Png on verehaigus. Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria täiskasvanutel

Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria (PNH) on haruldane (harvaesineva) haigus, millel on mitmekesine kliiniline pilt. GPI-AP valgu kadumine, mis on tingitud somaatilisest mutatsioonist rakupinnal, on patogeneesi juhtiv lüli. Hemolüüs, tromboos ja tsütopeeniad on iseloomulikud kliinilised ilmingud. Diagnoosimise kuldstandard on voolutsütomeetria. Kõige rohkem on tüvirakkude siirdamine ja bioloogiline aine ekulisumab kaasaegsed meetodid ravi.

Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria diagnoosimise ja ravi kaasaegsed meetodid

Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria (APG) - haruldased (harvaesinevad) haigused, millel on mitmekesine kliiniline pilt. Valgu GPI-AP kadu, mis on tingitud somaatilisest mutatsioonist rakupinnal, on patogeneesis juhtivad osalejad. Hemolüüs, tromboos ja tsütopeenia on iseloomulikud sümptomid. Diagnoosimise kuldstandard on voolutsütomeetria. Kõige kaasaegsemad ravimeetodid on tüvirakkude ja bioloogilise toimeaine ekulizumabi siirdamine.

Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria (PNH) on harvaesinev haigus. Suremus PNH-sse on umbes 35% 5 aasta jooksul pärast haiguse algust. Kahjuks jääb enamik juhtumeid diagnoosimata. Kliinilised ilmingud on erinevad ja patsiente võib jälgida selliste diagnoosidega nagu aplastiline aneemia, teadmata etioloogiaga tromboos, hemolüütiline aneemia, refraktaarne aneemia (müelodüsplastiline sündroom). Patsientide keskmine vanus on 30-35 aastat.

Patogeneesi juhtiv lüli on somaatilise mutatsiooni tõttu GPI-AP valgu (glükosüülfosfatidüülinositooli ankurvalk) kadu raku pinnal. See valk on ankur, mille kadumise korral ei saa osad olulised valgud membraanile kinnituda. Paljud valgud kaotavad liitumisvõime, mida kasutatakse PNH diagnoosimiseks immunofenotüüpimise teel (CD59 - erütrotsüüdid, CD16 -, CD24 - granulotsüüdid, CD14 - monotsüüdid). Rakke, millel on uuritud valkude puudumise tunnused, nimetatakse PNH klooniks. Kõik need valgud peavad interakteeruma komplemendi süsteemi valkudega, eriti C3b ja C4b-ga, hävitades klassikalise ja alternatiivse komplemendi radade ensümaatilised kompleksid ja seeläbi peatuma. ahelreaktsioon täiendada. Ülaltoodud valkude puudumine põhjustab komplemendisüsteemi aktiveerimisel rakkude hävimise.

Peamisi on kolm kliiniline sündroom PNH-ga: hemolüütiline, trombootiline, tsütopeeniline. Igal patsiendil võib olla üks, kaks või kõik kolm sündroomi. "Klassikaline" vorm on haiguse ilming raske hemolüüsi ± tromboosi kujul, selle vormi luuüdi on hüpertsellulaarne. Määrake PNH ja puudulikkuse kombinatsiooni eraldi vorm luuüdi(PNH+ aplastiline aneemia, PNH+ müelodüsplastiline sündroom), kui väljendunud kliinilised ilmingud puuduvad, kuid esinevad kaudsed laboratoorsed hemolüüsi tunnused. Lõpuks on olemas kolmas, subkliiniline vorm, mille puhul puuduvad hemolüüsi kliinilised ja laboratoorsed tunnused, kuid esineb luuüdi puudulikkus ja väike (≤ 1%) PNH kloon.

Hemolüüs on suures osas seotud CD59 valgu (reaktiivse lüüsi membraani inhibiitor (MIRL)) puudumisega erütrotsüütide pinnal. PNH hemolüüs on intravaskulaarne, mistõttu võib tekkida tume uriin (hemosiderinuuria) ja tugev nõrkus. Haptoglobiini taseme langus (füsioloogiline kaitsereaktsioon hemolüüsi ajal), laktaatdehüdrogenaasi (LDH) tõus, vaba hemoglobiini test uriinis (hemosiderinuuria), hemoglobiinisisalduse langus koos järgneva retikulotsüütide arvu suurenemisega ja bilirubiini sidumata fraktsioon registreeritakse laboris. PNH diagnoosimiseks kasutatakse Hemi testi (punaste vereliblede hemolüüs, kui vereproovile lisatakse paar tilka hapet) ja sahharoositesti (sahharoosi lisamine aktiveerib komplemendi süsteemi).

Praegu arvatakse, et hemolüüs voolab peaaegu pidevalt, kuid sellel on intensiivistumise perioodid. Suur hulk vaba hemoglobiin käivitab kliiniliste ilmingute kaskaadi. Vaba hemoglobiin seondub aktiivselt lämmastikoksiidiga (NO), mis põhjustab silelihaste toonuse häireid, trombotsüütide aktivatsiooni ja agregatsiooni (kõhuvalu, düsfaagia, impotentsus, tromboos, pulmonaalne hüpertensioon). Vaba hemoglobiin, mis ei seondu haptoglobiiniga, kahjustab neere (äge tubulonekroos, pigmentne nefropaatia) ja võib mõne aasta pärast põhjustada neerupuudulikkus. Hommikune tume uriin on tingitud komplemendi süsteemi aktiveerumisest uneaegsest respiratoorsest atsidoosist. Tumeda uriini puudumine mõnel patsiendil teiste laboratoorsete hemolüüsi tunnuste (kõrgenenud LDH) juuresolekul ei ole diagnoosiga vastuolus ja seda seletatakse vaba hemoglobiini seondumisega haptoglobiini ja lämmastikoksiidiga ning hemoglobiini reabsorptsiooniga neerudes.

Tromboosi diagnoositakse 40% patsientidest ja see on peamine surmapõhjus, sagedamini maksa enda veenide tromboos (Budd-Chiari sündroom) ja PE. Tromboosil PNH-s on spetsiifilised tunnused: see langeb sageli kokku hemolüüsi episoodidega ja tekib vaatamata käimasolevale antikoagulantravile ja väikesele PNH kloonile. Tromboosi patofüsioloogilises põhjenduses käsitletakse CD59 puudulikkusest tingitud trombotsüütide aktivatsiooni, endoteeli aktivatsiooni, fibrinolüüsi häireid, mikroosakeste moodustumist ja fosfolipiidide sattumist verre komplemendisüsteemi aktiveerumise tagajärjel. Mitmed autorid osutavad tromboosi peamiste ennustajatena D-dimeeride suurenemisele ja kõhuvalule.

Luuüdi puudulikkuse sündroomi patogenees PNH-s on ebaselge. Normaalsed tüvirakud (GPI+) ja muteerunud tüvirakud (GPI-) eksisteerivad luuüdis koos. Aplastilise aneemia ja müelodüsplastilise sündroomiga patsientidel täheldatakse sageli väikese (alla 1%) PNH klooni välimust.

PNH diagnoosimise kuldstandard on perifeersete vererakkude immunofenotüüpimine PNH klooni olemasolu tuvastamiseks. Uuringu kokkuvõttes on näidatud PNH klooni suurus erütrotsüütides (CD 59 -), granulotsüütides (CD16 -, CD24 -) ja monotsüütides (CD14 -). Teine diagnostiline meetod on FLAER (fluorestseeruvalt märgistatud inaktiivne toksiini aerolüsiin), fluorestseeruvalt märgistatud bakteriaalne toksiini aerolüsiin, mis seondub GPI valguga ja käivitab hemolüüsi. Selle meetodi eeliseks on võimalus testida kõiki rakuliine ühes proovis, puuduseks on võimatus testida väga väikese granulotsüütide arvuga, mida täheldatakse aplastilise aneemia korral.

Ravi võib jagada säilitusraviks, tromboosi profülaktikaks, immunosupressiooniks, erütropoeesi stimulatsiooniks, tüvirakkude siirdamiseks, bioloogiliste mõjuritega raviks. Säilitusravi hõlmab erütrotsüütide ülekandeid, foolhappe, B12-vitamiini, rauapreparaatide määramist. Enamik "klassikalise" PNH-ga patsiente on vereülekandest sõltuvad. Hemokromatoos südame- ja maksakahjustusega on PNH-ga patsientidel haruldane, kuna hemoglobiin filtreeritakse uriiniga. Kirjeldatud on neerude hemosideroosi juhtumeid.

Tromboosi ennetamine toimub varfariini ja madala molekulmassiga hepariiniga, INR peaks olema tasemel 2,5-3,5. Tromboosirisk ei sõltu PNH klooni suurusest.

Immunosupressioon viiakse läbi tsüklosporiini ja antitümotsüütide immunoglobuliiniga. Ägeda hemolüüsi ajal kasutatakse prednisolooni lühikursusel.

Tüvirakkude siirdamine on ainus meetod, mis annab võimaluse täielikuks paranemiseks. Kahjuks piiravad allogeense siirdamisega seotud tüsistused ja raskused doonori valikul selle meetodi rakendamist. Allogeense siirdamisega PNH-ga patsientide suremus on 40%.

Alates 2002. aastast on maailmas kasutusel ravim ekulisumab, mis on bioloogiline aine. Ravim on antikeha, mis blokeerib komplemendi süsteemi C5 komponendi. Rakenduskogemus on näidanud elulemuse pikenemist, hemolüüsi ja tromboosi vähenemist ning elukvaliteedi tõusu. .

PNH "klassikalise" variandi kliiniline juhtum.

Patsient D., 29-aastane. Nõrkusekaebused, kõvakesta kollane värvus, tume uriin hommikul, mõnel päeval - uriin on kollane, kuid hägune, ebameeldiva lõhnaga. 2007. aasta mais ilmus esimest korda tume uriin. Septembris 2007 uuriti teda Moskva hematoloogiliste uuringute keskuses (SSC). Positiivse Hema-testi ja sahharoositesti olemasolu põhjal tuvastatakse veres 37% (normaalne - 0) erütrotsüütide klooni immunofenotüübiga CD55- / CD59-, hemosiderinuuria, aneemia, retikulotsütoos veres kuni 80 % (norm - 0,7-1%), kaudsest bilirubiinist tingitud hüperbilirubineemia, pandi diagnoos: PNH, sekundaarne fool- ja rauavaegusaneemia.

Hemolüüs suurenes raseduse taustal 2008. aastal. 2008. aasta juunis, 37 nädala jooksul, C-sektsioon osalise platsenta irdumise ja loote hüpoksia ohu tõttu. Postoperatiivne periood komplitseeritud ägeda neerupuudulikkuse, raske hüpoproteineemiaga. Taustal intensiivraviäge neerupuudulikkus taandus neljandal päeval, verepildid normaliseerusid, turse sündroom peatati. Nädal hiljem tõuseb temperatuur 38-39 ˚С-ni, nõrkus, külmavärinad. Pandi metroendometriidi diagnoos. Ravi oli ebaefektiivne, emakas ekstirpeeriti torudega. Operatsioonijärgset perioodi komplitseeris maksapuudulikkus koos kolestaasi, tsütolüüsi, mesenhümaalse põletiku, raske hüpoproteineemia ja trombotsütopeeniaga. Ultraheli järgi diagnoositi maksa enda veenide ja värativeeni tromboos. Viidi läbi antibakteriaalne ja antikoagulantravi, hepatoprotektorite, prednisolooni kasutuselevõtt, asendusravi FFP, EMOLT, trombokontsentraat.

