Nötrofiller immünolojisi. Doğal bağışıklığın hücresel faktörleri

Nötrofiller (polimorfonükleer lökositler, PMN'ler)

Bunlar, segmentli bir çekirdeğe sahip mobil fagositlerdir. Nötrofiller ya nükleer yapı ya da CD66 yüzey antijeni ile tanımlanır.

Nötrofillerin efektör fonksiyonlarındaki ana rol, granüllerin bileşenleri tarafından oynanır. Nötrofil granülleri birincil, ikincil, üçüncül ve salgı vezikülleri olarak sınıflandırılır. Granül sınıfları arasındaki farklar, işaretleyici proteinlerin analizinden sonra belirlenebilir. Nötrofil granüllerinde, hücre ortamına salınabilen veya nötrofil zarına bağlı kalabilen yaklaşık 300 farklı protein depolanır.

salgı vezikülleri
salgı veziküllerinin oluştuğuna inanılmaktadır. sadece kan dolaşımına girdiklerinde olgun segmentli nötrofillerde. Kökenlerine göre salgı vezikülleri endozomlar ve sekretuar vezikül membranının nötrofil membranı ile füzyonundan sonra plazma membranına dahil edilen bir reseptör havuzunu temsil eder. Salgı veziküllerinin zarında birçok reseptör vardır - β2-integrinler, Cr1, formil peptit reseptörleri (fpr), CD14, CD16, ayrıca metalloproteinaz enzimleri ve alkalin fosfataz. Salgı veziküllerinin boşluğu albümin ve heparin bağlayıcı protein (HBP) içerir. Veziküllerin işaretleyici enzimi alkalin fosfatazdır.

İkincil ve üçüncül granüller
Nötrofillerin peroksidaz negatif granülleri, protein içeriği ve salgı özelliklerinde farklılık gösteren ikincil ve üçüncül olarak ayrılabilir. İkincil granüller daha fazla antibakteriyel içerirüçüncül olanlardan daha bileşikler. Üçüncül granüller, ikincil granüllerden daha kolay ekzositotiktir. Üçüncül granüller - nötrofilin ekstravazasyonu ve diapedezi için gerekli matriks parçalayıcı enzimlerin ve membran reseptörlerinin rezervi. Aksine, ikincil granüller, esas olarak, fagozomlara mobilizasyon veya dış ortama salgılama yoluyla nötrofillerin antibakteriyel etkilerine katılır. Antibakteriyel peptit cephanelikleri arasında laktoferrin, NGAL, lizozim ve hCAP18, LL-37 bulunur. Üçüncül granüllerin işaretleyici proteini - enzim jelatinaz, ikincil - laktoferrin.

Birincil granüller
Birincil granüller, asit fosfataz ve antibakteriyel proteinler dahil olmak üzere asit hidrolazlar içerir; zarları reseptörlerden yoksundur. İnsanlarda antibakteriyel proteinler, nötrofil peptitleri - α-defensinler ve antibakteriyel aktiviteye sahip serin proteazlar ile temsil edilir. Kemik iliğinde nötrofillerin olgunlaşması sırasında, miyeloblastlar aşamasında ilk oluşan azurofilik granüllerdir; azurofilik granüllerdeki defensinler (katyonik proteinler), nötrofil farklılaşmasının ikinci aşamasında - promiyelositlerin oluşum aşaması - sentezlenir.

Bu granüllerin işaretleyici proteini miyeloperoksidaz enzimidir.

monositler/makrofajlar

Monositler, kanda dolaşan fagositlerdir. Monositler dokulara göç ettiklerinde makrofaj haline gelirler. monositler karakteristik şekil böbrek şeklindeki çekirdekler. Morfolojik olarak veya bir hücre yüzeyi belirteci olan CD14 ile tanımlanabilirler. PMN'lerin aksine granül içermezler, ancak içeriği nötrofil granüllerininkine benzer olan çok sayıda lizozoma sahiptirler. Akciğerler, böbrekler, beyin ve karaciğer dahil olmak üzere birçok organda özel makrofaj türleri bulunabilir.

Makrofajlar birçok işlevi yerine getirir. Çöpçüler gibi, yıpranmış hücreleri, bağışıklık komplekslerini vücuttan uzaklaştırırlar. Makrofajlar, lenfositler tarafından tanınması için yabancı bir antijen sunar; bu açıdan makrofajlar dendritik hücrelere benzer. Makrofajlar, bağışıklık tepkisi için hayati önem taşıyan monokinler adı verilen şaşırtıcı çeşitlilikte güçlü kimyasal sinyaller salgılayabilir. Spesifik olmayan bağışıklık: Fagositlerin enfeksiyona tepkisi.

