Neutrofiilide immunoloogia. Kaasasündinud immuunsuse rakulised tegurid

Neutrofiilid (polümorfonukleaarsed leukotsüüdid, PMN-id)

Need on segmenteeritud tuumaga liikuvad fagotsüüdid. Neutrofiilid identifitseeritakse kas tuumastruktuuri või CD66 pinnaantigeeni järgi.

Neutrofiilide efektorfunktsioonides mängivad põhirolli graanulite komponendid. Neutrofiilide graanulid jaotatakse primaarseteks, sekundaarseteks, tertsiaarseteks ja sekretoorseteks vesiikuliteks. Graanuliklasside vahelised erinevused saab määrata pärast markervalkude analüüsi. Neutrofiilide graanulites on talletatud umbes 300 erinevat valku, mis võivad vabaneda rakukeskkonda või jääda neutrofiilide membraani külge.

Sekretoorsed vesiikulid
Arvatakse, et moodustuvad sekretoorsed vesiikulid ainult küpsetes segmenteeritud neutrofiilides, kui nad sisenevad vereringesse. Sekretoorsed vesiikulid päritolu järgi endosoomid ja kujutavad endast retseptorite kogumit, mis sisaldub plasmamembraanis pärast sekretoorse vesiikuli membraani sulandumist neutrofiilide membraaniga. Sekretoorsete vesiikulite membraanis on palju retseptoreid - β2-integriinid, Cr1, formüülpeptiidi retseptorid (fpr), CD14, CD16, samuti metalloproteinaasi ensüümid ja aluseline fosfataas. Sekretoorsete vesiikulite õõnsus sisaldab albumiini ja hepariini siduvat valku (HBP). Vesiikulite markerensüüm on aluseline fosfataas.

Sekundaarsed ja tertsiaarsed graanulid
Neutrofiilide peroksidaas-negatiivsed graanulid võib jagada sekundaarseteks ja tertsiaarseteks, mis erinevad valgusisalduse ja sekretoorsete omaduste poolest. Sekundaarsed graanulid sisaldavad rohkem antibakteriaalset ainetühendid kui tertsiaarsed. Tertsiaarsed graanulid on kergemini eksotsütootilised kui sekundaarsed graanulid. Tertsiaarsed graanulid - maatriksit lagundavate ensüümide ja membraaniretseptorite reserv, mis on vajalik neutrofiilide ekstravasatsiooniks ja diapedeesiks. Vastupidi, sekundaarsed graanulid on peamiselt seotud neutrofiilide antibakteriaalse toimega fagosoomidesse mobiliseerumise või väliskeskkonda sekretsiooni kaudu. Nende antibakteriaalsete peptiidide arsenali kuuluvad laktoferriin, NGAL, lüsosüüm ja hCAP18, LL-37. Tertsiaarsete graanulite markervalk - ensüüm želatinaas, sekundaarne - laktoferriin.

Primaarsed graanulid
Primaarsed graanulid sisaldavad happehüdrolaase, sealhulgas happelist fosfataasi ja antibakteriaalseid valke; nende membraanil puuduvad retseptorid. Inimestel esindavad antibakteriaalseid valke neutrofiilide peptiidid - α-defensiinid ja antibakteriaalse toimega seriinproteaasid. Neutrofiilide küpsemise ajal luuüdis tekivad müeloblastide staadiumis esimesena asurofiilsed graanulid; defensiinid (katioonsed valgud) asurofiilsetes graanulites sünteesitakse neutrofiilide diferentseerumise teises etapis - promüelotsüütide moodustumise etapis.

Nende graanulite markervalk on ensüüm müeloperoksidaas.

Monotsüüdid/makrofaagid

Monotsüüdid on fagotsüüdid, mis ringlevad veres. Kui monotsüüdid migreeruvad kudedesse, muutuvad nad makrofaagideks. Monotsüütidel on iseloomulik kuju neerukujulised tuumad. Neid saab identifitseerida morfoloogiliselt või rakupinna markeri CD14 abil. Erinevalt PMN-idest ei sisalda need graanuleid, kuid neil on arvukalt lüsosoome, mille sisu on sarnane neutrofiilide graanulite omaga. Spetsiaalseid makrofaagitüüpe võib leida paljudes elundites, sealhulgas kopsudes, neerudes, ajus ja maksas.

Makrofaagid täidavad palju funktsioone. Nagu koristajad, eemaldavad nad kehast kulunud rakud, immuunkompleksid. Makrofaagid esitavad lümfotsüütide poolt äratundmiseks võõra antigeeni; selles osas on makrofaagid sarnased dendriitrakkudega. Makrofaagid on võimelised eritama üllatavalt palju võimsaid keemilisi signaale, mida nimetatakse monokiindeks ja mis on immuunvastuse jaoks üliolulised. mittespetsiifiline immuunsus: fagotsüütide reaktsioon infektsioonile.

Veres ringlevad neutrofiilid ja monotsüüdid reageerivad nakkuskohas tekkivatele ohusignaalidele (SOS). SOS-signaalide hulka kuuluvad bakterite poolt vabanev N-formüülmetioniin; vere hüübimise käigus moodustunud peptiidid, lahustuvad peptiidid - komplemendisüsteemi aktivatsiooniproduktid ja tsütokiinid, mida sekreteerivad koe makrofaagid, mis põrkasid kokku kudedes bakteritega. Mõned SOS-signaalid stimuleerivad rakkude adhesioonimolekulide ekspressiooni endoteelirakkudel nakkuskoha lähedal, näiteks ICAM-1 ja selektiinid. Adhesioonimolekulid seonduvad fagotsüütiliste rakkude pinnal olevate komplementaarsete struktuuridega. Selle tulemusena kleepuvad neutrofiilid ja monotsüüdid endoteeli külge. Nuumrakkude poolt nakatumiskohas vabanevad vasodilataatorid soodustavad kleepuvate fagotsüütide diapedeesi läbi endoteeli barjääri ja nende migreerumist nakkuskohta.Liikumine kudedes mööda SOS-molekulide kontsentratsioonigradienti Paralleelselt aktiveerivad SOS-signaalid fagotsüüte, mis viib nii patogeenide imendumise kui ka invasiivsete organismide rakusisese hävitamise suurenemine.