Ta viidi uuesti haiglasse Riigi Teaduskeskusesse maksa portaal- ja omaveenide tromboosi, väikeste okste tromboosi tõttu. kopsuarteri, nakkuslike tüsistuste teke koos kiiresti kasvava astsiidiga. Läbiviidud intensiivne antikoagulantravi, antibiootikumravi viis portaalveeni osalise rekanalisatsiooni ja maksa korralike veenide tekkeni, täheldati astsiidi vähenemist. Tulevikus süstiti patsiendile pikaajaliselt madala molekulmassiga hepariini - kleksaani.

Praegu on laboratoorsete parameetrite kohaselt patsiendil hemolüüs - hemoglobiinisisalduse langus 60-65 g / l (normaalne 120-150 g / l), retikulotsütoos kuni 80% (normaalne - 0,7-1%), hemoglobiinisisalduse suurenemine. LDH tase kuni 5608 U / l (norm -125-243 U / l), hüperbilirubineemia kuni 300 μmol / l (norm - 4-20 μmol / l). Perifeerse vere immunofenotüüpimine - erütrotsüütide PNH klooni koguväärtus 41% (normaalne - 0), granulotsüüdid - FLAER-/CD24- 97,6% (normaalne - 0), Monotsüüdid - FLAER-/CD14- 99,3% (normaalne - 0) . Pidev asendusravi viiakse läbi pestud erütrotsüütidega (2-3 vereülekannet iga 2 kuu järel), foolhappe, rauapreparaatide, B12-vitamiiniga. Arvestades väga kõrget trombogeensuse riski, viiakse läbi varfariinravi (INR - 2,5). Patsient kanti PNH riiklikku registrisse ekulisumabiga ravi kavandamiseks.

Aplastilise aneemia ja PNH kombinatsiooni kliiniline juhtum.

Patsient E., 22 aastat vana. Kaebused üldise nõrkuse, tinnituse, igemete veritsemise, verevalumite kehal, kaalulangus 3 kg, palavik kuni 38 g.

Haigus algab järk-järgult, umbes 1 aasta vanuselt, kui kehale hakkasid tekkima verevalumid. Kuus kuud tagasi liitusid veritsevad igemed, tugevnes üldine nõrkus. 2012. aasta aprillis registreeriti hemoglobiini langus 50 g/l-ni. Keskhaiglas ravi B12-vitamiini ja rauapreparaatidega positiivset mõju ei andnud. Vabariikliku kliinilise haigla hematoloogiaosakonnas - raske aneemia, Hb - 60 g / l, leukopeenia 2,8 × 10 9 / l (norm - 4,5-9 × 10 9 / l), trombopeenia 54 × 10 9 / l (norm - 180-320 × 10 9 / l), LDH tõus - 349 U / l (norm 125-243 U / l).

Vastavalt aspiratsiooni biopsia megakarüotsüütide liini luuüdi vähendamine. Perifeerse vere immunofenotüpiseerimine - erütrotsüütide PNH klooni koguväärtus 5,18%, granulotsüüdid - FLAER-/CD24- 69,89%, Monotsüüdid - FLAER-/CD14- 70,86%.

Patsiendile tehti erütrotsüütide transfusioon kolm korda. Praegu kaalutakse allogeensete tüvirakkude siirdamise või bioloogilise ravi määramise võimalust.

A.V. Kosterina, A.R. Akhmadejev, M.T. Savinova

Kaasani Riiklik Meditsiiniülikool

vabariiklane kliiniline haigla Tatarstani Vabariigi tervishoiuministeerium, Kaasan

Kosterina Anna Valentinovna – osakonna assistent haiglaravi KSMU

Kirjandus:

1. Luzzatto L. Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria. Hematoloogia 2000 // American Society of Hematology Education Program. - 2000. - R. 28-38.

2. Parker C., Omine M., Richards S. et. al. rahvusvahelise PNH huvigrupi jaoks. Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria diagnoosimine ja ravi // Veri. - 2005. - Vol. 106, nr 12. - R. 3699-709.

3. Hillman P., Lewis S.M., Bessler M., Luzzatto L., Dacie J.V. Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria looduslugu // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333, nr 19. - R. 1253-8.

4. Brodsky R.A., Mukhina G.L., Li S. et. al. Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria parem tuvastamine ja iseloomustamine fluorestseeruva aerolüsiini abil // Am. J. Clin. Pathol. - 2000. - Vol. 114, nr 3. - R. 459-66.

5. Hall C., Richards S., Hillman P. Esmane profülaktika varfariiniga hoiab ära tromboosi paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria (PNH) korral // Veri. - 2003. - Vol. 102, nr 10. - R. 3587-91.

6. Kelly R.J., Hill A., Arnold L.M. et. al. Pikaajaline ravi ekulisumabiga paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria korral: püsiv efektiivsus ja paranenud elulemus // Veri. - 2011. - Vol. 117, nr 25. - R. 6786-92.

Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria, tuntud ka kui Strübing-Marchiafave'i haigus, Marchiafava-Micheli tõbi, on haruldane haigus, progresseeruv verepatoloogia, eluohtlik patsient. See on üks omandatud hemolüütilise aneemia tüüpidest, mis on põhjustatud erütrotsüütide membraanide struktuuri rikkumistest. Defektsed rakud alluvad veresoontes toimuvale enneaegsele lagunemisele (hemolüüsile). Haigus on oma olemuselt geneetiline, kuid seda ei peeta pärilikuks.

Esinemissagedus on 2 juhtu 1 miljoni inimese kohta. Esinemissagedus on aasta jooksul 1,3 juhtu miljoni inimese kohta. See avaldub valdavalt 25-45-aastastel isikutel, esinemissageduse sõltuvust soost ja rassist pole tuvastatud. Lastel ja noorukitel esineb haigus üksikuid juhtumeid.

Tähtis: keskmine vanus haiguse avastamine - 35 aastat.

Haiguse põhjused

Haiguse arengu põhjused ja riskifaktorid on teadmata. On kindlaks tehtud, et patoloogia põhjuseks on PIG-A geeni mutatsioon, mis paikneb X-kromosoomi lühikeses käes. Mutageenset tegurit pole veel kindlaks tehtud. 30% öise paroksüsmaalse hemoglobinuuria juhtudest on seos teise verehaigusega – aplastilise aneemiaga.

Vererakkude moodustumine, areng ja küpsemine (vereloome) toimub punases luuüdis. Kõik spetsialiseerunud vererakud moodustuvad nn mittespetsialiseerunud tüvirakkudest, millel on säilinud jagunemisvõime. Järjestikuste jagunemiste ja transformatsioonide tulemusena moodustuvad küpsed vererakud sisenevad vereringesse.

PIG-A geeni mutatsioon isegi ühes rakus viib PNH tekkeni. Geeni kahjustus muudab ka rakkude aktiivsust luuüdi mahu säilitamise protsessides, mutantsed rakud paljunevad normaalsetest aktiivsemalt. Hematopoeetilises koes moodustub üsna kiiresti defektseid vererakke tootvate rakkude populatsioon. Sel juhul mutantkloon ei kuulu pahaloomulised moodustised ja võib spontaanselt kaduda. Normaalsete luuüdi rakkude kõige aktiivsem asendamine mutantsete rakkudega toimub luuüdi kudede taastumise protsessides pärast olulisi kahjustusi, mis on põhjustatud eelkõige aplastilisest aneemiast.

PIG-A geeni kahjustus põhjustab signaalvalkude sünteesi, mis kaitsevad keharakke komplemendi süsteemi mõjude eest. Komplemendi süsteem on spetsiifilised plasmavalgud, mis pakuvad üldist immuunkaitset. Need valgud seonduvad kahjustatud punaste verelibledega ja sulatavad need ning vabanenud hemoglobiin segatakse vereplasmaga.

Klassifikatsioon

Põhjuste ja omaduste kohta olemasolevate andmete põhjal patoloogilised muutused Paroksüsmaalset öist hemoglobinuuriat on mitut tüüpi:

1. Subkliiniline.
2. Klassikaline.
3. Seotud hematopoeesi häiretega.

Haiguse subkliinilisele vormile eelneb sageli aplastiline aneemia. Kliinilised ilmingud patoloogiat pole, kuid vähese hulga defektsete vererakkude olemasolu tuvastatakse ainult laboriuuringutes.

Märkusel. Arvatakse, et PNH on keerulisem haigus, mille esimene etapp on aplastiline aneemia.

Klassikaline vorm kulgeb tüüpiliste sümptomite ilmingutega, patsiendi veres on defektsete erütrotsüütide, trombotsüütide ja teatud tüüpi leukotsüütide populatsioonid. Laboratoorsed meetodid uuringud kinnitavad patoloogiliselt muutunud rakkude intravaskulaarset hävitamist, vereloome häireid ei tuvastata.

Pärast ülekantud haigusi, mis põhjustavad hematopoeesi puudulikkust, areneb patoloogia kolmas vorm. Väljendas kliiniline pilt ja erütrotsüütide intravaskulaarne lüüs arenevad luuüdi kahjustuste taustal.

On olemas alternatiivne klassifikatsioon, mille järgi nad eristavad:

1. Tegelikult PNG, idiopaatiline.
2. Areneb samaaegse sündroomina teiste patoloogiate korral.
3. Areneb luuüdi hüpoplaasia tagajärjel.

Haiguse kulgu tõsidus erinevatel juhtudel ei ole alati seotud defektsete erütrotsüütide arvuga. Kirjeldatud on nii subkliinilise kulgemise juhtumeid, kus modifitseeritud rakkude sisaldus läheneb 90% -le, kui ka äärmiselt raskeid juhtumeid, mille korral asendatakse 10% normaalsest populatsioonist.

Haiguse areng

Hetkel on teada, et paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientide veres võib veres esineda kolme tüüpi erütrotsüüte, millel on erinev tundlikkus komplemendisüsteemi poolt hävitamisele. Lisaks normaalsetele rakkudele ringlevad vereringes erütrotsüüdid, mille tundlikkus on mitu korda suurem normaalsest. Marchiafava-Micheli tõve diagnoosiga patsientide verest leiti rakke, mille tundlikkus komplemendi suhtes oli normaalsest 3-5 ja 15-25 korda kõrgem.

Patoloogilised muutused mõjutavad ka teisi vererakke, nimelt trombotsüüte ja granulotsüüte. Haiguse kõrgpunktis tuvastatakse patsientidel pantsütopeenia - erinevat tüüpi vererakkude ebapiisav sisaldus.

Haiguse ilmingu raskusaste sõltub tervete ja defektsete vererakkude populatsioonide vahelisest suhtest. Komplemendist sõltuva hemolüüsi suhtes ülitundlike erütrotsüütide maksimaalne sisaldus saavutatakse 2-3 aasta jooksul alates mutatsiooni hetkest. Sel ajal ilmnevad haiguse esimesed tüüpilised sümptomid.

Patoloogia areneb tavaliselt järk-järgult, äge kriis on haruldane. Ägenemised ilmnevad menstruatsiooni taustal, tugev stress, äge viirushaigused, kirurgiline sekkumine, ravi teatud ravimitega (eriti rauda sisaldavate). Mõnikord süveneb haigus teatud toiduainete tarvitamisel või ilma nähtava põhjuseta.