Kanda dolaşan nötrofiller ve monositler, enfeksiyon bölgesinde üretilen tehlike sinyallerine (SOS) yanıt verir. SOS sinyalleri, bakteriler tarafından salınan N-formil metiyonin; kan pıhtılaşması sırasında oluşan peptitler, çözünür peptitler - kompleman sisteminin aktivasyon ürünleri ve dokulardaki bakterilerle çarpışan doku makrofajları tarafından salgılanan sitokinler. SOS sinyallerinden bazıları, ICAM-1 ve selektinler gibi enfeksiyon bölgesine yakın endotelyal hücrelerde hücre yapışma moleküllerinin ekspresyonunu uyarır. Adezyon molekülleri fagositik hücrelerin yüzeyindeki tamamlayıcı yapılara bağlanır. Sonuç olarak, nötrofiller ve monositler endotelyuma yapışır. Mast hücreleri tarafından enfeksiyon bölgesinde salınan vazodilatörler, endotel bariyeri boyunca yapışan fagositlerin diapedezisini ve enfeksiyon bölgesine göçlerini teşvik eder SOS moleküllerinin konsantrasyon gradyanı boyunca dokularda hareket Paralel olarak, SOS sinyalleri fagositleri aktive eder, bu da aşağıdakilere yol açar hem patojenlerin emiliminde hem de istilacı organizmaların hücre içi yıkımında bir artış.

Spesifik olmayan bağışıklıkta fagositozun başlatılması

Fagosit hücresinin zarında, patojen-antijene bağlanmalarına ve onu emmelerine yardımcı olan reseptörler bulunur. En önemli reseptörler aşağıdaki yapıları içerir.

1. Fc reseptörleri- bakterilere bağlanırlarsa IgG antikorları, o zaman bakteri yüzeyinde fagositler üzerindeki Fc reseptörü tarafından tanınan ve bağlanan Fc fragmanları olacaktır. Bir nötrofilin yüzeyinde bu reseptörlerden yaklaşık 150.000 adet bulunur! IgG ile kaplı bakterilerin bağlanması, fagositozu ve fagositlerin metabolik aktivitesinin aktivasyonunu (solunum patlaması) başlatır.

2. Kompleman reseptörleri- fagositler C3b kompleman bileşeni için reseptörlere sahiptir Kompleman bakteriyel yüzey yapıları ile etkileşime girdiğinde aktive olduğunda, ikincisi hidrofobik bir C3b fragmanı ile kaplanır. C3b reseptörünün C3b'ye bağlanması ayrıca fagositozda bir artışa ve solunum patlamasının uyarılmasına yol açar.

3. Alıcılar çöpçülerdir bakteri yüzeyinde çok çeşitli polianyonları bağlayarak bakteriyel fagositoza aracılık eder.

4. Ücret benzeri reseptörler- fagositler, bulaşıcı ajanların yüzeyinde çok çeşitli korunmuş yapıları tanıyan çeşitli Toll benzeri reseptörlere sahiptir. Enfeksiyöz ajanların Toll benzeri reseptörler yoluyla bağlanması, fagositoza ve fagositler tarafından proinflamatuar sitokinlerin (IL-1, TNF-alfa ve IL-6) salınmasına yol açar.

Fagositoz ve spesifik olmayan bağışıklık

Bakterilerin bağlanmasından sonra, fagosit zarı, sonunda bakteriyi çevreleyen ve onu yutan psödopodia oluşturur, bakteri bir fagozom içine alınır. Fagozomlar, bir fagolizozom oluşturmak için ikincil granüllerle birleşir.

Spesifik olmayan bağışıklıkta solunum patlaması ve hücre içi öldürme

Fagositoz sırasında fagositik hücreler, solunum patlaması adı verilen bir süreç olan glikoz ve oksijen alımlarını arttırır. Bir solunum patlamasının sonucu, fagolizozomdaki bakterileri öldürebilen reaktif oksijen türlerinin oluşmasıdır. Bu işleme oksijene bağlı hücre içi öldürme denir. Ek olarak, fagolizozomun bir parçası olarak bakteriler d altında yok edilebilir. granüllerde zaten mevcut olan içeriklerin etkisi ile. Bu reaksiyonların kompleksine oksijenden bağımsız hücre içi öldürme denir.