Fagotsütoosi initsiatsioon mittespetsiifilises immuunsuses

Fagotsüütide raku membraanil on retseptorid, mis aitavad neil patogeen-antigeeniga seonduda ja seda absorbeerida. Kõige olulisemad retseptorid hõlmavad järgmisi struktuure.

1. Fc retseptorid- kui need seostuvad bakteritega IgG antikehad, siis on bakterite pinnal Fc-fragmendid, mille fagotsüütidel olev Fc-retseptor ära tunneb ja seob. Ühe neutrofiili pinnal on neid retseptoreid umbes 150 000! IgG-ga kaetud bakterite seondumine käivitab fagotsütoosi ja fagotsüütide metaboolse aktiivsuse aktiveerumise (respiratoorne purunemine).

2. Komplemendi retseptorid- fagotsüütidel on C3b komplemendi komponendi retseptorid.Kui komplement aktiveerub interakteerudes bakterite pinnastruktuuridega, on viimane kaetud hüdrofoobse C3b fragmendiga. C3b retseptori seondumine C3b-ga põhjustab ka fagotsütoosi suurenemist ja hingamispurske stimuleerimist.

3. Retseptorid on püüdjad seovad bakterite pinnal laia valikut polüanione, vahendades bakteriaalset fagotsütoosi.

4. Teemaksutaolised retseptorid- fagotsüütidel on erinevad Toll-sarnased retseptorid, mis tunnevad ära mitmesuguseid konserveerunud struktuure nakkusetekitajate pinnal. Nakkustekitajate seondumine Toll-sarnaste retseptorite kaudu põhjustab fagotsütoosi ja põletikueelsete tsütokiinide (IL-1, TNF-alfa ja IL-6) vabanemist fagotsüütide poolt.

Fagotsütoos ja mittespetsiifiline immuunsus

Pärast bakterite kinnitumist moodustab fagotsüütide membraan pseudopoodiumi, mis lõpuks ümbritseb bakterit ja haarab selle endasse, bakter on suletud fagosoomi. Fagosoomid sulanduvad sekundaarsete graanulitega, moodustades fagolüsosoomi.

Hingamisteede purunemine ja rakusisene tapmine mittespetsiifilise immuunsuse korral

Fagotsütoosi ajal suurendavad fagotsüütrakud oma glükoosi ja hapniku tarbimist, seda protsessi nimetatakse hingamispurskeks. Hingamisteede plahvatuse tagajärg on reaktiivsete hapnikuliikide moodustumine, mis võivad fagolüsosoomis baktereid tappa. Seda protsessi nimetatakse hapnikust sõltuvaks rakusiseseks tapmiseks. Lisaks saab fagolüsosoomi osana baktereid hävitada d graanulites juba oleva sisu toimel. Nende reaktsioonide kompleksi nimetatakse hapnikust sõltumatuks rakusiseseks tapmiseks.

1. Fagotsütoosi protsessis lülitub NADPH moodustumisega sisse glükoos-6-fosfaadi otsese oksüdatsiooni mehhanism pentoosfosfaadi rajal. Aktiivse NADPH oksüdaasi molekuli supramolekulaarse kompleksi kokkupanek viiakse läbi kohe. Aktiveeritud NADPH oksüdaas kasutab NADPH oksüdeerimiseks hapnikku. Reaktsiooni tulemusena moodustub superoksiidi anioon. Superoksiidi dismutaasi toimel muudetakse osa superoksiidi anioonidest singletthapnikuks ja H 2 O 2-ks. Teine osa superoksiidi anioonidest interakteerub H 2 O 2-ga, moodustades hüdroksüülradikaale ja singletthapnikku. Kõigi nende reaktsioonide tulemusena tekivad toksilised hapnikuühendidd, singletthapnik ja hüdroksüülradikaalid (OH).

2. Hapnikusõltuv müeloperoksüdaasist sõltuv rakusisene tapmine

Kui asurofiilsed graanulid sulanduvad fagosoomiga, vabaneb müeloperoksidaas fagolüsosoomi. Müeloperoksidaas katalüüsib hüpokloritioonide moodustumist H2O2-st ja kloriidioonist. Hüpokloriti ioon on väga mürgine ühend, võimas oksüdeerija. Osa hüpokloritist võib spontaanselt laguneda singletthapnikuks. Nende reaktsioonide tulemusena moodustub toksiline hüpoklorit (OCl -) ja singletthapnik (1 O2).

3. Võõrutusreaktsioonid (tabel 3)

Neutrofiilidel ja makrofaagidel on kaitsevahendid reaktiivsete hapnikuliikide toime eest. Need reaktsioonid hõlmavad superoksiidi aniooni dismutatsiooni vesinikperoksiidiks superoksiidi dismutaasi toimel ja vesinikperoksiidi muundamist veeks katalaasi toimel.

4. Hapnikust sõltumatu rakusisene tapmine

Intratsellulaarse tapmise hapnikust sõltumatud mehhanismid

5. Lämmastikoksiidist sõltuv tapmine mittespetsiifilistes immuunreaktsioonides

Bakterite seondumine makrofaagidega, eelkõige Toll-sarnaste retseptorite kaudu, põhjustab TNF-alfa tootmist, mis autokriinselt (stimuleerib samu rakke, mis seda sekreteerisid) indutseerib selle tulemusena indutseeritava NO süntaasi (iNOS) geeni ekspressiooni. millest makrofaagid sünteesivad lämmastikoksiidi ( NO). Kui rakk puutub kokku gamma-interferooniga (IFN-gamma), paraneb lämmastikoksiidi süntees. Makrofaagide poolt eralduval lämmastikoksiidi kontsentratsioonil on makrofaagide vahetus läheduses asuvatele mikroorganismidele väljendunud toksiline toime.