On tõendeid Marchiafava-Micheli tõve ilmingute kohta kokkupuute tõttu.

Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientidel toimub vererakkude erineval määral lahustumine pidevalt. Mõõduka voolu perioodid on segatud hemolüütiliste kriisidega, punaste vereliblede massilise hävimisega, mis põhjustab patsiendi seisundi järsu halvenemise.

Väljaspool kriisi on patsiendid mures mõõduka üldise hüpoksia ilmingute pärast, nagu õhupuudus, rütmihäired, üldine nõrkus ja taluvuse halvenemine. kehaline aktiivsus. Kriisi ajal ilmnevad kõhuvalud, mis paiknevad peamiselt nabas, alaseljas. Uriin muutub mustaks, kõige tumedam osa on hommikul. Selle nähtuse põhjused pole veel lõplikult kindlaks tehtud. PNH-ga tekib näo kerge pastoossus, märgatav on naha ja kõvakesta kollasus.

Märkusena! Haiguse tüüpiline sümptom on uriini värvumine. Ligikaudu pooled teadaolevatest haigusjuhtudest ei avaldu.

Kriiside vahelisel ajal võivad patsiendid kogeda:

• aneemia;
• kalduvus tromboosi tekkeks;
• maksa suurenemine;
• müokardi düstroofia ilmingud;
• kalduvus nakkusliku päritoluga põletikule.

Vererakkude hävimisel eralduvad hüübimist suurendavad ained, mis põhjustavad tromboosi. Võib-olla mõjutab see ka verehüüvete teket maksa-, neeru-, koronaar- ja ajuveresoontes, mis võib põhjustada surma. Maksa veresoontes lokaliseeritud tromboos põhjustab elundi suuruse suurenemist. Intrahepaatilise verevoolu rikkumine toob kaasa düstroofsed muutused kangad. Portaalveeni süsteemi või põrna veenide blokeerimisega areneb splenomegaalia. Lämmastiku ainevahetuse häiretega kaasnevad silelihaste talitlushäired, mõned patsiendid kurdavad neelamisraskusi, söögitoru spasme, meestel on võimalik erektsioonihäire.

Tähtis! PNH trombootilised tüsistused mõjutavad valdavalt veene, arteriaalne tromboos on haruldane.

Video - paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria

PNH tüsistuste tekke mehhanismid

Hemolüütiline kriis avaldub järgmiste sümptomitega:

• äge kõhuvalu, mis on põhjustatud väikeste mesenteriaalsete veenide hulgitromboosist;
• suurenenud kollatõbi;
• valu nimmepiirkonnas;
• vererõhu alandamine;
• kehatemperatuuri tõus;
• uriin värvub mustaks või tumepruuniks.

Harvadel juhtudel tekib "hemolüütiline neer", spetsiifiline mööduv neerupuudulikkuse vorm, millega kaasneb äge anuuria. Eritusfunktsiooni kahjustuse tõttu kogunevad verre lämmastikku sisaldavad orgaanilised ühendid, mis on valkude lagunemise lõppproduktid, ning areneb asoteemia. Pärast patsiendi kriisist väljumist taastub järk-järgult moodustunud elementide sisaldus veres, kollatõbi ja aneemia ilmingud kaovad osaliselt.

Haiguse kulgu kõige levinum variant on kriis, mille vahele jäävad stabiilse rahuldava seisundi perioodid. Mõnel patsiendil on kriisidevahelised perioodid väga lühikesed, vere koostise taastamiseks ebapiisavad. Nendel patsientidel tekib püsiv aneemia. Samuti on ägeda algusega ja sagedaste kriisidega voolu variant. Aja jooksul muutuvad kriisid harvemaks. Eriti rasketel juhtudel on võimalik surmaga lõppev tulemus, mille põhjustab äge neerupuudulikkus või südant või aju toitvate veresoonte tromboos.

Tähtis! Hemolüütiliste kriiside arengu igapäevaseid seaduspärasusi ei selgunud.

Harvadel juhtudel võib haigus olla ka pika rahuliku kulgemisega, kirjeldatakse üksikuid paranemisjuhtumeid.

Diagnostika

Peal varajased staadiumid Haiguse diagnoosimine on keeruline hajutatud mittespetsiifiliste sümptomite ilmnemise tõttu. Mõnikord kulub diagnoosi panemiseks mitu kuud jälgimist. Klassikaline sümptom - uriini spetsiifiline määrdumine - ilmneb kriiside ajal ja mitte kõigil patsientidel. Põhjused Marchiafava-Micheli tõve kahtlustamiseks on järgmised:

• teadmata etioloogiaga rauapuudus;
• tromboos, peavalud, valuhood alaseljas ja kõhus ilma nähtava põhjuseta;
• teadmata päritolu hemolüütiline aneemia;
• vererakkude sulamine, millega kaasneb pantsütopeenia;
• Värske doonorivere ülekandega seotud hemolüütilised tüsistused.

Diagnoosimise käigus on oluline kindlaks teha erütrotsüütide kroonilise intravaskulaarse lagunemise fakt ja tuvastada PNH spetsiifilised seroloogilised tunnused.

Uuringute kompleksis, kui kahtlustatakse paroksüsmaalset öist hemoglobinuuriat, tehakse lisaks üldisele uriini- ja vereanalüüsile:

• hemoglobiini ja haptoglobiini sisalduse määramine veres;
• immunofenotüpiseerimine voolutsütomeetria abil defektsete rakkude populatsioonide tuvastamiseks;
• seroloogilised testid, eriti Coombsi test.

Nõutud diferentsiaaldiagnostika hemoglobinuuria ja erineva etioloogiaga aneemiaga, eriti tuleb välistada autoimmuunne hemolüütiline aneemia. Üldised sümptomid on aneemia, kollatõbi, suurenenud bilirubiinisisaldus veres. Maksa ja/ja põrna suurenemist ei täheldata kõigil patsientidel

märgid	Autoimmuunne hemolüütiline aneemia	PNG
Coombsi test	+	-
Suurenenud tasuta sisu hemoglobiin vereplasmas	-	+
Hartmanni test (sahharoos)	-	+
Singi test (hape)	-	+
Hemosideriin uriinis	-	+
Tromboos	±	+
Hepatomegaalia	±	±
Splenomegaalia	±	±

Hartmani ja Hemi testi tulemused on PNH-le spetsiifilised ja on kõige olulisemad diagnostilised tunnused.

Ravi

Hemolüütilise kriisi leevendamine toimub erütrotsüütide massi korduvate ülekannetega, mis on sulatatud või eelnevalt pestud mitu korda. Arvatakse, et stabiilse tulemuse saavutamiseks on vaja vähemalt 5 vereülekannet, kuid vereülekannete arv võib keskmisest erineda ja selle määrab patsiendi seisundi tõsidus.

Tähelepanu! Sellistel patsientidel on ilma eelneva ettevalmistuseta vereülekanne võimatu. Doonori vereülekanne süvendab kriisi kulgu.

Hemolüüsi sümptomaatiliseks kõrvaldamiseks võib patsientidele määrata nerobooli, kuid pärast ravimi ärajätmist on võimalikud retsidiivid.

Lisaks on ette nähtud foolhape, raud, hepatoprotektorid. Tromboosi tekkega kasutatakse otsese toimega antikoagulante ja hepariini.

Äärmiselt harvadel juhtudel näidatakse patsiendile splenektoomiat - põrna eemaldamist.

Kõik need meetmed on toetavad, leevendavad patsiendi seisundit, kuid ei kõrvalda mutantsete rakkude populatsiooni.

0

RCHD (Kasahstani Vabariigi Tervishoiuministeeriumi Vabariiklik Tervise Arengu Keskus)
Versioon: Kliinilised protokollid MH RK - 2015. a

Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria [Marchiafava Micheli] (D59.5)

Onkohematoloogia

Üldine informatsioon

Lühike kirjeldus

Soovitatav
Ekspertnõukogu
RSE saidil REM "Vabariiklik keskus
tervise areng"
terviseministeerium
Ja sotsiaalne areng
Kasahstani Vabariik
kuupäevaga 9. juuli 2015
Protokoll nr 6

Klassifikatsioon

Kliiniline klassifikatsioon:

PNH-l on 3 peamist vormi.
1. Klassikaline kuju mida iseloomustavad intravaskulaarse hemolüüsi kliinilised ja laboratoorsed tunnused ilma muude luuüdi puudulikkusega seotud haiguste tunnusteta (aplastiline aneemia (AA), müelodüsplastiline sündroom (MDS), idiopaatiline müelofibroos).
2. AA-ga patsientidel diagnoositud PNH (AA/PNG), MDS (MDS/PNG) ja üliharva müelofibroosiga (idiopaatiline müelofibroos/PNH), kui neil haigustel on intravaskulaarse hemolüüsi kliinilised ja/või laboratoorsed tunnused ja perifeerses veres tuvastatakse PNH fenotüübiga rakkude kloon.
3. subkliiniline vorm haigused ( AA/sPNH, MDS/sPNH, idiopaatiline müelofibroos/sPNH), diagnoositud patsientidel, kellel puuduvad hemolüüsi kliinilised ja laboratoorsed tunnused, kuid PNH fenotüübiga rakkude väikese klooni olemasolul (tavaliselt<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

PNH subkliinilise vormi eraldamisel ei ole iseseisvat kliinilist tähtsust, kuid see on vajalik selliste patsientide jälgimiseks, kuna on tõenäoline, et klooni suurus suureneb ja hemolüüsi progresseerumine võib domineerida kliiniliste ilmingute hulgas ja nõuda sobivat ravi.
Võttes arvesse asjaolu, et PNH subkliiniline vorm AA ja/või MDS-i korral ei oma iseseisvat kliinilist tähtsust.

PNG klassikaline vorm.
Klassikalise PNH-ga patsientidel on tavaliselt raske intravaskulaarne hemolüüs koos seerumi laktaatdehüdrogenaasi (LDH) taseme tõusuga, retikulotsütoos ja vähenenud haptoglobiinisisaldus. Selle PNH variandi puhul puuduvad kindlad morfoloogilised tunnused muudest luuüdi patoloogiatest (AA, MDS, müelofibroos) ja karüotüübi kõrvalekalded ei ole iseloomulikud

PNH luuüdi puudulikkuse sündroomide (AA/PNH, MDS/PNH) taustal.
AA / PNH ja MDS / PNH patsientidel diagnoositakse intravaskulaarse hemolüüsi kliinilised ja laboratoorsed tunnused. Haiguse erinevatel arenguetappidel võivad domineerida luuüdi puudulikkuse või intravaskulaarse hemolüüsi sümptomid ning mõnel juhul esineb nende kombinatsioon. Kuigi väikeste PNH kloonidega patsientidel on tavaliselt minimaalsed sümptomid ja ainult intravaskulaarse hemolüüsi laboratoorsed tunnused, on jälgimine (kaks korda aastas) vajalik. See on tingitud asjaolust, et aja jooksul on klooni laienemine võimalik raske hemolüüsi ja trombootiliste tüsistuste suure riskiga.

