gravă a pacientului.

Reducerea numărului de eozinofile și absența acestora (eozinopenie și aneozinofilie):

• Perioada inițială a procesului infecțios-toxic (inflamator);
• Creșterea activității adrenocorticoizilor;
• Procese purulent-septice.

Bazofile

Cea mai mică populație de leucocite. Granulocitele bazofile de sânge și țesuturi (cele din urmă includ mastocitele) îndeplinesc numeroase funcții: susțin fluxul sanguin în vasele mici, promovează creșterea de noi capilare și asigură migrarea altor leucocite în țesuturi. Ei participă la reacții alergice și inflamatorii celulare de tip întârziat în piele și alte țesuturi, provocând hiperemie, formare de exudat și creșterea permeabilității capilare. Bazofilele în timpul degranulării (distrugerea granulelor) inițiază dezvoltarea unei reacții de hipersensibilitate anafilactică tip imediat. Conțin substanțe biologic active (histamină; leucotriene care provoacă spasme musculare netede; „factor de activare a trombocitelor” etc.).

Durata de viață a bazofilelor este de 8-12 zile, timpul de circulație în sângele periferic (ca în toate granulocitele) este de câteva ore.

O creștere a numărului de bazofile (bazofilie):

• Reacții alergice la alimente, medicamente, introducerea unei proteine ​​străine;
• leucemie mieloidă cronică, mielofibroză, eritremie, limfogranulomatoză;
• Hipofuncţie glanda tiroida(hipotiroidism);
• Nefrită;
• colita ulcerativa cronica;
• anemie hemolitică;
• Deficit de fier, după tratamentul anemiei prin deficit de fier;
• B 12 - anemie deficitară;
• După splenectomie;
• tratament cu estrogeni;
• În timpul ovulației, sarcinii, la începutul menstruației;
• Cancerul pulmonar;
• Policitemie adevărată;
• Diabet;
• Hepatită acută cu icter.

Monocite

Monocitele sunt cele mai mari celule dintre leucocite (un sistem de macrofage fagocitare). Participa la formarea si reglarea raspunsului imun. Monocitele reprezintă 2-10% din toate leucocitele, sunt capabile de mișcare a ameboidului și prezintă activitate fagocitară și bactericidă pronunțată. Macrofage - monocitele sunt capabile să absoarbă până la 100 de microbi, în timp ce neutrofilele - doar 20-30. În focarul inflamației, macrofagele fagocitează microbii, proteinele denaturate, complexele antigen-anticorp, precum și leucocitele moarte, celulele deteriorate ale țesutului inflamat, curățând focarul inflamației și pregătindu-l pentru regenerare. Secretă biologic peste 100 substanțe active. Stimulează factorul care provoacă necroza tumorală (cachexina), care are efecte citotoxice și citostatice asupra celulelor tumorale. Interleukina I secretată și cachexina acționează asupra centrilor termoreglatori ai hipotalamusului, crescând temperatura corpului. Macrofagele sunt implicate în reglarea hematopoiezei, a răspunsului imun, a hemostazei, a metabolismului lipidic și a fierului.

Monocitele se formează în măduva osoasă din monoblaste. După părăsirea măduvei osoase, acestea circulă în sânge de la 36 la 104 ore, apoi migrează către țesuturi. În țesuturi, monocitele se diferențiază în macrofage specifice organelor și țesuturilor. Țesuturile conțin de 25 de ori mai multe monocite decât sângele.

O creștere a numărului de monocite în sânge (monocitoză):

• Infecții virale ( Mononucleoza infectioasa);
• Infecții fungice, protozoare (malarie, leishmanioză);
• Perioada de recuperare după infecții acute;
• Granulomatoză (tuberculoză, sifilis, bruceloză, sarcoidoză, colită ulceroasă);
• Colagenoza (lupus eritematos sistemic, artrita reumatoida, periarterita nodosa);
• Boli de sânge (leucemie acută monoblastică și mielomonoblastică, leucemie cronică monocitară, mielomonocitară și mieloidă, limfogranulomatoză);
• endocardită septică subacută;
• Enterită;
• Sepsis lent.

Reducerea numărului de monocite din sânge:

• Hipoplazia hematopoiezei;
• naştere;
• Intervenții operaționale;
• stări de șoc.