8. Neutrofiilid. Basofiilid. Eosinofiilid. makrofaagid

Makrofaagid (teise nimega fagotsüüdid) - "sööjad" võõrkehad ja kõige iidsemad rakud immuunsussüsteem. Makrofaagid pärinevad monotsüütidest (teatud tüüpi valgeverelibledest). Nad läbivad esimesed arenguetapid luuüdis ja jätavad selle seejärel monotsüütide (ümarate rakkude) kujule ja ringlevad teatud aja veres. Vereringest sisenevad nad kõikidesse kudedesse ja organitesse, kus nad muudavad protsessidega oma ümara kuju teiseks. Just sellisel kujul omandavad nad liikuvuse ja suudavad kleepuda võimalike võõrkehade külge. Nad tunnevad ära mõned võõrained ja annavad neist märku T-lümfotsüütidele ja need omakorda B-lümfotsüütidele. Seejärel hakkavad B-lümfotsüüdid tootma antikehi - immunoglobuliine aine vastu, millest "teatas" fagotsüütide rakk ja T-lümfotsüüdid. Istuvaid makrofaage võib leida peaaegu kõigist inimese kudedest ja elunditest, mis tagab immuunsüsteemi samaväärse vastuse mis tahes antigeenile, mis siseneb kehasse kõikjal. Makrofaagid ei kõrvalda mitte ainult väljastpoolt kehasse sattuvaid mikroorganisme ja võõrkemimürke, vaid ka surnud rakke või enda organismi toodetud toksiine (endotoksiine). Miljonid makrofaagid ümbritsevad neid, neelavad ja lahustavad neid, et eemaldada need kehast. Vererakkude fagotsüütilise aktiivsuse vähenemine aitab kaasa kroonilise põletikulise protsessi arengule ja agressiooni tekkele organismi enda kudede vastu (autoimmuunprotsesside ilmnemine). Fagotsütoosi pärssimisel täheldatakse ka immuunkomplekside hävitamise ja organismist väljutamise häireid.

Leukotsüütide valem - protsent mitmesugused leukotsüüdid (loendatakse värvitud vereproovides). Leukotsüütide valemi uurimine on suur tähtsus enamiku hematoloogiliste, nakkus- ja põletikuliste haiguste diagnoosimisel, samuti seisundi tõsiduse ja ravi efektiivsuse hindamiseks. Leukotsüütide valemi muutused esinevad paljude haiguste korral, kuid mõnikord on need mittespetsiifilised.

Leukotsüütide valemil on vanusele iseloomulikud tunnused (lastel, eriti vastsündinu perioodil, erineb rakkude suhe täiskasvanutest järsult).

Leukotsüüdid (WBC – valged verelibled, valged verelibled)

Vere leukotsüüte esindavad granulotsüüdid, mille tsütoplasmas tuvastatakse värvimisel granulaarsus (neutrofiilsed, eosinofiilsed ja basofiilsed leukotsüüdid) ja agranulotsüüdid, mille tsütoplasma granulaarsust ei sisalda (lümfotsüüdid ja monotsüüdid). Umbes 60% granulotsüütide koguarvust asub luuüdis, moodustades luuüdi reservi, 40% - teistes kudedes ja ainult alla 1% - perifeerses veres.

Erinevat tüüpi leukotsüüdid täidavad erinevaid funktsioone, seega määravad suhte erinevad tüübid leukotsüüdid, noorte vormide sisaldus, patoloogiliste rakuliste vormide tuvastamine kannab väärtuslikku diagnostilist teavet.

Leukotsüütide valemi muutmise (nihutamise) võimalused:

• Leukotsüütide valemi nihkumine vasakule - ebaküpsete (torke) neutrofiilide arvu suurenemine perifeerses veres, metamüelotsüütide (noorte), müelotsüütide ilmumine;
• Leukotsüütide valemi nihkumine paremale - stab neutrofiilide normaalse arvu vähenemine ja hüpersegmenteerunud tuumadega segmenteeritud neutrofiilide arvu suurenemine (megaloblastiline aneemia, neeru- ja maksahaigused, seisund pärast vereülekannet).

Neutrofiilsed leukotsüüdid (neutrofiilid)

Kõige arvukam valgevereliblede tüüp, moodustavad 45–70% kõigist leukotsüütidest. Sõltuvalt perifeerses veres oleva tuuma küpsusastmest ja kujust eraldatakse stab (nooremad) ja segmenteeritud (küpsed) neutrofiilid. Neutrofiilse seeria nooremad rakud - noored (metamüelotsüüdid), müelotsüüdid, promüelotsüüdid - ilmnevad perifeerses veres patoloogia korral ja on tõendid seda tüüpi rakkude moodustumise stimuleerimise kohta. Neutrofiilide tsirkulatsiooni kestus veres on keskmiselt umbes 6,5 tundi, seejärel rändavad nad kudedesse.

Nad osalevad kehasse sattunud nakkusetekitajate hävitamises, suheldes tihedalt makrofaagide (monotsüütide), T- ja B-lümfotsüütidega. Neutrofiilid eritavad aineid, millel on bakteritsiidne toime, soodustavad kudede taastumist, eemaldades neist kahjustatud rakud ja eritavad regeneratsiooni stimuleerivaid aineid. Nende põhiülesanne on kaitse infektsioonide eest kemotaksise (suunatud liikumine stimuleerivatele ainetele) ja võõraste mikroorganismide fagotsütoosi (absorptsioon ja seedimine) eest.

Neutrofiilide arvu suurenemine (neutrofiilia, neutrofiilia, neutrotsütoos) on reeglina kombineeritud leukotsüütide üldarvu suurenemisega veres. Neutrofiilide arvu järsk langus võib põhjustada eluohtlik nakkuslikud tüsistused. Agranulotsütoos on granulotsüütide arvu järsk vähenemine perifeerses veres kuni nende täieliku kadumiseni, mis viib organismi vastupanuvõime vähenemiseni infektsioonidele ja bakteriaalsete komplikatsioonide tekkeni.