PNH subkliiniline vorm (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Subkliinilise PNH-ga patsientidel ei ole kliinilisi ega laboratoorseid hemolüüsi tunnuseid. GPIAP-puudulike rakkude väikeseid populatsioone saab tuvastada ainult ülitundliku voolutsütomeetria abil. PNH subkliinilist vormi saab diagnoosida selliste haiguste taustal, mida iseloomustab luuüdi talitlushäire, peamiselt AA ja MDS.Aja jooksul kujuneb välja AA/PNH hemolüütiline vorm.

Diagnostika

Põhiliste ja täiendavate diagnostiliste meetmete loend:
Peamised (kohustuslikud) diagnostilised uuringud, mida tehakse ambulatoorsel tasandil:
Täielik vereanalüüs (retikulotsüütide loendamine määrdumist);
Perifeerse vere immunofenotüübi määramine I, II ja III tüüpi erütrotsüütide PNH protsendi määramiseks voolutsütomeetria abil;
biokeemiline vereanalüüs (üldbilirubiin, otsene bilirubiin, LDH);
Coombsi test;
müelogramm.

Täiendavad diagnostilised uuringud, mida tehakse ambulatoorsel tasemel:



foolhappe ja B12-vitamiini kontsentratsiooni määramine;
· koagulogramm;
standardne luuüdi tsütogeneetiline uuring;
· üldine uriinianalüüs
ELISA viirusliku hepatiidi markerite jaoks;
HIV-markerite ELISA;
ELISA herpese rühma viiruste markerite jaoks;
· HLA – trükkimine;
EKG;
Kõhuõõne organite ultraheliuuring (maks, põrn, pankreas, sapipõis, lümfisõlmed, neerud, naistel - väike vaagen);

Minimaalne uuringute loetelu, mis tuleb plaanilisele haiglaravile viidates:
üldine vereanalüüs (leukovalemi, trombotsüütide ja retikulotsüütide arvutamine äigepreparaadis);
müelogramm;
Veregrupp ja Rh tegur
biokeemiline vereanalüüs (üldvalk, albumiin, üldbilirubiin, otsene bilirubiin, kreatiniin, uurea, ALaT, ASAT, GGTP, glükoos, LDH, C-reaktiivne valk, aluseline fosfataas);
Coombsi test;
Kõhuõõne ja põrna ultraheli;
· Vaagnaelundite ultraheli – naistele.

Peamised (kohustuslikud) haigla tasandil tehtavad diagnostilised uuringud:

Üldine vereanalüüs (leukovalemi, trombotsüütide ja retikulotsüütide arvutamine äigepreparaadis);
- perifeerse vere immunofenotüübi määramine I, II ja III tüüpi erütrotsüütide PNH protsendi määramiseks voolutsütomeetria abil;
- biokeemiline vereanalüüs (üldbilirubiin, otsene bilirubiin, LDH);
- Coombsi test
- müelogramm.
- standardne luuüdi tsütogeneetiline uuring;
- ELISA viirusliku hepatiidi markerite jaoks;
- HIV-markerite ELISA;
- ELISA herpese rühma viiruste markerite jaoks;
Rindkere organite röntgenuuring.
Täiendavad diagnostilised uuringud haigla tasandil:
Haptoglobiini taseme määramine.
veregrupp ja Rh-faktor;
Biokeemiline vereanalüüs (üldvalk, albumiin, üldbilirubiin, otsene bilirubiin, kreatiniin, uurea, ALaT, ASAT, glükoos, LDH, GGTP, C-reaktiivne valk, aluseline fosfataas);
raua metabolism (seerumi rauasisalduse, seerumi raua kogu sidumisvõime ja ferritiini taseme määramine);
Foolhappe ja B12-vitamiini kontsentratsiooni määramine;
· koagulogramm;
· HLA – trükkimine;
· üldine uriinianalüüs;
hemosideriini taseme määramine uriinis;
Reberg-Tarejevi test (glomerulaarfiltratsiooni kiiruse määramine);
EKG;
Kõhuõõne organite ultraheliuuring (maks, põrn, pankreas, sapipõis, lümfisõlmed, neerud, naistel - väike vaagen);
rindkere röntgenuuring;
· Arterite ja veenide ultraheliuuring;
ehhokardiograafia;
FGDS (söögitoru veenide laienemine);
vererõhu igapäevane jälgimine;
24-tunnine EKG jälgimine.

Erakorralise arstiabi etapis võetud diagnostilised meetmed:
kaebuste ja haiguse anamneesi kogumine;
füüsiline läbivaatus.

Diagnostilised kriteeriumid diagnoosi tegemiseks:

Kaebused ja anamnees:
- nõrkus;
- kiire väsivus;


- suurenenud verejooks.

Anamnees: tähelepanu tuleks pöörata:
- pikaajaline nõrkus;
- kiire väsimus;
- sagedased nakkushaigused;
- ägedad valuhood nimmepiirkonnas;
- uriini tumenemine, peamiselt öösel ja hommikul;
- Budd-Chiari sündroom (maksa veenide tromboos);
- erineva lokaliseerimise tromboos;
- suurenenud verejooks;
- hemorraagiliste löövete ilmnemine nahal ja limaskestadel;
- ambulatooriumi registreerimine AA või MDS jaoks.

Füüsiline läbivaatus[ 8 ]:
- naha kahvatuse ja kollasuse kombinatsioon;
- hemorraagilised lööbed - petehhiad, erineva lokaliseerimisega ekhümoos;
- õhupuudus;
- tahhükardia;
- maksa suurenemine;
- põrna suurenemine.

Laboratoorsed uuringud:
Kui kahtlustatakse PNH-d, võib voolutsütomeetria anda täpse diagnoosi. Voolutsütomeetria on kõige tundlikum ja informatiivsem meetod.
· Üldine vereanalüüs: Retikulotsüütide arv on tavaliselt suurenenud ja erütrotsüüdid ei erine morfoloogiliselt perifeerse vere määrdumisnormidest. Hemolüüsi tõttu on veres sageli normoblastid, täheldatakse polükromatofiiliat. Olulise rauakaotuse tagajärjel uriinis on PNH-ga patsientidel suur tõenäosus saada rauapuudus ja seejärel omandavad erütrotsüüdid IDA-le iseloomuliku välimuse - hüpokroomsed, kalduvus mikrotsütoosile.Leukotsüütide ja trombotsüütide arv on sageli vähendatud. Samuti võib täheldada erineva raskusastmega pantsütopeeniat. Kuid erinevalt aplastilisest aneemiast tekib retikulotsütoos tavaliselt koos tsütopeeniaga.
· Vere keemia: Vereseerumis suureneb bilirubiini, vaba hemoglobiini ja methemoglobiini hulk. Esinevad intravaskulaarse hemolüüsi tunnused, st haptoglobiini vähenemine või puudumine, LDH tõus ning vaba hemoglobiini ja raua taseme tõus uriinis. Haptoglobiini madalat taset täheldatakse pidevalt intravaskulaarse hemolüüsi, aga ka ekstravaskulaarse hemolüüsi, eriti kroonilise hemolüüsi korral. Kuna haptoglobiin on ka ägeda faasi reaktiiv, on selle järsk vähenemine või puudumine kõige informatiivsem.
· Uriinis: võib esineda hematuria ja proteinuuria. Pidevad diagnostilise väärtuse tunnused on hemosiderinuuria ja vere detriidi tuvastamine uriinis.
· Morfoloogiline uuring: Luuüdi näitab erütroidi hüperplaasiat. Sageli määrab luuüdi hüpoplaasia, siderotsüütide ja sideroblastide sisalduse vähenemine.
· Immunofenotüüpimine: Varaseks ja usaldusväärseks PNH fenotüübi tunnuseks on GPI-ga seotud valkude ekspressioon: CD14 ja CD48 ekspressioon määratakse monotsüütidel, CD16 ja CD66b ekspressioon granulotsüütidel, CD48 ja CD52 ekspressioon lümfotsüütidel, CD55 ja CD59 ekspressioon erütrotsüütidel, CD55, CD58 .

Instrumentaaluuringud:
· Kõhuõõne organite ultraheli: maksa, põrna suurenemine.
· Arterite ja veenide ultraheliuuring: arterite ja veenide tromboos
· EKG: impulsside juhtivuse rikkumine südamelihases.
· EchoCG: südamepuudulikkuse nähud (EF<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· Kogu keha CT/MRI: tromboosi tuvastamine (aju, portaal jne)
· Rindkere segmendi CT-skaneerimine: infiltratiivsed muutused kopsukoes, pulmonaalse hüpertensiooni nähud.
· FGDS: söögitoru veenilaiendid.
· Spirograafia: kopsufunktsiooni testimine.

Näidustused kitsaste spetsialistide konsultatsiooniks:
Endovaskulaarse röntgendiagnostika ja -ravi arst - tsentraalse veeni kateetri paigaldamine perifeersest juurdepääsust (PICC);
hepatoloog - viirusliku hepatiidi diagnoosimiseks ja raviks;
· günekoloog - rasedus, metrorraagia, menorraagia, konsultatsioon kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite määramisel;
Dermatovenereoloog - naha sündroom nr.
nakkushaiguste spetsialist - viirusnakkuste kahtlus;
kardioloog - kontrollimatu hüpertensioon, krooniline südamepuudulikkus, südame arütmia ja juhtivuse häired;
· neuropatoloog äge tserebrovaskulaarne õnnetus, meningiit, entsefaliit, neuroleukeemia;
neurokirurg - äge tserebrovaskulaarne õnnetus, dislokatsiooni sündroom;
nefroloog (efferentoloog) - neerupuudulikkus;
onkoloog - tahkete kasvajate kahtlus;
otorinolaringoloog - ninakõrvalurgete ja keskkõrva põletikuliste haiguste diagnoosimiseks ja raviks;
Oftalmoloog - nägemiskahjustus, silma ja lisandite põletikulised haigused;
proktoloog - anaallõhe, paraproktiit;
psühhiaater - psühhoosid;
psühholoog - depressioon, anoreksia jne;
· resuscitator - raske sepsise, septilise šoki, ägeda kopsukahjustuse sündroomi ravi diferentseerumissündroomi ja terminaalsetes seisundites, tsentraalveenikateetrite paigaldamine.
reumatoloog - Sweet'i sündroom;
Rindkere kirurg - eksudatiivne pleuriit, pneumotooraks, kopsu sügomükoos;
· transfusioloog - transfusioonikeskkonna valikuks positiivse kaudse mantiglobuliini testi, vereülekande ebaõnnestumise, ägeda massilise verekaotuse korral;
Uroloog - kuseteede nakkus- ja põletikulised haigused;
ftisiaater - tuberkuloosi kahtlus;
kirurg - kirurgilised tüsistused (nakkuslikud, hemorraagilised);
· näo-lõualuukirurg - dento-lõualuu süsteemi nakkus- ja põletikulised haigused.

Diferentsiaaldiagnoos

Diferentsiaaldiagnoos.
Diferentsiaaldiagnostika viiakse läbi teist tüüpi hemolüütilise aneemiaga ja PNH tsütopeenilise variandiga - aplastilise aneemiaga.

B-12 vaegusaneemia. Sageli on vaja PNH diferentsiaaldiagnostikat, mis esineb pantsütopeenia ja hemolüüsiga hemolüütilise sündroomiga B12-vaegusaneemia korral. Mõlema haiguse korral on hemolüüs üsna väljendunud. Nende haiguste erinevused on toodud tabelis:

Tabel. Diferentsiaaldiagnostika erinevused B12 puudulikkuse aneemia ja PNH vahel.