1. Fagositoz sürecinde, glukoz-6-fosfatın pentoz fosfat yolundaki doğrudan oksidasyon mekanizması, NADPH oluşumu ile açılır. Aktif NADPH oksidaz molekülünün supramoleküler kompleksinin montajı hemen gerçekleştirilir. Aktive NADPH oksidaz, NADPH'yi oksitlemek için oksijen kullanır. Reaksiyon sonucunda süperoksit anyonu oluşur. Süperoksit dismutazın etkisi altında, süperoksit anyonlarının bir kısmı singlet oksijene ve H2O2'ye dönüştürülür. Süperoksit anyonlarının diğer bir kısmı, hidroksil radikalleri ve singlet oksijen oluşturmak üzere H2O2 ile etkileşime girer. Tüm bu reaksiyonlar sonucunda toksik oksijen bileşikleri süperoksit anyon hidrojen peroksit, singlet oksijen ve hidroksil radikalleri (OH) oluşur.

2. Oksijene bağlı miyeloperoksidaza bağlı hücre içi öldürme

Azurofilik granüller fagozomla birleştiğinde miyeloperoksidaz fagolizozoma salınır. Miyeloperoksidaz, H2O2 ve klorür iyonundan hipoklorit iyonu oluşumunu katalize eder. Hipoklorit iyonu oldukça toksik bir bileşiktir, güçlü bir oksitleyici ajandır. Hipokloritin bir kısmı kendiliğinden singlet oksijene ayrışabilir. Bu reaksiyonlar sonucunda toksik hipoklorit (OCl -) ve singlet oksijen (1 O2) oluşur.

3. Detoksifikasyon reaksiyonları (Tablo 3)

Nötrofiller ve makrofajlar, reaktif oksijen türlerinin etkisine karşı koruma araçlarına sahiptir. Bu reaksiyonlar, süperoksit anyonunun süperoksit dismutaz ile hidrojen peroksite dismutasyonunu ve katalaz ile hidrojen peroksitin suya dönüşümünü içerir.

4. Oksijenden bağımsız hücre içi öldürme

Hücre içi öldürmenin oksijenden bağımsız mekanizmaları

5. Spesifik olmayan bağışıklık reaksiyonlarında nitrik oksite bağlı öldürme

Bakterilerin makrofajlar tarafından, özellikle Toll-benzeri reseptörler yoluyla bağlanması, otokrin (onu salgılayan aynı hücreleri uyarır) TNF-alfa üretimine yol açar, sonuç olarak indüklenebilir NO sentaz (iNOS) geninin ekspresyonunu indükler. makrofajlar nitrik oksit (NO) sentezler. Hücre interferon gamaya (IFN-gama) maruz kalırsa, nitrik oksit sentezi artar. Makrofajlar tarafından salınan nitrik oksit konsantrasyonu, makrofajların yakın çevresindeki mikroorganizmalar üzerinde belirgin bir toksik etkiye sahiptir.

8. Nötrofiller. Bazofiller. Eozinofiller. makrofajlar

Makrofajlar (aka fagositler) - "yiyiciler" yabancı vücutlar ve en eski hücreler bağışıklık sistemi. Makrofajlar monositlerden (bir tür beyaz kan hücresi) elde edilir. Gelişimin ilk aşamalarını kemik iliğinde geçirirler ve daha sonra monositler (yuvarlak hücreler) şeklinde bırakırlar ve belli bir süre kanda dolaşırlar. Kan dolaşımından, yuvarlak şekillerini diğerine değiştirdikleri tüm doku ve organlara süreçlerle girerler. Bu formda hareketlilik kazanırlar ve potansiyel olarak yabancı cisimlere yapışabilirler. Bazı yabancı maddeleri tanırlar ve bunları T lenfositlere ve bunları da B lenfositlerine bildirirler. Daha sonra B-lenfositleri, fagosit hücresi ve T-lenfosit tarafından "rapor edilen" ajana karşı antikorlar - immünoglobulinler üretmeye başlar. Sedanter makrofajlar hemen hemen tüm insan dokularında ve organlarında bulunabilir, bu da bağışıklık sisteminin vücuda herhangi bir yerden giren herhangi bir antijene eşdeğer bir tepkisini sağlar. Makrofajlar sadece vücuda dışarıdan giren mikroorganizmaları ve yabancı kimyasal zehirleri değil, aynı zamanda kendi vücutları tarafından üretilen ölü hücreleri veya toksinleri de (endotoksinler) ortadan kaldırır. Milyonlarca makrofaj onları çevreler, vücuttan atmak için emer ve çözer. Kan hücrelerinin fagositik aktivitesinde bir azalma, kronik bir enflamatuar sürecin gelişmesine ve vücudun kendi dokularına karşı saldırganlığın ortaya çıkmasına (otoimmün süreçlerin ortaya çıkmasına) katkıda bulunur. Fagositozun inhibisyonu ile, vücuttan bağışıklık komplekslerinin yıkımı ve atılımının işlevsizliği de gözlenir.