Neutrofiilide koguarvu suurenemine:

• Ägedad bakteriaalsed infektsioonid (abstsessid, osteomüeliit, pimesoolepõletik, äge keskkõrvapõletik, kopsupõletik, äge püelonefriit, salpingiit, meningiit, tonsilliit, äge koletsüstiit, tromboflebiit, sepsis, peritoniit, pleura empüeem, sarlakid, koolera jne);
• Kudede põletik või nekroos (müokardiinfarkt, ulatuslikud põletused, gangreen, kiiresti arenev pahaloomuline kasvaja lagunemisega, periarteriit nodosa, äge reuma, reumatoidartriit, pankreatiit, dermatiit, peritoniit);
• Seisund pärast operatsiooni;
• Müeloproliferatiivsed haigused (krooniline müeloidne leukeemia, erütreemia);
• Ägedad hemorraagiad;
• Cushingi sündroom;
• kortikosteroidide võtmine;
• Endogeensed mürgistused (ureemia, eklampsia, diabeetiline atsidoos, podagra);
• Eksogeensed mürgistused (plii, maomürk, vaktsiinid);
• Adrenaliini vabanemine stressiolukordade, füüsilise stressi ja emotsionaalse stressi ajal (võib põhjustada neutrofiilide arvu kahekordistumist perifeerses veres).

Ebaküpsete neutrofiilide arvu suurenemine (nihe vasakule):

• Ägedad põletikulised protsessid (kruoposne kopsupõletik);
• Mõned nakkushaigused (sarlakid, erysipelas, difteeria);
• Pahaloomulised kasvajad (neeru-, rinna- ja eesnäärme parenhüümi vähk) ja metastaasid Luuüdi;
• Müeloproliferatiivsed haigused, eriti krooniline müeloidne leukeemia;
• Tuberkuloos;
• müokardiinfarkt;
• verejooks;
• hemolüütiline kriis;
• Sepsis;
• mürgistus;
• Füüsiline ülepinge;
• Atsidoos ja kooma.

Neutrofiilide arvu vähenemine (neutropeenia):

• Bakteriaalsed infektsioonid (tüüfus, paratüüfus, tulareemia, brutselloos, alaäge bakteriaalne endokardiit, miliaarne tuberkuloos);
• Viiruslikud infektsioonid (nakkuslik hepatiit, gripp, leetrid, punetised, tuulerõuged);
• malaaria;
• Krooniline põletikulised haigused(eriti eakatel ja nõrgenenud inimestel);
• neerupuudulikkus;
• Sepsise rasked vormid koos septilise šoki tekkega;
• Hemoblastoosid (kasvajarakkude hüperplaasia ja normaalse vereloome vähenemise tagajärjel);
• äge leukeemia, aplastiline aneemia;
• autoimmuunhaigused (süsteemne erütematoosluupus, reumatoidartriit, krooniline lümfoidne leukeemia);
• Isoimmuunne agranulotsütoos (vastsündinutel, pärast vereülekannet);
• Anafülaktiline šokk;
• Splenomegaalia;
• Neutropeenia pärilikud vormid (tsükliline neutropeenia, perekondlik healoomuline krooniline neutropeenia, Kostmanni püsiv pärilik neutropeenia);
• Ioniseeriv kiirgus;
• Mürgised ained (benseen, aniliin jne);
• B12-vitamiini ja foolhappe puudus;
• Teatud ravimite võtmine (pürasolooni derivaadid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, antibiootikumid, eriti klooramfenikool, sulfa ravimid, kullapreparaadid);
• Vastuvõtt vähivastased ravimid(tsütostaatikumid ja immunosupressandid);
• Toidutoksilised tegurid (riknenud ületalvinud teravilja söömine jne).

Eosinofiilid

Pärast küpsemist luuüdis viibivad eosinofiilid mitu tundi (umbes 3-4 tundi) ringlevas veres ja rändavad seejärel kudedesse, kus nende eluiga on 8-12 päeva. Inimest iseloomustab eosinofiilide kuhjumine väliskeskkonnaga kokkupuutuvatesse kudedesse – kopsudesse, seedetraktis, nahas, urogenitaaltraktis. Nende arv nendes kudedes on 100-300 korda suurem kui sisaldus veres.

Kell allergilised haigused eosinofiilid kogunevad allergiliste reaktsioonidega seotud kudedesse ja neutraliseerivad nende reaktsioonide käigus tekkivaid bioloogiliselt aktiivseid aineid, pärsivad nuumrakkude ja basofiilide histamiini sekretsiooni ning omavad fagotsüütilist ja bakteritsiidset toimet.

Eosinofiile iseloomustab igapäevane vere kõikumiste rütm, kõrgeim määr on öösel, madalaim - päeval. Põletiku alguses täheldatakse sageli eosinopeeniat (eosinofiilide arvu vähenemist veres). Eosinofiilide arvu suurenemine veres (eosinofiilia) vastab taastumise algusele. Siiski number nakkushaigused kõrge IgE tasemega patsientidele on iseloomulik kõrge eosinofiilide arv veres pärast põletikulise protsessi lõppu, mis viitab ebatäielikkusele immuunvastus selle allergilise komponendiga. Eosinofiilide arvu vähenemine haiguse aktiivses faasis või operatsioonijärgne periood näitab sageli patsiendi tõsist seisundit.

Eosinofiilide arvu vähenemine ja nende puudumine (eosinopeenia ja aneosinofiilia):

• Nakkuslik-toksilise (põletikulise) protsessi esialgne periood;
• Suurenenud adrenokortikoidide aktiivsus;
• Mädased-septilised protsessid.