Ravi

Ravi eesmärgid:
Remissiooni saavutamine ja säilitamine (vt lõik 15 – Ravi efektiivsuse näitajad).

Ravi taktika:
Mitteravimite ravi:
II režiim:üldine kaitse.
Dieet: Neutropeeniaga patsientidel ei soovitata järgida kindlat dieeti ( tõendite tase B).

Ravi.
PNH-ga patsientide ravi üldine algoritm, olenevalt haiguse vormist ja hemolüüsi raskusastmest, on näidatud joonisel.

Algoritm PNH-ga patsientide raviks.


Ravi eklizumabiga.
Ekulisumab on humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mis seondub komplemendi C5 komponendiga. See takistab C5 jagunemist C5a ja C5b, inhibeerides seeläbi põletikueelsete tsütokiinide (läbi C5a) ja MAC (läbi C5b) moodustumist.
Praeguseks on ühes mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud TRIUMPH uuringus hinnatud ekulisumabi efektiivsust hemoglobiinitaseme stabiliseerimisel ja vereülekandest sõltuvuse vähendamisel 87 vereülekandest sõltuval PNH-ga patsiendil 6-kuulise ravi jooksul.
Uuringus osalesid üle 18-aastased patsiendid, kellele tehti viimase aasta jooksul vähemalt 4 erütrotsüüte sisaldava söötme vereülekannet, kus erütrotsüütide PNH III tüüpi kloon oli vähemalt 10%, trombotsüütide tase vähemalt 100 tuhat/mcL ja LDH tõus ³1,5 normaalne. Kõik patsiendid said enne ravi alustamist meningokokivastase vaktsiini.
Uuringu peamine tulemus oli hemoglobiinitaseme stabiliseerumine 49% ekulisumabiga ravitud patsientidest (r<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Selle uuringu tulemused olid aluse FDA heakskiitmisele ekulisumabi kasutamisele vereülekandest sõltuva PNH korral koos hemolüüsiga.
R. Hillmeni et al. ja järgnevatel tulevastel uuringutel on teatud piirangud, mis raskendavad tema tulemuste ekstrapoleerimist kõigile PNH-ga patsientidele, mida on üksikasjalikult kirjeldatud FDA aruandes ja Arturo J Martí-Carvajali Cochrane'i ülevaates:
Efektiivsust on uuritud ainult üle 18-aastastel patsientidel;
· Andmed eakate patsientide kohta on samuti piiratud (ainult 15 uuringus osalenud patsienti olid vanemad kui 65 aastat);
· Uuring hõlmas ainult vereülekandest sõltuvaid hemolüüsiga patsiente;
· Väike arv tromboosi episoodidega patsiente, antikoagulantide profülaktika määramise sagedane sagedus ei võimalda hinnata ekulisumabi toimet trombootiliste tüsistuste tekkeriskile ja soovitada ekulisumabi saavatel patsientidel antikoagulante mitte kasutada. Trombootiliste episoodide sageduse suhteline vähenemine antikoagulantide profülaktika ja ekulisumabravi taustal on 81%;
· Kasutatud elukvaliteedi küsimustik ei olnud PNH-ga patsientide puhul valideeritud ja elukvaliteedi paranemist võis seostada ainult hemoglobiinitaseme tõusuga;
· Lühike jälgimisperiood;
Uuringu sponsoriks oli ravimi tootja;
· Puuduvad andmed ekulisumabi ja platseebo mõju kohta üldisele elulemusele, AML-i ja MDS-i muutumise riskile. Üldise elulemuse suurenemist näidati ainult ühes ajalooliselt kontrollitud uuringus (1997–2004). 2013. aastal avaldati andmed kolmest prospektiivsest uuringust, milles osales 195 PNH ja hemolüüsiga patsienti ja mis näitasid 97,6% elulemust 36 kuu pärast, kuid platseeborühmaga ei olnud võrdlust.
Piiratud andmed ekulisumabi kasutamise kohta rasedatel naistel. Rasedus suurendab PNH raskete eluohtlike tüsistuste esinemissagedust. On suur tõenäosus, et ekulisumab läbib hematoplatsentaarse barjääri ja rinnapiima. Haiguse harulduse tõttu ei ole praegu ekulisumabi kontrollitud uuringuid rasedatel läbi viidud. Kirjeldatakse kahte juhtumit, kus ekulisumabi määrati rasedatele naistele alates 4. ja 5. rasedusnädalast koos järgneva tüsistusteta raseduse ja tervete laste sünniga.
· Isegi pikaajalise, umbes 30 kuud kestva ravi korral jääb ligikaudu 18% patsientidest sõltuma vereülekandest. Selle nähtuse võimalikuks seletuseks on osalemine C3 komplemendi fragmendi intravaskulaarses hemolüüsis, mida ekulisumab ei inhibeeri.

Ekulisumabi võib soovitada lisada raviprogrammi järgmistele üle 18-aastastele klassikalise PNH-ga patsientidele:
kroonilisest hemolüüsist tingitud transfusioonisõltuvus ( tõendite tase A);
Trombootiliste komplikatsioonide esinemine tõendite taseD);
Rasedus PNH-ga patsientidel ( tõendite taseD).

Ekulisumabravi näidustuste määramisel ei tohiks arvestada ainult LDH taset.

Ekulisumabi manustamisviis ja annustamine
Ravimit manustatakse intravenoosselt, tilguti, 25-45 minutit - täiskasvanutele.
Ravikuur sisaldab 4-nädalast esialgset tsüklit, millele järgneb säilitusravi tsükkel. Esialgne tsükkel on 600 mg ravimit üks kord nädalas 4 nädala jooksul. Säilitusravi - 900 mg 5. nädalal, millele järgneb 900 mg ravimi sisseviimine iga (14±2) päeva järel.

"Läbimurre" hemolüüs.
Ekulisumabravi standardrežiim on piisav komplemendi vahendatud hemolüüsi täielikuks ja stabiilseks blokeerimiseks. Mõnedel patsientidel, kuna
omadused metabolismi ravimi või infektsioonid võivad tekkida "läbimurde" hemolüüs. Sellises olukorras ilmnevad hemolüüsi nähud 2-3 päeva pärast.
enne järgmist ekulisumabi süsti. Patsientidel võib tekkida hemoglobinuuria, taastuda esialgsed sümptomid (õhupuudus, nõrkus, silelihaste spasmid jne), vajadus vereülekannete järele, tõusta LDH, retikulotsüütide taset ja langeda haptoglobiini tase. "Läbimurdelise" hemolüüsi ravi hõlmab ekulisumabi süstide vahelise intervalli vähendamist 12 päevani või annuse suurendamist 1200 mg-ni 1-2 süsti jaoks.

Meningokoki infektsiooni ennetamine ja ravi.
Ekulisumab-ravi ajal on antibiootikumide määramiseks vaja õigeaegselt kontrollida infektsiooni ja bakteriaalsete infektsioonide sümptomite ilmnemist. Meningokoki infektsiooni diagnoosimisel tühistatakse ravimi järgmine manustamine.
Ekulisumabi toimemehhanism viitab suurenenud riskile haigestuda meningokokkhaigusesse ( Neisseria meningitidis) selle kasutamise taustal (tõendite tase B).
Kõik patsiendid tuleb vaktsineerida meningokoki vastu 2 nädalat enne ravi alustamist, samuti tuleb revaktsineerida 2,5-3-aastase ravi jooksul. Kõige eelistatum on tetravalentne konjugaatvaktsiin serotüüpide A, C, Y ja W135 vastu. Kui vaktsineerimata patsiendil on vaja kiiret ravi ekulisumabiga, on võimalik alustada ravi sobiva antibiootikumiprofülaktika taustal, mis peaks jätkuma 2 nädalat pärast vaktsineerimist meningokoki infektsiooni vastu.

Sümptomaatiline ravi.
Ekulisumabi ravis hõlmab sümptomaatiline ravi foolhappe (5 mg / päevas), B12-vitamiini (vaeguse korral), rauapreparaatide (vaeguse korral), antikoagulantide (varfariin, madala molekulmassiga hepariin) määramist tromboosi raviks. tüsistused, verepreparaatide ülekanded sõltuvalt kliinilistest sümptomitest, hüdratsioon hemolüütilise kriisi tekkimisel. Rauapreparaate tuleb hemolüüsi suurenemise võimaluse tõttu manustada ettevaatusega.

Antikoagulantravi.
Tromboosi järgselt võib soovitada pikaajalist (elukestvat) antikoagulantravi (kumariini derivaadid või hepariinid). Budd-Chiari sündroomi ravi eeldab, et patsient viibib kohaliku ja süsteemse trombolüüsi spetsialiseeritud kirurgilises osakonnas. Antikoagulantravi tromboosi esmaseks ennetamiseks võib olla näidustatud teatud juhtudel, kui PNH kloon tuvastatakse ≥ 50% granulotsüütidest ja esineb täiendav risk trombootiliste komplikatsioonide tekkeks, välja arvatud luuüdi aplaasiaga patsientidel.

vereülekande tugi.
Näidustused verekomponentide ülekandeks:

Erütrotsüütide suspensioon/mass.
Seoses erütrotsüütide suspensiooni/massiga on vajalik valik veregrupi ja Rh faktori järgi;
· patsientide puhul, kellel on anamneesis mitu vereülekannet, on soovitatav selekteerida järgmised antigeenid: Kell, Duffy, Kidd, MNS;
vahetult enne erütrotsüütide suspensiooni / massi ülekannet on vaja läbi viia sobivuse test standardseerumitega;
Künnised, mille puhul võetakse arvesse erütrotsüütide suspensiooni/massi ülekande vajadust: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· erütrotsüütide suspensiooni maksimaalse mahu/massi arvutamine määratakse järgmise valemiga: Hb (g/dl) x4 x retsipiendi kaal (kg).

Trombotsüütide kontsentraat.
Trombotsüütide kontsentraat tuleb valida vastavalt veregrupile ja Rh faktorile;
vereliistakute kontsentraadi transfusioon verejooksu vältimiseks, mis viiakse läbi Tr tasemel<10 тыс кл/мкл;
patsientidel, kellel on palavik, limaskestade verejooks, on soovitatav vereliistakute kontsentraat üle kanda Tr tasemel.<20 тыс кл/мкл;
Patsiendile invasiivse sekkumise kavandamisel on soovitatav üle kanda trombotsüütide kontsentraat Tr tasemel<50 тыс кл/мкл;
Täiskasvanutele soovitatav trombotsüütide terapeutiline annus: 3 x 10 11 rakku / l mahus 200-300 ml.

Vereülekande efektiivsuse hindamine:
peatada verejooks;
trombotsüütide taseme määramine järgmisel päeval - püsiv tase Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
Kõik trombotsütopeenia põhjused välja arvatud, on vaja analüüsida leukotsüütide vastaste antikehade olemasolu;
Antikehade tuvastamisel tuleb trombotsüütide ülekanne teha HLA-ga ühilduvalt doonorilt.

Värskelt külmutatud plasma.
Kuna FFP sisaldab komplementi, võivad vereülekanded PNH-ga patsientidel esile kutsuda hemolüüsi. Eelistatavalt tuleks vältida FFP transfusiooni PNH-s.