Lökosit formülü - yüzde Çeşitli türler lökositler (boyalı kan yaymalarında sayılır). Lökosit formülü çalışması büyük önemçoğu hematolojik, enfeksiyöz, enflamatuar hastalığın teşhisinde ve ayrıca durumun ciddiyetini ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek için. Lökosit formülündeki değişiklikler bir dizi hastalıkta meydana gelir, ancak bazen bunlar spesifik değildir.

Lökosit formülü yaşa özgü özelliklere sahiptir (çocuklarda, özellikle yenidoğan döneminde, hücrelerin oranı yetişkinlerden keskin bir şekilde farklıdır).

Lökositler (WBC - Beyaz Kan Hücreleri, beyaz kan hücreleri)

Kan lökositleri, sitoplazmasında lekelendiğinde (nötrofilik, eozinofilik ve bazofilik lökositler) granülerliğin tespit edildiği granülositler ve sitoplazması granülerlik (lenfositler ve monositler) içermeyen agranülositlerle temsil edilir. Toplam granülosit sayısının yaklaşık %60'ı kemik iliğinde bulunur ve kemik iliği rezervini oluşturur, %40 - diğer dokularda ve sadece %1'den azı - periferik kanda.

Farklı lökosit türleri farklı işlevleri yerine getirir, bu nedenle oranın belirlenmesi farklı şekiller lökositler, genç formların içeriği, patolojik hücresel formların tanımlanması değerli tanısal bilgiler taşır.

Lökosit formülünü değiştirme (kaydırma) seçenekleri:

• Lökosit formülünün sola kayması - periferik kandaki olgunlaşmamış (bıçak) nötrofil sayısında bir artış, metamiyelositlerin (genç), miyelositlerin görünümü;
• Lökosit formülünün sağa kayması - normal bıçak nötrofil sayısında azalma ve hipersegmente çekirdekli segmentli nötrofil sayısında artış (megaloblastik anemi, böbrek ve karaciğer hastalıkları, kan transfüzyonu sonrası durum).

Nötrofilik lökositler (nötrofiller)

En çok sayıda beyaz kan hücresi türü, tüm lökositlerin %45-70'ini oluştururlar. Periferik kandaki çekirdeğin olgunluk derecesine ve şekline bağlı olarak, bıçak (daha genç) ve segmentli (olgun) nötrofiller izole edilir. Nötrofilik serinin daha genç hücreleri - genç (metamyelositler), miyelositler, promiyelositler - patoloji durumunda periferik kanda ortaya çıkar ve bu tip hücrelerin oluşumunun uyarıldığının kanıtıdır. Nötrofillerin kandaki dolaşım süresi ortalama 6,5 ​​saattir, daha sonra dokulara göç ederler.

Vücuda giren enfeksiyöz ajanların yok edilmesine, makrofajlar (monositler), T- ve B-lenfositleri ile yakından etkileşime girerler. Nötrofiller bakterisit etkileri olan, doku rejenerasyonunu destekleyen, hasarlı hücreleri onlardan uzaklaştıran ve rejenerasyonu uyaran maddeler salgılayan maddeler salgılar. Ana işlevleri, yabancı mikroorganizmaların kemotaksis (uyarıcı ajanlara yönlendirilmiş hareket) ve fagositoz (emilim ve sindirim) yoluyla enfeksiyonlara karşı korumadır.

Nötrofil sayısındaki artış (nötrofili, nötrofili, nötrositoz), kural olarak, kandaki toplam lökosit sayısındaki artışla birleştirilir. Nötrofil sayısında keskin bir düşüş, aşağıdakilere yol açabilir: hayati tehlike bulaşıcı komplikasyonlar. Agranülositoz, periferik kandaki granülositlerin sayısında, tamamen kaybolmalarına kadar keskin bir azalma olup, vücudun enfeksiyona karşı direncinde bir azalmaya ve bakteriyel komplikasyonların gelişmesine yol açar.

Toplam nötrofil sayısında artış:

• Akut bakteriyel enfeksiyonlar (apse, osteomiyelit, apandisit, akut otitis media, pnömoni, akut piyelonefrit salpenjit, menenjit, bademcik iltihabı, akut kolesistit, tromboflebit, sepsis, peritonit, plevral ampiyem, kızıl, kolera, vb.);
• Dokuların iltihaplanması veya nekrozu (miyokard enfarktüsü, yaygın yanıklar, kangren, hızla gelişen kötü huylu tümör parçalanma, periarteritis nodosa, akut romatizma, romatizmal eklem iltihabı, pankreatit, dermatit, peritonit);
• Ameliyat sonrası durum;
• Miyeloproliferatif hastalıklar (kronik miyeloid lösemi, eritremi);
• Akut kanamalar;
• Cushing sendromu;
• kortikosteroid almak;
• Endojen zehirlenmeler (üremi, eklampsi, diyabetik asidoz, gut);
• Eksojen zehirlenmeler (kurşun, yılan zehiri, aşılar);
• Stresli durumlar, fiziksel stres ve duygusal stres sırasında adrenalin salınımı (periferik kandaki nötrofil sayısının iki katına çıkmasına neden olabilir).