Limfocite

Limfocitele sunt principalele elemente celulare ale sistemului imunitar; sunt formate în măduva osoasă, funcționează activ în țesutul limfoid. Funcția principală a limfocitelor este de a recunoaște un antigen străin și de a participa la un răspuns imunologic adecvat al organismului.

Limfocitele sunt o populație de celule unică diversă care provine din diferiți precursori și unite printr-o singură morfologie. După origine, limfocitele sunt împărțite în două subpopulații principale: limfocitele T și limfocitele B. Există, de asemenea, un grup de limfocite numite „ni T- nici B-”, sau „0-limfocite” (limfocite nule). Celulele care alcătuiesc grup specificat, morfologic identic cu limfocitele, dar diferă ca origine și caracteristici funcționale - celule de memorie imunologică, celule ucigașe, ajutoare, supresoare.

Diferitele subpopulații de limfocite îndeplinesc diferite funcții:

• asigurarea imunității celulare eficace (inclusiv respingerea transplantului, distrugerea celulelor tumorale);
• formarea unui răspuns umoral (sinteza de anticorpi la proteine ​​străine - imunoglobuline de diferite clase);
• reglarea răspunsului imun și coordonarea activității întregului sistem imunitar în ansamblu (izolarea regulatorilor de proteine ​​- citokine);
• asigurarea memoriei imunologice (capacitatea organismului de a accelera și de a spori răspunsul imun la reîntâlnirea cu un agent străin).

Trebuie avut în vedere faptul că formula leucocitară reflectă conținutul relativ (procentual) de leucocite de diferite tipuri, iar o creștere sau scădere a procentului de limfocite poate să nu reflecte limfocitoza sau limfopenia adevărată (absolută), ci să fie rezultatul unei scăderi sau creșteri a numărului absolut de leucocite de alte tipuri (de obicei neutrofile).

O creștere a numărului de limfocite (limfocitoză):

• Infecție virală (mononucleoză infecțioasă, acută hepatita virala, infecție cu citomegalovirus, tuse convulsivă, SARS, toxoplasmoză, herpes, rubeolă);
• Boli sistem limfatic(leucemie limfocitară acută și cronică, macroglobulinemie Waldenström);
• Tuberculoză;
• sifilis;
• Bruceloză;
• Intoxicare (tetracloretan, plumb, arsenic).

Reducerea numărului de limfocite:

• Infecții și boli acute;
• Etapa inițială a procesului infecțios-toxic;
• Boli virale severe;
• tuberculoză miliară;
• luarea de corticosteroizi;
• Neoplasme maligne;
• Deficiențe imune secundare;
• insuficiență renală;
• Insuficiență circulatorie;
• Luarea de medicamente cu efect citostatic.

Fagocitele sunt grupul principal de celule din sistemul imunitar înnăscut. Sunt de origine mieloidă și sunt capabili de fagocitoză (vezi secțiunea 2.1.3). După morfologie și funcție, acestea sunt împărțite în celule mononucleare (monocite / macrofage) și neutrofile, ceea ce corespunde celor propuse de I.I.

Împărțirea lui Mechnikov în macro- și microfage. Rolul fagocitelor în răspunsul imun este extrem de divers. Ei îndeplinesc o serie de funcții cheie în imunitatea înnăscută și adaptativă. Activarea fagocitelor are loc prin mulți receptori de suprafață. Rolul principal în activarea fagocitelor este jucat de REC ale imunității înnăscute (de exemplu, TKA, receptorii IOB, receptorii manozei, receptorii scavenger, receptorii complementului și multe altele). Răspunsul se dezvoltă rapid și nu necesită proliferare și diferențiere celulară.

Activarea are loc de obicei în două etape: amorsare și activare efectivă. Esența amorsării este aceea că pretratarea celulelor cu o cantitate mică de stimulent (primul semnal), a cărui acțiune nu provoacă activare directă, este însoțită de o creștere a răspunsului.
iar fagocite la al doilea semnal. Ca rezultat, fagocitele activate îndeplinesc următoarele funcții:

Chemotaxie;

Fagocitoză;

Formarea speciilor reactive de oxigen;

Sinteza oxidului nitric;

Sinteza și secreția de citokine și alte molecule mediatoare biologic active (metaboliți ai acidului arahidonic, componente ale complementului, factori de coagulare a sângelui, proteine ​​de matrice, enzime, peptide antimicrobiene, hormoni etc.);

activitate bactericidă;

Prelucrare și prezentare antigen (APC profesional - DC, fagocite mononucleare).