Ambulatoorset ravi osutatakse:
- oluliste ravimite loetelu koos vabastamisvormiga (mille kasutamise tõenäosus on 100%):

Antineoplastilised ja immunosupressiivsed ravimid
. ekulisumab * 300 mg, kontsentraat infusioonilahuse valmistamiseks, 10 mg / ml.

· filgrastiim, süstelahus 0,3 mg/ml, 1 ml;
Ondansetroon, süst 8 mg/4 ml.

Antibakteriaalsed ained
asitromütsiin, tablett/kapsel, 500 mg;
amoksitsilliin/klavulaanhape, õhukese polümeerikattega tablett, 1000 mg;
moksifloksatsiin, tablett, 400 mg;
ofloksatsiin, tablett, 400 mg;
tsiprofloksatsiini tablett, 500 mg;
metronidasool, tablett, 250 mg, hambageel 20g;
erütromütsiin, 250 mg tablett.

anidulafungiin, lüofiliseeritud pulber süstelahuse valmistamiseks, 100 mg/viaal;



Klotrimasool, lahus välispidiseks kasutamiseks 1% 15ml;

flukonasool, kapsel/tablett 150 mg.

atsükloviir, tablett, 400 mg, geel tuubis 100 000 ühikut 50g;


famtsükloviiri tabletid 500 mg

Lahused, mida kasutatakse vee, elektrolüütide ja happe-aluse tasakaalu häirete parandamiseks

· dekstroos, infusioonilahus 5% 250ml;
Naatriumkloriid, infusioonilahus 0,9% 500 ml.

Hepariin, süst 5000 RÜ/ml, 5 ml; (kateetri loputamiseks)

rivaroksabaani tablett
· traneksaamhape, kapsel/tablett 250 mg;

Ambroksool, suukaudne ja inhaleeritav lahus, 15mg/2ml, 100ml;

atenolool, tablett 25 mg;



Drotaveriin, tablett 40 mg;


levofloksatsiin, tablett, 500 mg;

Lisinopriil 5 mg tablett
metüülprednisoloon, tablett, 16 mg;

omeprasooli 20 mg kapsel;

prednisoloon, tablett, 5 mg;
Dioktaeedriline smektiit, suukaudse suspensiooni pulber 3,0 g;

Torasemiid, 10 mg tablett;
fentanüül, transdermaalne ravisüsteem 75 mcg/h; (vähihaigete kroonilise valu raviks)

Haigla tasandil osutatav ravi:
- oluliste ravimite loetelu koos vabastamisvormiga (mille kasutamise tõenäosus on 100%):

Eculizumab * 300 mg, kontsentraat infusioonilahuse valmistamiseks, 10 mg / ml.

- täiendavate ravimite loetelu koos vabanemisvormiga (kasutamise tõenäosus on väiksem kui 100%):

Ravimid, mis vähendavad vähivastaste ravimite toksilist toimet
. filgrastiim, süstelahus 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ondansetroon, süst 8 mg/4 ml.

Antibakteriaalsed ained
asitromütsiin, tablett/kapsel, 500 mg, lüofiliseeritud pulber intravenoosse infusioonilahuse valmistamiseks, 500 mg;
Amikatsiin, süstepulber, 500 mg/2 ml või pulber süstelahuse valmistamiseks, 0,5 g;
Amoksitsilliin / klavulaanhape, õhukese polümeerikattega tablett, 1000 mg, pulber intravenoosseks ja intramuskulaarseks süstelahuse valmistamiseks 1000 mg + 500 mg;
Vankomütsiin, pulber/lüofilisaat infusioonilahuse valmistamiseks 1000 mg;
· gentamütsiin, süstelahus 80mg/2ml 2ml;
imipineem, tsilastatiini pulber infusioonilahuse valmistamiseks, 500 mg/500 mg;
Naatriumkolistimetaat*, lüofilisaat infusioonilahuse valmistamiseks 1 miljon Ü/viaal;
metronidasooli tablett, 250 mg, infusioonilahus 0,5% 100ml, hambageel 20g;
Levofloksatsiin, infusioonilahus 500 mg/100 ml, tablett 500 mg;
linesoliid, infusioonilahus 2 mg/ml;
Meropeneem, lüofilisaat/pulber süstelahuse valmistamiseks 1,0 g;
moksifloksatsiin, tablett 400 mg, infusioonilahus 400 mg/250 ml
ofloksatsiin, tablett 400 mg, infusioonilahus 200 mg/100 ml;
piperatsilliin, tasobaktaami pulber süstelahuse valmistamiseks 4,5 g;
· tigetsükliin*, lüofiliseeritud pulber süstelahuse valmistamiseks 50 mg/viaal;
Tikartsilliin/klavulaanhape, lüofiliseeritud pulber infusioonilahuse valmistamiseks 3000mg/200mg;
tsefepiim, süstelahuse pulber 500 mg, 1000 mg;
tsefoperasoon, sulbaktaami pulber süstelahuse valmistamiseks 2 g;
· tsiprofloksatsiin, infusioonilahus 200 mg/100 ml, 100 ml, tablett 500 mg;
erütromütsiin, 250 mg tablett;
Ertapeneemi lüofilisaat, lahuse valmistamiseks intravenoosseks ja intramuskulaarseks süstimiseks 1 g.

Seenevastased ravimid
Amfoteritsiin B*, lüofiliseeritud pulber süstelahuse valmistamiseks, 50 mg/viaal;
anidulofungiin, lüofiliseeritud pulber süstelahuse valmistamiseks, 100 mg/viaal;
vorikonasooli pulber infusioonilahuse valmistamiseks 200 mg/viaalis;
vorikonasooli tablett, 50 mg;
· itrakonasool, suukaudne lahus 10 mg/ml 150,0;
Kaspofungiin, lüofilisaat infusioonilahuse valmistamiseks 50 mg;
klotrimasool, kreem välispidiseks kasutamiseks 1% 30g, lahus välispidiseks kasutamiseks 1% 15ml;
· mikafungiin, lüofiliseeritud pulber süstelahuse valmistamiseks 50 mg, 100 mg;
flukonasool, kapsel/tablett 150 mg, infusioonilahus 200 mg/100 ml, 100 ml.

Viirusevastased ravimid
atsükloviir, kreem välispidiseks kasutamiseks, 5% - 5,0, tablett - 400 mg, pulber infusioonilahuse valmistamiseks, 250 mg;
Valatsükloviir, tabletid, 500mg;
valgantsükloviir, tablett, 450 mg;
· gantsükloviir*, lüofilisaat infusioonilahuse valmistamiseks 500 mg;
famtsükloviir, tabletid, 500 mg №14.

Pneumotsüstoosi raviks kasutatavad ravimid
sulfametoksasool/trimetoprim, infusioonilahuse kontsentraat (80mg+16mg)/ml, 5ml;
sulfametoksasool/trimetoprim 480 mg tablett.

Täiendavad immunosupressiivsed ravimid:
Deksametasoon, süst 4 mg/ml 1 ml;
metüülprednisoloon, 16 mg tablett, 250 mg süste;
Prednisoloon, süst 30 mg/ml 1 ml, tablett 5 mg.

Lahendused, mida kasutatakse vee, elektrolüütide ja happe-aluse tasakaalu, parenteraalse toitumise häirete korrigeerimiseks
albumiin, infusioonilahus 10%, 100 ml;
albumiin, infusioonilahus 20% 100 ml;
· süstevesi, süstelahus 5 ml;
· dekstroos, infusioonilahus 5% - 250m, 5% - 500ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· kaaliumkloriid, lahus intravenoosseks manustamiseks 40 mg/ml, 10 ml;
· kaltsiumglükonaat, süstelahus 10%, 5 ml;
· kaltsiumkloriid, süstelahus 10% 5 ml;
Magneesiumsulfaat, süstimine 25% 5 ml;
Mannitool, süstimine 15% -200,0;
· naatriumkloriid, infusioonilahus 0,9% 500ml;
· naatriumkloriid, infusioonilahus 0,9% 250ml;
Naatriumkloriid, kaaliumkloriid, naatriumatsetaadi infusioonilahus 200 ml, 400 ml viaalis;
· naatriumkloriid, kaaliumkloriid, naatriumatsetaadi infusioonilahus 200ml, 400ml;
Naatriumkloriid, kaaliumkloriid, naatriumvesinikkarbonaat infusioonilahus 400ml;
L-alaniin, L-arginiin, glütsiin, L-histidiin, L-isoleutsiin, L-leutsiin, L-lüsiinvesinikkloriid, L-metioniin, L-fenüülalaniin, L-proliin, L-seriin, L-treoniin, L-trüptofaan , L-türosiin, L-valiin, naatriumatsetaattrihüdraat, naatriumglütserofosfaatpentihüdraat, kaaliumkloriid, magneesiumkloriidi heksahüdraat, glükoos, kaltsiumkloriidi dihüdraat, oliivi- ja sojaõli segu emulsioon inf.: kolmekambrilised anumad 2 l
hüdroksüetüültärklis (pentatärklis), infusioonilahus 6% 500 ml;
Aminohapete kompleks, infusiooniemulsioon, mis sisaldab oliivi- ja sojaoaõlide segu vahekorras 80:20, elektrolüütidega aminohappelahus, dekstroosilahus, kalorisisaldusega 1800 kcal 1 500 ml kolmeosaline konteiner.

Intensiivraviks kasutatavad ravimid (kardiotoonilised ravimid septilise šoki raviks, lihasrelaksandid, vasopressorid ja anesteetikumid):
Aminofülliin, süst 2,4%, 5 ml;
· amiodaroon, süst, 150 mg/3 ml;
atenolool, tablett 25 mg;
Atrakuuriumbesülaat, süstelahus, 25 mg/2,5 ml;
atropiin, süstelahus, 1 mg/ml;
diasepaam, lahus intramuskulaarseks ja intravenoosseks kasutamiseks 5 mg/ml 2 ml;
dobutamiin*, süst 250 mg/50,0 ml;
· dopamiin, süstelahuse lahus/kontsentraat 4%, 5 ml;
regulaarne insuliin;
· ketamiin, süstelahus 500 mg/10 ml;
· morfiin, süstelahus 1% 1ml;
norepinefriin*, süst 20 mg/ml 4,0;
· pipekurooniumbromiid, lüofiliseeritud süstepulber 4 mg;
propofool, emulsioon intravenoosseks manustamiseks 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
rokurooniumbromiid, lahus intravenoosseks manustamiseks 10 mg/ml, 5 ml;
naatriumtiopentaal, pulber intravenoosseks manustamiseks mõeldud lahuse valmistamiseks 500 mg;
· fenüülefriin, süstelahus 1% 1ml;
fenobarbitaal, tablett 100 mg;
inimese normaalne immunoglobuliin, infusioonilahus;
Epinefriin, süst 0,18% 1 ml.

Ravimid, mis mõjutavad vere hüübimissüsteemi
Aminokaproonhape, lahus 5% -100 ml;
Inhibiitorivastane koagulantkompleks, lüofiliseeritud pulber süstelahuse valmistamiseks, 500 RÜ;
Hepariin, süstelahus 5000 IU/ml, 5 ml, geel tuubis 100000 IU 50g;
hemostaatiline käsn, suurus 7*5*1, 8*3;
Nadropariin, süstelahus eeltäidetud süstaldes, 2850 RÜ anti-Xa/0,3 ml, 5700 RÜ anti-Xa/0,6 ml;
Enoksapariin, süstelahus süstaldes 4000 anti-Xa RÜ/0,4 ml, 8000 anti-Xa RÜ/0,8 ml.