Olgunlaşmamış nötrofil sayısında artış (sola kayma):

• Akut inflamatuar süreçler (krupöz pnömoni);
• Bazı bulaşıcı hastalıklar (kızıl, erizipel, difteri);
• Malign tümörler (böbrek, meme ve prostat bezlerinin parankim kanseri) ve metastaz Kemik iliği;
• Miyeloproliferatif hastalıklar, özellikle kronik miyeloid lösemi;
• Tüberküloz;
• miyokardiyal enfarktüs;
• kanama;
• hemolitik kriz;
• sepsis;
• zehirlenme;
• Fiziksel aşırı efor;
• Asidoz ve koma.

Nötrofil sayısında azalma (nötropeni):

• Bakteriyel enfeksiyonlar (tifo, paratifo, tularemi, bruselloz, subakut bakteriyel endokardit, miliyer tüberküloz);
• Viral enfeksiyonlar (bulaşıcı hepatit, grip, kızamık, kızamıkçık, su çiçeği);
• Sıtma;
• Kronik iltihaplı hastalıklar(özellikle yaşlı ve güçten düşmüş kişilerde);
• böbrek yetmezliği;
• Septik şok gelişimi ile şiddetli sepsis formları;
• Hemoblastozlar (tümör hücrelerinin hiperplazisinin ve normal hematopoezin azalmasının bir sonucu olarak);
• Akut lösemi, aplastik anemi;
• Otoimmün hastalıklar (sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit, kronik lenfositik lösemi);
• İzoimmün agranülositoz (yenidoğanlarda, transfüzyon sonrası);
• Anafilaktik şok;
• Splenomegali;
• Kalıtsal nötropeni formları (siklik nötropeni, ailesel benign kronik nötropeni, Kostmann'ın kalıcı kalıtsal nötropenisi;)
• İyonlaştırıcı radyasyon;
• Toksik ajanlar (benzen, anilin, vb.);
• B12 vitamini ve folik asit eksikliği;
• Bazı ilaçların alınması (pirazolon türevleri, steroid olmayan iltihap önleyici ilaçlar, antibiyotikler, özellikle kloramfenikol, sülfa ilaçları, altın müstahzarları);
• Resepsiyon antikanser ilaçları(sitostatikler ve immünosupresanlar);
• Besinsel toksik faktörler (şımarık kışı geçirilmiş tahıllar yemek, vb.).

eozinofiller

Kemik iliğinde olgunlaşmadan sonra eozinofiller dolaşımdaki kanda birkaç saat (yaklaşık 3-4 saat) geçirir ve daha sonra yaşam süreleri 8-12 gün olan dokulara göç ederler. Bir kişi, dış çevre ile temas halinde olan dokularda eozinofillerin birikmesi ile karakterize edilir - akciğerlerde, gastrointestinal sistemde, ciltte, ürogenital sistemde. Bu dokulardaki sayıları kandaki içeriğinden 100-300 kat daha fazladır.

saat alerjik hastalıklar eozinofiller alerjik reaksiyonlara karışan dokularda birikir ve bu reaksiyonlar sırasında oluşan biyolojik olarak aktif maddeleri nötralize eder, mast hücreleri ve bazofiller tarafından histamin salgılanmasını engeller, fagositik ve bakterisidal aktiviteye sahiptir.

Eozinofiller, kandaki günlük dalgalanma ritmi ile karakterize edilir, en yüksek oranlar geceleri, en düşük - gün boyunca not edilir. Eozinopeni (kandaki eozinofil sayısında azalma) genellikle iltihaplanma başlangıcında görülür. Kandaki eozinofil sayısındaki artış (eozinofili), iyileşmenin başlangıcına karşılık gelir. Ancak bir sayı bulaşıcı hastalıklar yüksek düzeyde IgE ile, enflamatuar sürecin bitiminden sonra kanda çok sayıda eozinofil ile karakterize edilir, bu da eksikliği gösterir. bağışıklık tepkisi Alerjik bileşeni ile. Hastalığın aktif fazında veya eozinofil sayısında azalma ameliyat sonrası dönem genellikle hastanın ciddi bir durumunu gösterir.