Principalele tipuri de celule implicate în dezvoltarea inflamației - răspunsul universal de apărare al organismului la deteriorare - sunt neutrofilele, monocitele, macrofagele, precum și celulele endoteliale și fibroblastele. Primele care migrează spre focarul inflamației sunt neutrofilele (în primele ore, zile), apoi macrofagele (în decurs de câteva zile) și cele mai recente - limfocitele. La inflamație acută predomină neutrofilele și T-helpers activați, cu inflamație cronică mai multe macrofage, CTL și limfocite B. Această periodicitate a migrării leucocitelor către focarul inflamației se datorează chemokinelor și moleculelor de adeziune.

Chemokinele sunt un grup de citokine cu greutate moleculară mică, cu o greutate moleculară de 8-10 kDa, care induc procesul de migrare a leucocitelor din sânge. Au fost identificate până acum peste 40 de chemokine diferite. În funcție de structura chimică, și anume, în funcție de poziția reziduurilor de cisteină în moleculă, există patru grupuri principale de chemokine (Tabelele 4-3).

Implicarea selectivă a diferitelor populații de leucocite în formarea focarelor inflamatorii este asigurată de exprimarea diverșilor receptori de chemokine. Celulele Th1 și monocitele exprimă receptorul de chemokine CCK5, care oferă un răspuns la chemokina Ccc3. Celulele Th2, eozinofilele și bazofilele exprimă CVD necesară pentru răspunsul la CC1. Trebuie remarcat faptul că ambele grupuri de celule exprimă receptorii CCK1 și CCK2, ceea ce determină răspunsul la CCL2, CCL7, CCL8 și CCN3. Se știe că CXCK1 și CXCK2 sunt exprimate pe neutrofile - receptori pentru IL-8, CXClL și CXCL2.

Pătrunderea neutrofilelor indusă de inflamație din vase în țesuturi este asigurată de o serie de interacțiuni adezive între leucocite și celulele endoteliale, precum și de acțiunea chemokinelor.

În tabel. 4-4 prezintă câteva molecule de adeziune relevante clinic și liganzii acestora. Există două grupe de molecule de adeziune: selectine și integrine.

Există E-selectine (pe celule endoteliale), L-selectine (pe leucocite) și P-selectine (pe trombocite). Selectinele se leagă la reziduurile de carbohidrați de pe suprafața leucocitelor și a celulelor endoteliale și sunt implicate în migrarea celulelor către locul inflamației.

Integrinele sunt moleculele principale ale adeziunii intercelulare. Aceștia sunt heterodimeri constând din subunități a și p conectate prin legături necovalente. Integrinele pătrund în membrana celulară și prin moleculele adaptoare talin și vinculin se leagă de citoschelet. În funcție de tipul de lanț p care face parte din moleculă, se disting trei familii de integrine.

β-integrinele asigură legarea celulelor de matricea extracelulară. P2-integrinele sunt implicate în aderența leucocitelor la celulele endoteliale. Р3-Integrinele determină interacțiunea dintre trombocite și neutrofile. Deficitul de p2-integrină LPA-1 (C018 / SB11) duce la dezvoltarea unui defect congenital al fagocitelor - sindromul de deficiență de aderență a leucocitelor (sindrom LAE), însoțit de boli infecțioase severe.

boli de natură bacteriană și fungică, o scădere a migrării fagocitelor în țesuturi (vezi pct. 11.2.5).

Procesul de penetrare a leucocitelor în țesuturile din patul vascular indus de inflamație este asigurat de o serie de interacțiuni adezive și include mai multe etape (Fig. 4-20):

Laminare (laminare);

adeziune;

pătrundere tisulară.

Luați în considerare etapele de penetrare a leucocitelor în țesuturi folosind exemplul neutrofilelor. Prima etapă - rularea (rularea) neutrofilelor pe suprafața celulelor endoteliale - are loc cu participarea selectinelor. În mod normal, celulele endoteliale vasculare nu poartă molecule de adeziune. Când sunt activate în focarul inflamației, celulele încep să exprime E-selectine și receptori pentru selectine. Viteza neutrofilelor în fluxul sanguin încetinește din cauza interacțiunii E-selectinei și a determinantului carbohidrați Le\V1$-X asociat cu molecula neutrofilă CD15.