Basofiilid

Leukotsüütide väikseim populatsioon. Vere ja kudede basofiilsed granulotsüüdid (viimaste hulka kuuluvad nuumrakud) täidavad paljusid funktsioone: toetavad verevoolu väikestes veresoontes, soodustavad uute kapillaaride kasvu ja tagavad teiste leukotsüütide migratsiooni kudedesse. Nad osalevad hilinenud tüüpi allergilistes ja rakulistes põletikulistes reaktsioonides nahas ja teistes kudedes, põhjustades hüpereemiat, eksudaadi moodustumist ja kapillaaride läbilaskvuse suurenemist. Basofiilid degranulatsiooni (graanulite hävitamise) ajal käivitavad anafülaktilise ülitundlikkusreaktsiooni vahetu tüüp. Sisaldavad bioloogiliselt aktiivseid aineid (histamiin; silelihaste spasme põhjustavad leukotrieenid; trombotsüütide aktiveeriv faktor jne).

Basofiilide eluiga on 8-12 päeva, tsirkulatsiooniaeg perifeerses veres (nagu kõigil granulotsüütidel) on mitu tundi.

Basofiilide arvu suurenemine (basofiilia):

• Allergilised reaktsioonid toidule, ravimitele, võõrvalgu sissetoomisele;
• Krooniline müeloidne leukeemia, müelofibroos, erütreemia, lümfogranulomatoos;
• Hüpofunktsioon kilpnääre(hüpotüreoidism);
• Nefriit;
• Krooniline haavandiline koliit;
• hemolüütiline aneemia;
• rauapuudus pärast rauavaegusaneemia ravi;
• B 12 - defitsiitne aneemia;
• Pärast splenektoomiat;
• östrogeeni ravi;
• Ovulatsiooni ajal, raseduse ajal, menstruatsiooni alguses;
• Kopsuvähk;
• Tõeline polütsüteemia;
• Diabeet;
• Äge hepatiit koos kollatõvega.

Monotsüüdid

Monotsüüdid on leukotsüütide (fagotsüütiliste makrofaagide süsteem) hulgas suurimad rakud. Osaleda immuunvastuse kujunemises ja reguleerimises. Monotsüüdid moodustavad 2–10% kõigist leukotsüütidest, on võimelised liikuma amööboidselt ning neil on väljendunud fagotsüütiline ja bakteritsiidne toime. Makrofaagid - monotsüüdid on võimelised absorbeerima kuni 100 mikroobi, samas kui neutrofiilid - ainult 20-30. Põletikukoldes fagotsüteerivad makrofaagid mikroobid, denatureeritud valk, antigeen-antikeha kompleksid, aga ka surnud leukotsüüdid, põletikulise koe kahjustatud rakud, puhastades põletikukolde ja valmistades selle ette regenereerimiseks. Bioloogiliselt eritavad rohkem kui 100 toimeaineid. Stimuleerida kasvaja nekroosi põhjustavat faktorit (kahheksiin), millel on kasvajarakkudele tsütotoksiline ja tsütostaatiline toime. Sekreteeritud interleukiin I ja kahheksiin mõjutavad hüpotalamuse termoregulatsioonikeskusi, tõstes kehatemperatuuri. Makrofaagid osalevad hematopoeesi, immuunvastuse, hemostaasi, lipiidide ja raua metabolismi reguleerimises.

Monotsüüdid moodustuvad luuüdis monoblastidest. Pärast luuüdist väljumist ringlevad nad veres 36–104 tundi ja rändavad seejärel kudedesse. Kudedes diferentseeruvad monotsüüdid elundi- ja koespetsiifilisteks makrofaagideks. Kuded sisaldavad 25 korda rohkem monotsüüte kui veri.

Monotsüütide arvu suurenemine veres (monotsütoos):

• Viiruslikud infektsioonid ( Nakkuslik mononukleoos);
• Seennakkused, algloomade infektsioonid (malaaria, leishmaniaas);
• Taastumisperiood pärast ägedaid infektsioone;
• Granulomatoos (tuberkuloos, süüfilis, brutselloos, sarkoidoos, haavandiline koliit);
• kollagenoos (süsteemne erütematoosluupus, reumatoidartriit, nodoosne periarteriit);
• verehaigused (äge monoblastiline ja müelomonoblastiline leukeemia, krooniline monotsüütiline, müelomonotsüütiline ja müeloidne leukeemia, lümfogranulomatoos);
• Subakuutne septiline endokardiit;
• enteriit;
• Loid sepsis.

Monotsüütide arvu vähendamine veres:

• Hematopoeesi hüpoplaasia;
• sünnitus;
• Operatiivsed sekkumised;
• šokiseisundid.

Lümfotsüüdid

Lümfotsüüdid on immuunsüsteemi peamised rakulised elemendid; moodustuvad luuüdis, toimivad aktiivselt lümfoidkoes. Lümfotsüütide põhiülesanne on võõra antigeeni äratundmine ja keha adekvaatses immunoloogilises vastuses osalemine.

Lümfotsüüdid on ainulaadselt mitmekesine rakkude populatsioon, mis pärineb erinevatest lähteainetest ja mida ühendab üks morfoloogia. Päritolu järgi jagunevad lümfotsüüdid kahte põhirühma: T-lümfotsüüdid ja B-lümfotsüüdid. Samuti on olemas lümfotsüütide rühm, mida nimetatakse "ei T- ega B-" või "0-lümfotsüüdid" (null-lümfotsüüdid). Rakud, mis moodustavad määratud rühm, morfoloogiliselt identsed lümfotsüütidega, kuid erinevad päritolu ja funktsionaalsete tunnuste poolest – immunoloogilised mälurakud, tapjarakud, abistajad, supressorid.

Erinevad lümfotsüütide alampopulatsioonid täidavad erinevaid funktsioone:

• tõhusa rakulise immuunsuse tagamine (sh transplantaadi äratõukereaktsioon, kasvajarakkude hävitamine);
• humoraalse vastuse moodustumine (võõrvalkude antikehade süntees - erinevate klasside immunoglobuliinid);
• immuunvastuse reguleerimine ja kogu immuunsüsteemi kui terviku töö koordineerimine (valguregulaatorite - tsütokiinide isoleerimine);
• immunoloogilise mälu pakkumine (keha võime kiirendada ja tugevdada immuunvastust võõrkehaga uuesti kokku puutudes).