Eozinofil sayısında ve yokluğunda azalma (eozinopeni ve aneozinofili):

• Enfeksiyöz-toksik (inflamatuar) sürecin ilk dönemi;
• Artan adrenokortikoid aktivitesi;
• Pürülan-septik süreçler.

bazofiller

En küçük lökosit popülasyonu. Kan ve dokuların bazofilik granülositleri (ikincisi şunları içerir: Mast hücreleri) birçok işlevi yerine getirirler: küçük damarlarda kan akışını destekler, yeni kılcal damarların büyümesini destekler ve diğer lökositlerin dokulara göçünü sağlarlar. Deride ve diğer dokularda gecikmiş tip alerjik ve hücresel inflamatuar reaksiyonlara katılarak hiperemiye, eksüda oluşumuna ve kılcal geçirgenliğin artmasına neden olurlar. Degranülasyon (granüllerin yok edilmesi) sırasındaki bazofiller, anafilaktik aşırı duyarlılık reaksiyonunun gelişimini başlatır. acil tip. Biyolojik olarak aktif maddeler (histamin; düz kas spazmına neden olan lökotrienler; “trombosit aktive edici faktör” vb.) içerir.

Bazofillerin ömrü 8-12 gün, periferik kanda dolaşım süresi (tüm granülositlerde olduğu gibi) birkaç saattir.

Bazofil (bazofili) sayısında artış:

• Yiyeceklere, ilaçlara, yabancı bir proteinin girişine karşı alerjik reaksiyonlar;
• Kronik miyeloid lösemi, miyelofibroz, eritremi, lenfogranülomatoz;
• hipofonksiyon tiroid bezi(hipotiroidizm);
• Nefrit;
• Kronik ülseratif kolit;
• hemolitik anemi;
• Demir eksikliği anemisi tedavisi sonrası demir eksikliği;
• B 12 - eksiklik anemisi;
• Splenektomi sonrası;
• östrojen tedavisi;
• Yumurtlama sırasında, hamilelikte, adetin başlangıcında;
• Akciğer kanseri;
• Gerçek polisitemi;
• Diyabet;
• Sarılık ile akut hepatit.

monositler

Monositler, lökositler (fagositik makrofajlardan oluşan bir sistem) arasındaki en büyük hücrelerdir. Bağışıklık tepkisinin oluşumuna ve düzenlenmesine katılın. Monositler, tüm lökositlerin %2-10'unu oluşturur, amipli hareket kabiliyetine sahiptir ve belirgin fagositik ve bakterisidal aktivite sergiler. Makrofajlar - monositler 100'e kadar mikrop emebilir, nötrofiller ise sadece 20-30'dur. Enflamasyonun odağında, makrofajlar mikropları, denatüre proteini, antijen-antikor komplekslerini ve ayrıca ölü lökositleri, hasarlı iltihaplı doku hücrelerini fagosite eder, iltihaplanma odağını temizler ve onu rejenerasyon için hazırlar. Biyolojik olarak 100'den fazla salgılar aktif maddeler. Tümör hücreleri üzerinde sitotoksik ve sitostatik etkileri olan tümör nekrozuna (kaşeksin) neden olan faktörü uyarır. Salgılanan interlökin I ve kaşeksin, hipotalamusun termoregülatör merkezlerine etki ederek vücut ısısını arttırır. Makrofajlar, hematopoez, immün yanıt, hemostaz, lipid ve demir metabolizmasının düzenlenmesinde rol oynar.

Monositler, kemik iliğinde monoblastlardan oluşur. Kemik iliğinden ayrıldıktan sonra 36 ila 104 saat arasında kanda dolaşırlar ve daha sonra dokulara göç ederler. Dokularda monositler, organ ve dokuya özgü makrofajlara farklılaşır. Dokular kandan 25 kat daha fazla monosit içerir.

Kandaki monosit sayısında artış (monositoz):

• Viral enfeksiyonlar ( Enfeksiyöz mononükleoz);
• Mantar, protozoal enfeksiyonlar (sıtma, leishmaniasis);
• Akut enfeksiyonlardan sonra iyileşme süresi;
• Granülomatoz (tüberküloz, frengi, bruselloz, sarkoidoz, ülseratif kolit);
• Kollajenoz (sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit, periarteritis nodosa);
• Kan hastalıkları (akut monoblastik ve miyelomonoblastik lösemi, kronik monositik, miyelomonositik ve miyeloid lösemi, lenfogranülomatoz);
• Subakut septik endokardit;
• Enterit;
• Yavaş sepsis.

Kandaki monosit sayısını azaltmak:

• Hematopoez hipoplazisi;
• doğum;
• Operasyonel müdahaleler;
• şok durumları.

lenfositler

Lenfositler, bağışıklık sisteminin ana hücresel unsurlarıdır; kemik iliğinde oluşur, lenfoid dokuda aktif olarak işlev görür. Lenfositlerin ana işlevi, yabancı bir antijeni tanımak ve vücudun yeterli bir immünolojik tepkisine katılmaktır.