Muud ravimid
bupivakaiin, süst 5 mg/ml, 4 ml;
Lidokaiin, süstelahus, 2%, 2 ml;
Prokaiin, süst 0,5%, 10 ml;
inimese immunoglobuliini normaallahus intravenoosseks manustamiseks 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprasool, kapsel 20 mg, lüofiliseeritud pulber süstelahuse valmistamiseks 40 mg;
famotidiin, lüofiliseeritud pulber süstelahuse valmistamiseks 20 mg;
Ambroksool, süstelahus, 15 mg/2 ml, suukaudne ja inhaleeritav lahus, 15 mg/2 ml, 100 ml;
amlodipiin 5 mg tablett/kapsel;
atsetüültsüsteiin, suukaudse lahuse pulber, 3 g;
Deksametasoon, silmatilgad 0,1% 8 ml;
Difenhüdramiin, süstelahus 1% 1 ml;
Drotaveriin, süstimine 2%, 2 ml;
kaptopriil, tablett 50 mg;
· ketoprofeen, süstelahus 100 mg/2 ml;
· laktuloos, siirup 667g/l, 500 ml;
Levomütsetiin, sulfadimetoksiin, metüüluratsiil, trimekaiini salv välispidiseks kasutamiseks 40g;
Lisinopriil 5 mg tablett
· metüüluratsiil, salv paikseks kasutamiseks tuubis 10% 25g;
nafasoliin, ninatilgad 0,1% 10ml;
nicergoliin, lüofilisaat süstelahuse valmistamiseks 4 mg;
povidoon-jood, lahus välispidiseks kasutamiseks 1 l;
salbutamool, lahus nebulisaatorile 5mg/ml-20ml;
Smectitedioctahedral, suukaudseks manustamiseks mõeldud suspensiooni pulber 3,0 g;
spironolaktoon, 100 mg kapsel;
Tobramütsiin, silmatilgad 0,3% 5 ml;
Torasemiid, 10 mg tablett;
· tramadool, süstelahus 100 mg/2 ml;
Tramadool, suukaudne lahus (tilgad) 100 mg/1 ml 10 ml;
fentanüül, transdermaalne ravisüsteem 75 mcg/h (vähihaigete kroonilise valu raviks);
foolhape, tablett, 5 mg;
furosemiid, süstelahus 1% 2 ml;
klooramfenikool, sulfadimetoksiin, metüüluratsiil, trimekaiini salv välispidiseks kasutamiseks 40g;
Kloorheksidiin, lahus 0,05% 100ml;
Kloropüramiin, süst 20 mg/ml 1 ml.

Erakorralise abi staadiumis osutatav uimastiravi: ei teostata.

Muud tüüpi ravi:
Muud ambulatoorse ravi tüübid: ei kohaldata.

Muud statsionaarsel tasemel pakutavad tüübid:

Luuüdi siirdamine (tõendite tase B)
TCM-i näidustused PNH-s on sarnased raske aplastilise aneemiaga.
Kuigi ekulisumab suudab kontrollida intravaskulaarset hemolüüsi ja sellega seotud PNH tüsistusi, peamiselt vereülekande sõltuvust, jääb allogeenne luuüdi siirdamine (BMT) selle haiguse ainsaks lõplikuks raviks. TCM-i seostatakse aga kõrge suremusega. Seega oli retrospektiivses uuringus 26 PNH-ga Itaaliast pärit patsiendiga, kes said BMT-d, 10-aastane elulemus 42% ja 2-aastase elulemuse tõenäosus 48 patsiendil, kes said BMT-d HLA-ga identselt õelt-vennalt. Rahvusvaheline luuüdi siirdamise register, oli 56%. Olenemata BMT näidustusest on tüsistuste määr endiselt kõrge. Transplantaadi vastu peremeeshaiguse esinemissagedus PNH-ga patsientidel on 42–54%, pooltel patsientidest tekib veno-oklusiivne maksahaigus, mittesiirdamine või äratõukereaktsioon ning lisaks püsib PNH klooni laienemise oht. . TCM ja sellega seotud tüsistused mõjutavad negatiivselt patsientide elukvaliteeti.

Muud tüüpi ravi, mida osutatakse erakorralise arstiabi etapis: ei kohaldata.

Rasedate patsientide ravi tunnused.
PNH-ga rasedus on seotud emade ja imikute kõrge suremusega (vastavalt 11,6% ja 7,2%).
Praegu on kirjeldatud ainult üksikuid juhtumeid, kus ekulisumabravi raseduse ajal on andnud emale ja lootele soodsa tulemuse. Ravimil ei ole teratogeenset toimet. Raseduse ajal ei tohi ravi ekulisumabiga katkestada. Kui patsient ei ole varem ekulisumabi saanud, võib ravimit raseduse ajal välja kirjutada. Sel juhul tuleb ravi ekulisumabiga jätkata 3 kuud pärast sünnitust. Raseduse ajal läbimurdelise hemolüüsi korral võib osutuda vajalikuks ravimi annuse kohandamine (näiteks säilitusravi 900 mg nädalas).

Kirurgiline sekkumine:
Kirurgiline sekkumine toimub ambulatoorselt: ei teostata.

Kirurgiline sekkumine haiglas:
Nakkuslike tüsistuste ja eluohtlike verejooksude tekkega läbivad patsiendid vastavalt erakorralistele näidustustele kirurgilisi sekkumisi.

Edasine juhtimine:
Ekulisumab-ravi ajal on soovitatav teha järgmisi laboratoorseid analüüse: kliiniline vereanalüüs retikulotsüütide, LDH, vere kreatiniini, aju natriureetilise peptiidi B (võimaluse korral), D-dimeeri, seerumi raua, ferritiini, otsese antiglobuliini testi määramisega. PNH klooni suuruse kontrollimine toimub ülitundliku voolutsütomeetria tulemuste põhjal.
Patsientidel, kes saavad ekulisumabi, on PNH klooni suurus statistiliselt oluline suurenemine. TRIUMPH uuringus suurenes 26 nädala jooksul III tüüpi erütrotsüütide PNH kloon 28,1%-lt 56,9%-le, samas kui platseeborühmas muutusi ei toimunud. Ekulisumabi kasutamise katkestamise korral on hemolüüsi õigeaegseks tuvastamiseks ja võimalike tüsistuste vältimiseks vaja jälgida PNH klooni suurust, retikulotsüütide, haptoglobiini, LDH, bilirubiini, D-dimeeride taset.

Ravi efektiivsuse näitajad:
Spetsiifilist süsteemi PNH ravivastuse hindamiseks ei ole veel välja töötatud. Ravi mõju hindamisel võtke arvesse:
· kliinilised ilmingud - nõrkus;
hemoglobiini tase;
verekomponentide ülekandmise vajadus;
trombootilised episoodid;
Hemolüüsi aktiivsus (retikulotsüütide tase, LDH, haptoglobiin).

Ravis kasutatavad ravimid (toimeained).

Ravis kasutatud ravimite rühmad vastavalt ATC-le

Hospitaliseerimine

Näidustused haiglaraviks:
Näidustused erakorraliseks haiglaraviks:
Äsja diagnoositud PNH;
trombootilised tüsistused;
hemolüütiline kriis;
febriilne neutropeenia.

Näidustused planeeritud haiglaraviks:
Läbivaatus, edasise ravi taktika määramine;
Allogeenne luuüdi siirdamine.

Ärahoidmine

Ennetavad tegevused: Ei.

Teave

Allikad ja kirjandus

1. RCHD MHSD RK ekspertnõukogu koosolekute protokollid, 2015
   1. Viited: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). MÄRK 50: juhiste arendaja käsiraamat. Edinburgh: SIGN; 2014. (MÄRGI väljaanne nr 50). . Saadaval aadressilt URL: http://www.sign.ac.uk 2. Kulagin A.D., Lisukov I.A., Ptushkin V.V., Shilova E.R., Tsvetaeva N.V., Mihhailova E. A. Riiklikud kliinilised juhised paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria diagnoosimiseks ja raviks, Onkohematoloogia 2/2014 lk 20-28 3. Parker C., Omine M., Richards S. et al. Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria diagnoosimine ja ravi. Veri 2005; 106:3699–709. 4. de Latour R. P., Mary J. Y., Salanoubat C. jt. Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria: haiguste alamkategooriate loomulik ajalugu. Veri 2008; 112:3099–106. 5. Brodsky R. A. Kuidas ma ravin paroksüsmaalset öist hemoglobinuuriat. Veri 2009; 113:6522-7. 6. Movalia M. K., Weitz I., Lim S. H., Illingworth A. PNH kloonide esinemissagedus diagnostilise koodi järgi, kasutades kõrge tundlikkusega voolutsütomeetriat. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118:1033. 7. Wanachiwanawin W., Siripanyaphinyo U., Piyawattanasakul N., Kinoshita T. Kohortuuring paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria kloonide ja PIG-A mutatsioonide olemuse kohta aplastilise aneemiaga patsientidel. Eur J. Haematol 2006; 76:502–9. 8. Hematoloogia; Uusim juhend. Arstiteaduste doktori peatoimetuse all. Professorid K.M. Abdulkadõrov. Moskva: Kirjastus Eksmo; Peterburi: kirjastus Sova, 2004; 294-299. 9. Borowitz M. J., Craig F. E., Digiuseppe J. A. jt. Juhised paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria ja sellega seotud häirete diagnoosimiseks ja jälgimiseks voolutsütomeetria abil. CytometryB Clin Cytom 2010; 78(4):211–30. 10. Schubert J., Alvarado M., Uciechowski P. jt. Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria diagnoosimine perifeersete vererakkude immunofenotüübi määramise abil. Br J Haematol 1991; 79:487–92 11. Okorokov A. N. Siseorganite haiguste diagnoosimine, 4. köide, Veresüsteemi haiguste diagnostika. Kirjastus: M: Meditsiiniline kirjandus 2001. lk.67, lk.100, lk.163. 12. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Keedetud ja kuumtöötlemata dieetide juhuslik võrdlus patsientidel, kes läbivad ägeda müeloidse leukeemia remissiooni induktsioonravi. J ClinOncol. 2008 10. detsember; 26(35):5684-8. 13. Carr SE, Halliday V. Neutropeenilise dieedi kasutamise uurimine: Ühendkuningriigi dietoloogide uuring. J Hum Nutr Dieet. 2014 august 28. 14. Boeckh M. Neutropeeniline dieet – hea tava või müüt? Biol vereüdi siirdamine. 2012 sept; 18(9):1318-9. 15. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Neutropeenilise dieedi rolli küsitlemine pärast hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamist. Biol vereüdi siirdamine. 2012; 18:1387–1392. 16. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P. ja Jacobs, L.A. Neutropeenilise dieedi mõju ambulatoorselt: pilootuuring. Oncol õdede foorum. 2006; 33: 337–343 17. Hillman P., Hall C., Marsh J. C. et al. Ekulisumabi mõju hemolüüsi ja vereülekande vajadustele paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientidel. N Ingl J Med 2004; 350:552–9. 18. Hillmen P., Young N. S., Schubert J. jt. Komplemendi inhibiitor ekulisumab paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria korral N Engl J Med 2006;355:1233–43. 19. Brodsky R. A., Young N. S., Antonioli E. jt. Komplemendi inhibiitori ekulisumabi 3. faasi mitmekeskuseline uuring paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientide raviks. Veri 2008; 111(4):1840–7. 20. Kelly R. J., Hill A., Arnold L. M. jt. Pikaajaline ravi ekulisumabiga paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria korral: püsiv efektiivsus ja paranenud elulemus.Veri 2011; 117:6786-92. 21. Hillmen P., Muus P., Roth A. jt Püsiva ekulizumabravi pikaajaline ohutus ja efektiivsus paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientidel Br J Haemotol 2013;162(1):62–73. 22. Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. FDA aruanne: ekulizumab (Soliris) paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientide raviks Onkoloog. 2008 sept; 13(9):993-1000. 23. Martí-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, Solà I. Ekulizumab paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientide raviks. Cochrane Database Syst Rev. 2014 30. oktoober; 10:CD010340. 24. Kelly R, Arnold L, Richards S, Hill A, Bomken C, Hanley J, Loughney A, Beauchamp J, Khursigara G, Rother RP, Chalmers E, Fyfe A, Fitzsimons E, Nakamura R, Gaya A, Risitano AM, Schubert J, Norfolk D, Simpson N, Hillmen P. Raseduse juhtimine paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria korral pikaajalise ekulizumabi kasutamisel. British Journal of Hematology.2010; 149:446-450. 25. Risitano AM. Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria ja komplemendi süsteem: hiljutised teadmised ja uudsed komplemendivastased strateegiad Adv Exp Med Biol. 2013; 735:155-72. 26. Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria (PNH). Ühingu soovitused hematoloogiliste ja onkoloogiliste haiguste diagnoosimiseks ja raviks, 2012. www.dgho-onkopedia.de 27. Hall C., Richards S., Hillmen P. Esmane profülaktika varfariiniga hoiab ära tromboosi paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria (PNH) korral. Veri 2003; 102:3587–91. 28. Santarone S., Bacigalupo A., Risitano A. M. et al. Hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamine paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria jaoks: Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO) nimel tehtud retrospektiivse uuringu pikaajalised tulemused. Hematologica 2010; 95:983-8. 29. Saso R., Marsh J., Cevreska L. jt. Luuüdi siirdamine paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria korral. Br J Haematol 1999; 104:392-6. 30. de Latour R. P., Schrezenmeier H., Mary J-Y. et al. Tüvirakkude siirdamine paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria jaoks: käimasolev AAWP EBMT grupi ja Prantsuse hematoloogiaühingu ühisuuring (EBMTabstract 316). Luuüdi siirdamine 2009; 43 (lisa 1):57–8. 31. Armitage J. O. Luuüdi siirdamine. N Engl J Med 1994; 330:827–38. 32. Benavides Lopez E. PNH kloonide laienemine pärast luuüdi siirdamist: juhtumiaruanne. Hematologica 2011; 96:524. 33. Fraser C. J., Bhatia S., Ness K. jt Kroonilise transplantaat-peremehe vastu haiguse mõju vereloomerakkude siirdamise ellujäänute tervislikule seisundile: luuüdi siirdamise ellujääjate uuringu aruanne Blood 2006; 108:2867–73. 34. Bieri S., Roosnek E., Helg C. jt Elukvaliteet ja sotsiaalne integratsioon pärast allogeenset hematopoeetilist SCT-d. Luuüdi siirdamine 2008; 42:819-27.