Seda tuleks meeles pidada leukotsüütide valem peegeldab erinevat tüüpi leukotsüütide suhtelist (protsentuaalset) sisaldust ja lümfotsüütide protsendi suurenemine või vähenemine ei pruugi peegeldada tõelist (absoluutset) lümfotsütoosi või lümfopeeniat, vaid olla leukotsüütide absoluutarvu vähenemise või suurenemise tagajärg. muud tüüpi (tavaliselt neutrofiilid).

Lümfotsüütide arvu suurenemine (lümfotsütoos):

• Viirusinfektsioon (nakkuslik mononukleoos, äge viiruslik hepatiit, tsütomegaloviiruse infektsioon, läkaköha, SARS, toksoplasmoos, herpes, punetised);
• Haigused lümfisüsteem(äge ja krooniline lümfotsütaarne leukeemia, Waldenströmi makroglobulineemia);
• Tuberkuloos;
• süüfilis;
• Brutselloos;
• Mürgistus (tetrakloroetaan, plii, arseen).

Lümfotsüütide arvu vähendamine:

• Ägedad infektsioonid ja haigused;
• Nakkuslik-toksilise protsessi algstaadium;
• Rasked viirushaigused;
• miliaarne tuberkuloos;
• kortikosteroidide võtmine;
• Pahaloomulised kasvajad;
• Sekundaarsed immuunpuudulikkused;
• neerupuudulikkus;
• Vereringepuudulikkus;
• Tsütostaatilise toimega ravimite võtmine.

Fagotsüüdid on kaasasündinud immuunsüsteemi peamine rakkude rühm. Nad on müeloidse päritoluga ja on võimelised fagotsütoosiks (vt lõik 2.1.3). Morfoloogia ja funktsiooni järgi jagunevad need mononukleaarseteks rakkudeks (monotsüüdid / makrofaagid) ja neutrofiilideks, mis vastab I.I.

Mechnikovi jagunemine makro- ja mikrofaagideks. Fagotsüütide roll immuunvastuses on äärmiselt mitmekesine. Nad täidavad mitmeid kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse võtmefunktsioone. Fagotsüütide aktiveerimine toimub paljude pinnaretseptorite kaudu. Juhtivat rolli fagotsüütide aktiveerimisel mängivad kaasasündinud immuunsuse REC-d (näiteks TKA, IOB retseptorid, mannoosi retseptorid, püüduri retseptorid, komplemendi retseptorid ja paljud teised). Vastus areneb kiiresti ega vaja rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist.

Aktiveerimine toimub tavaliselt kahes etapis: käivitamine ja tegelik aktiveerimine. Praimimise olemus seisneb selles, et rakkude eeltöötlemisel väikese koguse stimulandiga (1. signaal), mille toime ei põhjusta otsest aktivatsiooni, kaasneb vastuse suurenemine.
ja fagotsüüdid teisele signaalile. Selle tulemusena täidavad aktiveeritud fagotsüüdid järgmisi funktsioone:

kemotaksis;

fagotsütoos;

Reaktiivsete hapnikuliikide moodustumine;

Lämmastikoksiidi süntees;

Tsütokiinide ja teiste bioloogiliselt aktiivsete mediaatormolekulide (arahhidoonhappe metaboliidid, komplemendi komponendid, vere hüübimisfaktorid, maatriksvalgud, ensüümid, antimikroobsed peptiidid, hormoonid jne) süntees ja sekretsioon;

bakteritsiidne toime;

Töötlemine ja antigeeni esitlus (professionaalne APC - DC, mononukleaarsed fagotsüüdid).

Peamised rakutüübid, mis on seotud põletiku tekkega – organismi universaalse kaitsereaktsiooniga kahjustustele – on neutrofiilid, monotsüüdid, makrofaagid, aga ka endoteelirakud ja fibroblastid. Esimesena rändavad põletikukoldesse neutrofiilid (esimestel tundidel, päevadel), seejärel makrofaagid (mitu päeva jooksul) ja viimasena lümfotsüüdid. Kell äge põletikülekaalus on neutrofiilid ja aktiveeritud T-abistajad, kusjuures krooniline põletik rohkem makrofaage, CTL-e ja B-lümfotsüüte. Leukotsüütide põletikukoldesse migreerumise perioodilisus on tingitud kemokiinidest ja adhesioonimolekulidest.

Kemokiinid on rühm madala molekulmassiga tsütokiine molekulmassiga 8-10 kDa, mis kutsuvad esile leukotsüütide migratsiooni protsessi verest. Praeguseks on tuvastatud üle 40 erineva kemokiini. Vastavalt keemilisele struktuurile, nimelt sõltuvalt tsüsteiinijääkide asukohast molekulis, on neli peamist kemokiinide rühma (tabelid 4-3).

Leukotsüütide erinevate populatsioonide selektiivse kaasamise põletikukollete moodustumisse tagab erinevate kemokiini retseptorite ekspressioon. Th1 rakud ja monotsüüdid ekspresseerivad kemokiini retseptorit CCK5, mis annab vastuse kemokiinile Ccc3. Th2 rakud, eosinofiilid ja basofiilid ekspresseerivad CVD-d, mis on vajalikud vastuseks CC1-le. Tuleb märkida, et mõlemad rakurühmad ekspresseerivad CCK1 ja CCK2 retseptoreid, mis määrab vastuse CCL2, CCL7, CCL8 ja CCN3 suhtes. On teada, et CXCK1 ja CXCK2 ekspresseeritakse neutrofiilidel – IL-8, CXClL ja CXCL2 retseptoritel.

Põletiku poolt indutseeritud neutrofiilide tungimine veresoontest kudedesse on tingitud mitmetest leukotsüütide ja endoteelirakkude vahelisest adhesiivsest koostoimest, samuti kemokiinide toimest.

Tabelis. 4-4 on näidatud mõned kliiniliselt olulised adhesioonimolekulid ja nende ligandid. Adhesioonimolekule on kaks rühma: selektiinid ja integriinid.