Lenfositler, çeşitli öncüllerden köken alan ve tek bir morfoloji ile birleşen benzersiz çeşitlilikte bir hücre popülasyonudur. Köken olarak, lenfositler iki ana alt popülasyona ayrılır: T-lenfositler ve B-lenfositler. Ayrıca "ne T- ne de B-" veya "0-lenfositler" (boş lenfositler) olarak adlandırılan bir lenfosit grubu vardır. oluşturan hücreler belirtilen grup, morfolojik olarak lenfositlerle aynıdır, ancak köken ve işlevsel özelliklerde farklılık gösterir - immünolojik hafıza hücreleri, öldürücü hücreler, yardımcılar, baskılayıcılar.

Lenfositlerin farklı alt popülasyonları farklı işlevleri yerine getirir:

• etkili hücresel bağışıklığın sağlanması (nakil reddi, tümör hücrelerinin yok edilmesi dahil);
• hümoral bir yanıtın oluşumu (yabancı proteinlere karşı antikorların sentezi - farklı sınıfların immünoglobulinleri);
• bağışıklık tepkisinin düzenlenmesi ve bir bütün olarak tüm bağışıklık sisteminin çalışmasının koordinasyonu (protein düzenleyicilerin izolasyonu - sitokinler);
• immünolojik hafızanın sağlanması (vücudun yabancı bir ajanla yeniden karşılaşma üzerine bağışıklık tepkisini hızlandırma ve geliştirme yeteneği).

Unutulmamalıdır ki lökosit formülüçeşitli tiplerdeki lökositlerin nispi (yüzde) içeriğini yansıtır ve lenfosit yüzdesindeki bir artış veya azalma, gerçek (mutlak) lenfositozu veya lenfopeniyi yansıtmayabilir, ancak mutlak lökosit sayısındaki bir azalma veya artışın sonucu olabilir. diğer tipler (genellikle nötrofiller).

Lenfosit sayısında artış (lenfositoz):

• Viral enfeksiyon (bulaşıcı mononükleoz, akut viral hepatit, sitomegalovirüs enfeksiyonu, boğmaca, SARS, toksoplazmoz, herpes, kızamıkçık);
• Hastalıklar lenf sistemi(akut ve kronik lenfositik lösemi, Waldenström makroglobulinemisi);
• Tüberküloz;
• Frengi;
• bruselloz;
• Zehirlenme (tetrakloroetan, kurşun, arsenik).

Lenfosit sayısını azaltmak:

• Akut enfeksiyonlar ve hastalıklar;
• Enfeksiyöz-toksik sürecin ilk aşaması;
• Şiddetli viral hastalıklar;
• miliyer tüberküloz;
• kortikosteroid almak;
• Malign neoplazmalar;
• İkincil bağışıklık eksiklikleri;
• böbrek yetmezliği;
• Dolaşım yetmezliği;
• Sitostatik etkisi olan ilaçları almak.

Fagositler, doğuştan gelen bağışıklık sistemindeki ana hücre grubudur. Miyeloid kökenlidirler ve fagositoz yapabilirler (bkz. bölüm 2.1.3). Morfoloji ve fonksiyona göre, I.I. tarafından önerilene karşılık gelen mononükleer hücrelere (monositler / makrofajlar) ve nötrofillere ayrılırlar.

Mechnikov'un makro ve mikrofajlara bölünmesi. Fagositlerin immün yanıttaki rolü son derece çeşitlidir. Doğuştan ve adaptif bağışıklıkta bir dizi anahtar işlevi yerine getirirler. Fagositlerin aktivasyonu birçok yüzey reseptörü aracılığıyla gerçekleşir. Fagositlerin aktivasyonunda öncü rol, doğuştan gelen bağışıklığın REC'leri (örneğin, TKA, IOB reseptörleri, mannoz reseptörleri, çöpçü reseptörleri, kompleman reseptörleri ve diğerleri) tarafından oynanır. Yanıt hızla gelişir ve hücre çoğalması ve farklılaşması gerektirmez.

Aktivasyon genellikle iki aşamada gerçekleşir: hazırlama ve gerçek aktivasyon. Astarlamanın özü, eylemi doğrudan aktivasyona neden olmayan az miktarda uyarıcı (1. sinyal) ile hücrelerin ön tedavisine yanıtta bir artış eşlik etmesidir.
ve ikinci sinyale fagositler. Sonuç olarak, aktif fagositler aşağıdaki işlevleri yerine getirir:

kemotaksis;

fagositoz;

Reaktif oksijen türlerinin oluşumu;

Nitrik oksit sentezi;

Sitokinlerin ve diğer biyolojik olarak aktif aracı moleküllerin (arakidonik asit metabolitleri, kompleman bileşenleri, kan pıhtılaşma faktörleri, matris proteinleri, enzimler, antimikrobiyal peptitler, hormonlar, vb.) sentezi ve salgılanması;

bakterisidal aktivite;

İşleme ve antijen sunumu (profesyonel APC - DC, mononükleer fagositler).