Teave

Protokolli arendajate nimekiri koos kvalifikatsiooniandmetega:

1) Kemaikin Vadim Matvejevitš - meditsiiniteaduste kandidaat, JSC "Riiklik onkoloogia ja siirdamise teaduskeskus", onkohematoloogia ja luuüdi siirdamise osakonna juhataja.
2) Klodzinsky Anton Anatoljevitš - meditsiiniteaduste kandidaat, JSC "Riiklik onkoloogia ja transplantatsiooni teaduskeskus", onkohematoloogia ja luuüdi siirdamise osakonna hematoloog.
3) Ramazanova Raigul Mukhambetovna - meditsiiniteaduste doktor, JSC "Kasahstani meditsiiniülikooli täiendusõppe" professor, hematoloogia kursuse juhataja.
4) Gabbasova Saule Telembaevna – RSE kohta REM "Kasahstani onkoloogia ja radioloogia uurimisinstituut", hemoblastooside osakonna juhataja.
5) Karakulov Roman Karakulovich – meditsiiniteaduste doktor, professor, MAI RSE REM "Kasahstani onkoloogia ja radioloogia uurimisinstituut" akadeemik, hemoblastooside osakonna peateadur.
6) Tabarov Adlet Berikbolovich - RSE innovatsioonijuhtimise osakonna juhataja "Kasahstani Vabariigi presidendi meditsiinikeskuse administratsiooni haigla" REM-is, kliiniline farmakoloog, lastearst.
7) Rapilbekova Gulmira Kurbanovna, meditsiiniteaduste doktor. JSC "Emaduse ja lapsepõlve riiklik teaduskeskus" - sünnitusosakonna nr 1 juhataja.

Märge huvide konflikti puudumise kohta: puudub.

Arvustajad:
1) Afanasjev Boriss Vladimirovitš - meditsiiniteaduste doktor, R.M. nimelise laste onkoloogia, hematoloogia ja siirdamise uurimisinstituudi direktor. Gorbatšova, I.I. nimelise esimese Peterburi riikliku meditsiiniülikooli riigieelarvelise üldharidusasutuse hematoloogia, transfusioloogia ja transplantoloogia osakonna juhataja. I.P. Pavlova.
2) Rakhimbekova Gulnar Ayapbekkyzy - meditsiiniteaduste doktor, JSC "Riiklik Teaduslik Meditsiinikeskus" professor, osakonnajuhataja.
3) Pivovarova Irina Alekseevna - meditsiinidoktor, ärijuhtimise magister, Kasahstani Vabariigi Tervise- ja Sotsiaalarengu Ministeeriumi vabakutseline peahematoloog.

Protokolli läbivaatamise tingimuste märge: protokolli läbivaatamine 3 aasta pärast ja/või uute, suuremate tõenditega diagnoosimis- ja/või ravimeetodite ilmnemisel.

Lisatud failid

Tähelepanu!

• Ise ravides võite oma tervisele korvamatut kahju tekitada.
• MedElementi veebisaidile ja mobiilirakendustesse "MedElement (MedElement)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Haigused: terapeudi juhend" postitatud teave ei saa ega tohiks asendada arstiga konsulteerimist. Võtke kindlasti ühendust meditsiiniasutustega, kui teil on mõni haigus või sümptomid, mis teid häirivad.
• Ravimite valikut ja nende annust tuleks arutada spetsialistiga. Ainult arst saab määrata õige ravimi ja selle annuse, võttes arvesse haigust ja patsiendi keha seisundit.
• MedElementi veebisait ja mobiilirakendused "MedElement (MedElement)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Haigused: terapeudi käsiraamat" on eranditult teabe- ja teatmeallikad. Sellel saidil avaldatud teavet ei tohiks kasutada arsti ettekirjutuste meelevaldseks muutmiseks.
• MedElementi toimetajad ei vastuta selle saidi kasutamisest tuleneva tervise- ega materiaalse kahju eest.

Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria (PNH) on omandatud haigus, mida iseloomustab püsiv hemolüütiline aneemia, paroksüsmaalne või püsiv hemoglobinuuria ja intravaskulaarne hemolüüs. Seda tüüpi hemolüütilise aneemia haruldust iseloomustab asjaolu, et PNH-d mõjutab 1 inimene poolest miljonist, enamasti noored.

Haiguse põhjused on praegu teadmata. Eeldatakse, et see tekib intravaskulaarsele hemolüüsile kalduva punaste vereliblede ebanormaalse klooni ilmnemise tõttu. Erütrotsüütide alaväärsus on omakorda nende membraani struktuursete ja biokeemiliste defektide tagajärg. On teada, et defektses membraanis aktiveerub lipiidide peroksüdatsioon, mis aitab kaasa erütrotsüütide kiirele lüüsile, lisaks on patoloogilises protsessis kaasatud granulotsüütide ja trombotsüütide ebanormaalsed kloonid. Peamine roll PNH trombootiliste tüsistuste tekkes on erütrotsüütide intravaskulaarsel hävitamisel ja selle käigus vabanevate tegurite poolt vere hüübimise käivitamisel. PNH algab reeglina järk-järgult ja jätkub krooniliselt perioodiliste kriisidega. Kriisid provotseerivad viirusnakkusi, kirurgilisi sekkumisi, psühho-emotsionaalset stressi, menstruatsiooni, paljude ravimite ja toiduainete kasutamist.

Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria sümptomid

PNH sümptomid kriisi ajal:

• paroksüsmaalne valu kõhuõõnes;
• valu nimmepiirkonnas;
• naha ja kõvakesta ikterus; hüpertermia; näo pastoossus;
• uriini must värv, peamiselt öösel;
• vererõhu järsk langus;
• põrna mööduv suurenemine;
• uriinierituse lõpetamine.

Mõnel juhul lõpeb hemolüütiline kriis surmavalt.

PNH sümptomid väljaspool kriisi:

• üldine nõrkus;
• kahvatu, naha ikterilise varjundiga;
• aneemia;
• kalduvus tromboosi tekkeks; hematuria; kõrge vererõhk; maksa suurenemine; hingeldus; südamelöögid; sagedased nakkushaigused.

Diagnostika

• Vereanalüüs: aneemia (normokroomne, hiljem hüpokroomne), mõõdukas leukotsüto- ja trombotsütopeenia, seerumi rauasisaldus on oluliselt vähenenud.
• Uriini uurimine: must värvumine, hemoglobinuuria, hemosiderinuuria, proteinuuria. Gregerseni bensidiini test uriiniga on positiivne.
• Hami spetsiifiline test on positiivne.
• Spetsiifiline Hartmanni test on positiivne.
• Luuüdi punkt: punase vereloome idu hüperplaasia, kuid raskematel juhtudel võib täheldada ka luuüdi hüpoplaasiat, rasvkoe hulga suurenemist luuüdis.

Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria ravi

PNH ravi on sümptomaatiline ja koosneb peamiselt asendusvereülekannetest, mille maht ja sagedus sõltuvad "vastusest" nendele meetmetele. PNH ravis kasutatakse methandrostenolooni annuses 30-50 mg päevas vähemalt 2-3 kuud. Võitlus luuüdi hüpoplaasia vastu viiakse läbi antitümotsüütide immunoglobuliini intravenoosse manustamisega annuses 150 mg / päevas 4 kuni 10 päeva jooksul. Rauapreparaate soovitatakse võtta suu kaudu väikestes annustes. Mõnikord annavad kortikosteroidid suurtes annustes hea efekti. Luuüdi hüpoplaasia koos trombootiliste komplikatsioonide tekkega on näidustused luuüdi siirdamiseks. Kirjeldatud on üksikuid PNH-st paranemise juhtumeid, mõnel juhul on haiguse soodsa kulgemise kestus mitu aastakümmet.

Olulised ravimid

On vastunäidustusi. Vajalik on spetsialisti konsultatsioon.