L-selectinele neutrofilelor interacționează cu sialomucina (SB34) situată pe endoteliu. Celulele endoteliale activate secretă IL-8, care induce o modificare a selectinelor de pe suprafața neutrofilelor și stimulează expresia (52-integrinelor).

A doua etapă este aderența - formarea de legături puternice între leucocite și celulele endoteliale, realizată datorită interacțiunilor integrinei. Liganzii P2-iptegrină sunt molecule ale grupului ICAM.

A treia etapă - migrarea neutrofilelor între celulele endoteliale (migrarea transendotelială) se realizează sub acțiunea chemokinelor.

Migrarea ulterioară a neutrofilelor în țesuturi se bazează pe chimiotaxie. Chemoatractanții pentru neutrofile există în focarul inflamației.

Acestea includ factorul de activare a trombocitelor (PAF), leucotriena B4, componentele complementului (C5a), N-formil-metionil-peptidele bacteriilor, IL-8. Citokinele proinflamatorii cresc nivelul de expresie al integrinelor p2, ICAM-1, IL-8.

În zona de inflamație, fagocitele încep să recunoască agenții patogeni opsonizați. Cel mai adesea, componentele complementului inactivate \C3b și moleculele 1^0 acționează ca opsonine. Receptorii complementului sunt implicați în recunoașterea agenților patogeni opsonizați: CK1, CK3 (în macrofage CK4 joacă un rol important) și RcyK (SB64, SB32, SB16). Aceste

interacţiunile induc procesul de absorbţie.

Neutrofilele și macrofagele au un potențial puternic de a distruge agenții patogeni. Se disting mecanismele dependente de oxigen și independente de oxigen ale bactericidelor ™ ale fagocitelor.

Macrofagele rezidente îndepărtează celulele apoptotice și moleculele corpului endogene modificate ca urmare a unui proces patologic (așa-numiții liganzi endogeni: de exemplu, colagen modificat, proteine ​​de șoc termic, lipide cu densitate scăzută etc.) folosind receptori scavenger. În acest caz, activarea macrofagelor și dezvoltarea

Infecţie

Receptori asemănători To11

/f CP14 (receptor γ pentru lipopolizaharide)

Receptor care recunoaște reziduurile de manoză

(factor de chimiotaxie a neutrofilelor)

(activează celulele MK, promovează diferențierea TNO în TM)

> Alti mediatori: prostaglandine, radicali de oxigen, oxid nitric

nu apar mecanisme de citotoxicitate. Ingestia de celule străine și agenți patogeni duce la activarea macrofagelor.

Activitatea funcțională a macrofagelor este reglată de citokine. Citokinele produse de celulele Th1 și Th2 induc diferite reacții în macrofage. IFN-y stimulează producerea de specii reactive de oxigen, citokine proinflamatorii și expresia MHC-H.

IL-4 și IL-13 inhibă aceste funcții macrofage, dar promovează formarea de celule gigantice în granuloame, producția de factori de creștere, stimulând astfel vindecarea leziunilor tisulare. Aceste citokine induc activarea alternativă a macrofagelor (vezi Fig. 3-32, Fig. 3-33).

Un rol extrem de important în activarea fagocitelor și în implementarea funcției lor bactericide dependente de oxigen îl au speciile reactive de oxigen și oxidul nitric, formate în timpul unei explozii de oxigen sau respiratorii.

Baza exploziei respiratorii este o creștere a consumului de glucoză și descompunerea acestuia cu participarea NSAPH prin mecanismul șuntului hexoză monofosfat, care este însoțit de acumularea de NSAPH. Interacțiunea NAOPH cu o moleculă de oxigen cu participarea NAOPH oxidazei duce la formarea anionului superoxid (O2-), din care, cu participarea ionilor de hidrogen, radicalii hidroxil (OH), potențial toxici pentru bacterii, peroxidul de hidrogen ( Se formează H2O2) și oxigen singlet. Acest proces începe spontan după formarea fagozomului înainte de fuziunea cu lizozomul. Efectul bactericid este cel mai pronunțat la fagolizozomi. Formarea H2O2 are loc spontan și cu participarea superoxid dismutazei. Enzima mieloperoxidaza asigură formarea hipoclorurii din H202 cu participarea ionilor de halogen. Oxidul nitric (NO) se formează ca urmare a descompunerii argininei în citrulină și este catalizat de NO sintetaza (Fig. 4-22).