Seal on E-selektiinid (endoteelirakkudel), L-selektiinid (leukotsüütidel) ja P-selektiinid (trombotsüütidel). Selektiinid seonduvad süsivesikute jääkidega leukotsüütide ja endoteelirakkude pinnal ning osalevad rakkude migratsioonis põletikukohta.

Integriinid on rakkudevahelise adhesiooni peamised molekulid. Need on heterodimeerid, mis koosnevad mittekovalentsete sidemetega ühendatud a- ja p-subühikutest. Integriinid tungivad läbi rakumembraani ning läbi adaptermolekulide seonduvad taliin ja vinkuliin tsütoskeletiga. Sõltuvalt molekuli osaks oleva p-ahela tüübist eristatakse kolme integriinide perekonda.

β-Integriinid tagavad rakkude seondumise rakuvälise maatriksiga. p2-Integriinid osalevad leukotsüütide adhesioonis endoteelirakkudega. Р3-Integriinid määravad trombotsüütide ja neutrofiilide koostoime. P2-integriini LPA-1 (C018 / SB11) puudulikkus põhjustab fagotsüütide kaasasündinud defekti - leukotsüütide adhesioonipuudulikkuse sündroomi (LAE-sündroom), millega kaasnevad rasked nakkushaigused.

bakteriaalset ja seenhaigust iseloomustavad haigused, fagotsüütide kudedesse migratsiooni vähenemine (vt lõik 11.2.5).

Põletiku poolt põhjustatud leukotsüütide tungimise protsess veresoonkonnast kudedesse toimub mitmete adhesiivsete interaktsioonide kaudu ja see hõlmab mitut etappi (joonis 4-20):

Rullimine (rullimine);

adhesioon;

kudede tungimine.

Mõelge neutrofiilide näitel leukotsüütide kudedesse tungimise etappidele. Esimene etapp - neutrofiilide veeremine (rullimine) endoteelirakkude pinnal - toimub selektiinide osalusel. Tavaliselt ei kanna veresoonte endoteelirakud adhesioonimolekule. Põletiku fookuses aktiveerituna hakkavad rakud ekspresseerima E-selektiine ja selektiinide retseptoreid. Neutrofiilide kiirus vereringes aeglustub E-selektiini ja neutrofiilide CD15 molekuliga seotud süsivesikute determinandi Le\V1$-X interaktsiooni tõttu.

Neutrofiilide L-selektiinid interakteeruvad endoteelis paikneva sialomutsiiniga (SB34). Aktiveeritud endoteelirakud sekreteerivad IL-8, mis kutsub esile muutuse neutrofiilide pinnal selektiinides ja stimuleerib (52-integriinide) ekspressiooni.

Teine etapp on adhesioon - tugevate sidemete moodustumine leukotsüütide ja endoteelirakkude vahel, mis toimub integriini interaktsioonide tõttu. P2-iptegriini ligandid on ICAM-rühma molekulid.

Kolmas etapp - neutrofiilide migratsioon endoteelirakkude vahel (transendoteliaalne migratsioon) viiakse läbi kemokiinide toimel.

Neutrofiilide edasine migreerumine kudedesse põhineb kemotaksilsel. Neutrofiilide kemoatraktandid eksisteerivad põletiku fookuses.

Nende hulka kuuluvad trombotsüüte aktiveeriv faktor (PAF), leukotrieen B4, komplemendi komponendid (C5a), bakterite N-formüülmetionüülpeptiidid, IL-8. Põletikueelsed tsütokiinid suurendavad p2-integriinide, ICAM-1, IL-8 ekspressioonitaset.

Põletikupiirkonnas hakkavad fagotsüüdid ära tundma opsoniseeritud patogeene. Kõige sagedamini toimivad inaktiveeritud komplemendi komponendid \C3b ja 1^0 molekulid opsoniinidena. Komplemendi retseptorid osalevad opsoniseeritud patogeenide äratundmises: CK1, CK3 (makrofaagides mängib olulist rolli CK4) ja RcyK (SB64, SB32, SB16). Need

interaktsioonid kutsuvad esile imendumisprotsessi.

Neutrofiilidel ja makrofaagidel on võimas potentsiaal patogeene hävitada. Eristatakse fagotsüütide bakteritsiidse ™ hapnikust sõltuvaid ja hapnikust sõltumatuid mehhanisme.

Residendist makrofaagid eemaldavad apoptootilisi rakke ja patoloogilise protsessi tulemusena modifitseeritud endogeenseid kehamolekule (nn endogeensed ligandid: näiteks modifitseeritud kollageen, kuumašokivalgud, madala tihedusega lipiidid jne) püüdurretseptorite abil. Sel juhul makrofaagide aktiveerimine ja areng

Infektsioon

To11-sarnased retseptorid

/f CP14 (lipopolüsahhariidi γ retseptor)

Retseptor, mis tunneb ära mannoosijäägid

(neutrofiilide kemotaksise faktor)

(aktiveerib MK-rakke, soodustab TNO diferentseerumist TM-ks)

> Muud vahendajad: prostaglandiinid, hapnikuradikaalid, lämmastikoksiid

tsütotoksilisuse mehhanisme ei esine. Võõrrakkude ja patogeenide allaneelamine viib makrofaagide aktiveerumiseni.

Makrofaagide funktsionaalset aktiivsust reguleerivad tsütokiinid. Th1 ja Th2 rakkude poolt toodetud tsütokiinid kutsuvad makrofaagides esile erinevaid reaktsioone. IFN-y stimuleerib reaktiivsete hapnikuliikide, põletikueelsete tsütokiinide tootmist ja MHC-H ekspressiooni.

IL-4 ja IL-13 inhibeerivad neid makrofaagide funktsioone, kuid soodustavad hiiglaslike rakkude teket granuloomides, kasvufaktorite tootmist, stimuleerides seeläbi koekahjustuste paranemist. Need tsütokiinid kutsuvad esile alternatiivse makrofaagide aktivatsiooni (vt joonis 3-32, joonis 3-33).