Oxidul nitric (NO) este implicat în multe procese fiziologice și patologice atât la nivel celular, cât și la nivel organism, oferind efecte protectoare, de reglare și dăunătoare.

Acțiunea de reglare a NO se manifestă în menținerea tonusului și permeabilității vasculare, suprimarea aderenței trombocitelor, modularea aderenței celulare, neurotransmisia și bronhodilatația, precum și reglarea unor funcții ale rinichilor și ale sistemului imunitar.

Prin efect protector al oxidului nitric se înțelege proprietățile sale antioxidante, adică protecția împotriva agenților de stres oxidativ (peroxid de hidrogen, hidroperoxizi de alchil, radical anion superoxid etc.), scăderea aderenței leucocitelor și un efect antitoxic, în special împotriva TNF-a.

Efectul dăunător al oxidului de azot este prin suprimarea funcțiilor enzimatice, inducerea proceselor de peroxidare a lipidelor.

oxidaza

OH HOC1 01400" 8-nitrozotioli

Orez. 4-22. Schema formării de către fagocite a substanțelor bactericide (specii reactive de oxigen și oxid nitric).

și deteriorarea ADN-ului celulei, crescând sensibilitatea celulei la acțiunea radiațiilor, agenților de alchilare și a metalelor toxice, precum și prin epuizarea capacității antioxidante a celulei. indirect

Efectul citotoxic al oxidului de azot este mediat de modificări ale echilibrului citokinelor și de activarea mediată de IL-12 a celulelor NK și CTL. În sine, oxidul nitric nu este un agent citotoxic puternic, dar poate crește sensibilitatea celulelor la acțiunea altor substanțe citotoxice. Cea mai pronunțată activitate antibacteriană este deținută de compușii formați în timpul interacțiunii dintre speciile reactive de oxigen și oxidul nitric. Ca urmare a interacțiunii lui N0 cu forme active oxigen și alți compuși, se formează substanțe citotoxice, inclusiv peroxinitrit (ONY), 5-nitrozotioli (N5N0), dioxid de azot (LGO2), trioxid de dinazot (JM203), tetroxid de dinazot (I204) și complecși de dinitrozil de fier (N11C).

Efectele oxidului nitric sunt de obicei împărțite în de bază și indirecte. Principalele efecte includ reacții în care interacționează direct cu molecule biologice specifice (de exemplu, cu guanilat ciclază, citocrom P450 etc.).

Efectele indirecte ale acțiunii oxidului de azot sunt asociate cu formele reactive ale azotului formate în timpul interacțiunii NO cu oxigenul sau cu radicalul anion superoxid.

De bază și efecte secundare reacțiile cu participarea directă a oxidului de azot sunt determinate de concentrația sa locală. Efectele principale sunt probabil la concentrații scăzute de oxid nitric (mai puțin de 1 μM), în timp ce efectele secundare, inclusiv formarea de radicali, devin posibile la concentrații mai mari (mai mari de 1 μM).

Oxidul nitric din vyu se formează cu participarea IM0 sintazei (NO5), care există la mamifere în trei izoforme: nNO5 - neutru (tip 1); 1N05 - inductibil (tip 2); eNO5-sintaza - endotelial (tipul 3).

La macrofage funcţionează 1N05, a cărui expresie este stimulată de

unele citokine și produse ale microorganismelor, acționând adesea în sinergie. NO-sintazele de tipuri] și 3 se mai numesc și cNO5 - selective (există în celule și pot fi activate prin afluxul de calciu, care se leagă ulterior de calmodulină). În prezența lui 1008, oxidul de azot este produs în cantități mari și are adesea efecte secundare precum peroxidarea și hidroxilarea lipidelor, formarea de nitrozamine și nitrotirozină.

Pe fig. 4-23 prezintă unele tipuri de receptori implicați în fagocitoză și apoptoză.