Äärmiselt oluline roll fagotsüütide aktiveerimisel ja nende hapnikust sõltuva bakteritsiidse funktsiooni elluviimisel on hapniku- või hingamisplahvatuse käigus tekkivatel reaktiivsetel hapniku- ja lämmastikoksiidi vormidel.

Hingamishäire aluseks on glükoositarbimise suurenemine ja selle lagunemine NSAPH osalusel heksoosmonofosfaadi šundi mehhanismi abil, millega kaasneb NSAPH akumuleerumine. NAOPH interaktsioon hapnikumolekuliga NAOPH oksüdaasi osalusel viib superoksiidi aniooni (O2-) moodustumiseni, millest vesinikioonide osalusel tekivad hüdroksüülradikaalid (OH), mis on potentsiaalselt toksilised bakteritele, vesinikperoksiid ( H2O2) ja singletthapnik moodustuvad. See protsess algab spontaanselt pärast fagosoomi moodustumist enne lüsosoomiga sulandumist. Bakteritsiidne toime avaldub kõige enam fagolüsosoomides. H2O2 moodustumine toimub spontaanselt ja superoksiiddismutaasi osalusel. Ensüüm müeloperoksidaas tagab H202-st hüpokloriidi moodustumise halogeenioonide osalusel. Lämmastikoksiid (NO) tekib arginiini lagunemisel tsitrulliiniks ja seda katalüüsib NO süntaas (joonis 4-22).

Lämmastikoksiid (NO) osaleb paljudes füsioloogilistes ja patoloogilistes protsessides nii raku kui ka organismi tasandil, pakkudes kaitsvat, reguleerivat ja kahjustavat toimet.

NO regulatiivne toime avaldub veresoonte toonuse ja läbilaskvuse säilitamises, trombotsüütide adhesiooni pärssimises, rakkude adhesiooni moduleerimises, neurotransmissioonis ja bronhodilatatsioonis, aga ka mõningate neerude ja immuunsüsteemi funktsioonide reguleerimises.

Lämmastikoksiidi kaitsva toime all mõistetakse selle antioksüdantseid omadusi, st kaitset oksüdatiivse stressi tekitajate (vesinikperoksiid, alküülhüdroperoksiidid, superoksiidi anioonradikaal jne) eest, leukotsüütide adhesiooni vähenemist ja antitoksilist toimet, eriti TNF-a.

Lämmastikoksiidi kahjustav toime seisneb ensüümi funktsioonide pärssimises, lipiidide peroksüdatsiooniprotsesside esilekutsumises.

oksüdaas

OH HOC1 01400" 8-nitrosotioolid

Riis. 4-22. Fagotsüütide (reaktiivsed hapnikuliigid ja lämmastikoksiid) poolt bakteritsiidsete ainete moodustumise skeem.

ja raku DNA kahjustused, suurendades raku tundlikkust kiirguse, alküülivate ainete ja toksiliste metallide toimele, samuti raku antioksüdantse võimekuse ammendumise kaudu. kaudne

lämmastikoksiidi tsütotoksiline toime on tingitud muutustest tsütokiinide tasakaalus ja IL-12 poolt vahendatud NK-rakkude ja CTL-de aktivatsioonist. Lämmastikoksiid ei ole iseenesest võimas tsütotoksiline aine, kuid see võib suurendada rakkude tundlikkust teiste tsütotoksiliste ainete toime suhtes. Kõige tugevam antibakteriaalne toime on ühenditel, mis moodustuvad reaktiivsete hapnikuliikide ja lämmastikoksiidi interaktsiooni käigus. N0 koostoime tulemusena aktiivsed vormid hapnik ja mõned muud ühendid, tekivad tsütotoksilised ained, sealhulgas peroksünitrit (ONY), 5-nitrosotioolid (N5N0), lämmastikdioksiid (LGO2), lämmastiktrioksiid (JM203), dilämmastiktetroksiid (I204) ja rauddinitrosüülkompleksid (N11C).

Lämmastikoksiidi mõjud jagunevad tavaliselt aluseliseks ja kaudseks. Peamised mõjud hõlmavad reaktsioone, milles see interakteerub otseselt spetsiifiliste bioloogiliste molekulidega (näiteks guanülaattsüklaasiga, tsütokroom P450-ga jne).

Lämmastikoksiidi toime kaudsed mõjud on seotud lämmastiku reaktiivsete vormidega, mis tekivad NO interaktsioonil hapnikuga või superoksiidi aniooni radikaaliga.

Põhilised ja kõrvalmõjud lämmastikoksiidi otsesel osalusel toimuvad reaktsioonid määratakse selle kohaliku kontsentratsiooni järgi. Peamised mõjud on tõenäolised lämmastikoksiidi madalal kontsentratsioonil (alla 1 μM), samas kui kõrvaltoimed, sealhulgas radikaalide moodustumine, on võimalikud kõrgemate kontsentratsioonide korral (üle 1 μM).

Lämmastikoksiid vyu-s moodustub IM0 süntaasi (NO5) osalusel, mis eksisteerib imetajatel kolmes isovormis: nNO5 - neutraalne (tüüp 1); 1N05 - indutseeritav (tüüp 2); eNO5-süntaas - endoteel (3. tüüp).

Makrofaagides toimib 1N05, mille ekspressiooni stimuleerib

mõned tsütokiinid ja mikroorganismide saadused, mis toimivad sageli sünergias. NO-tüüpi süntaase] ja 3 nimetatakse ka cNO5 - selektiivseteks (need eksisteerivad rakkudes ja neid saab aktiveerida kaltsiumi sissevooluga, mis seejärel seondub kalmoduliiniga). 1008 juuresolekul tekib lämmastikoksiidi suurtes kogustes ja sellel on sageli kõrvaltoimed, nagu lipiidide peroksüdatsioon ja hüdroksüülimine, nitrosamiinide ja nitrotürosiini moodustumine.

Joonisel fig. 4-23 näitavad teatud tüüpi retseptoreid, mis on seotud fagotsütoosi ja apoptoosiga.