Enflamasyonun gelişiminde rol oynayan ana hücre türleri - vücudun hasara karşı evrensel savunma tepkisi - nötrofiller, monositler, makrofajlar ve ayrıca endotel hücreleri ve fibroblastlardır. Enflamasyonun odağına ilk göç eden nötrofiller (ilk saatlerde, günlerde), daha sonra makrofajlar (birkaç gün içinde) ve en son lenfositlerdir. saat akut inflamasyon nötrofiller ve aktive edilmiş T yardımcıları baskındır, kronik iltihap daha fazla makrofaj, CTL ve B-lenfosit. Lökositlerin inflamasyon odağına göçünün bu periyodikliği kemokinler ve adezyon moleküllerinden kaynaklanmaktadır.

Kemokinler, lökositlerin kandan göç sürecini indükleyen, moleküler ağırlığı 8-10 kDa olan düşük moleküler ağırlıklı sitokinler grubudur. Şimdiye kadar 40'tan fazla farklı kemokin tanımlanmıştır. Kimyasal yapıya göre yani moleküldeki sistein kalıntılarının konumuna bağlı olarak dört ana kemokin grubu vardır (Tablo 4-3).

Çeşitli lökosit popülasyonlarının inflamatuar odakların oluşumuna seçici katılımı, çeşitli kemokin reseptörlerinin ekspresyonu ile sağlanır. Th1 hücreleri ve monositler, kemokin Ccc3'e bir yanıt sağlayan kemokin reseptörü CCK5'i eksprese eder. Th2 hücreleri, eozinofiller ve bazofiller, CC1'e yanıt için gerekli olan CVD'yi ifade eder. Her iki hücre grubunun da CCL2, CCL7, CCL8 ve CCN3'e yanıtı belirleyen CCK1 ve CCK2 reseptörlerini eksprese ettiği belirtilmelidir. CXCK1 ve CXCK2'nin nötrofiller - IL-8, CXClL ve CXCL2 reseptörleri üzerinde eksprese edildiği bilinmektedir.

Nötrofillerin damarlardan dokulara iltihaplanmaya bağlı penetrasyonu, lökositler ve endotel hücreleri arasındaki bir dizi yapışkan etkileşimin yanı sıra kemokinlerin etkisiyle sağlanır.

Masada. 4-4 klinik olarak ilgili bazı adezyon moleküllerini ve ligandlarını göstermektedir. İki grup yapışma molekülü vardır: selektinler ve integrinler.

E-selektinler (endotelyal hücreler üzerinde), L-selektinler (lökositler üzerinde) ve P-selektinler (trombositlerde) vardır. Selektinler, lökositlerin ve endotel hücrelerinin yüzeyindeki karbonhidrat kalıntılarına bağlanır ve iltihaplanma bölgesine hücre göçüne katılır.

İntegrinler, hücreler arası yapışmanın ana molekülleridir. Bunlar, kovalent olmayan bağlarla bağlanan a- ve p-alt birimlerinden oluşan heterodimerlerdir. İntegrinler hücre zarına nüfuz eder ve adaptör moleküller aracılığıyla talin ve vinculin hücre iskeletine bağlanır. Molekülün parçası olan p-zincirinin tipine bağlı olarak, üç integrin ailesi ayırt edilir.

β-Integrinler, hücrelerin hücre dışı matrise bağlanmasını sağlar. p2-Integrinler, lökositlerin endotel hücrelerine yapışmasında rol oynar. Р3-Integrins, trombositler ve nötrofillerin etkileşimini belirler. p2-integrin LPA-1 (C018 / SB11) eksikliği, ciddi bulaşıcı hastalıkların eşlik ettiği konjenital fagosit - lökosit yapışma eksikliği sendromu (LAE-sendromu) kusurunun gelişmesine yol açar.

bakteriyel ve fungal nitelikteki hastalıklar, fagositlerin dokulara göçünde azalma (bkz. bölüm 11.2.5).

Lökositlerin vasküler yataktan dokulara enflamasyon kaynaklı penetrasyon süreci, bir dizi yapışkan etkileşimi ile sağlanır ve birkaç aşama içerir (Şekil 4-20):

haddeleme (yuvarlanma);

yapışma;

doku penetrasyonu.

Nötrofil örneğini kullanarak lökositlerin dokulara nüfuz etme aşamalarını düşünün. İlk aşama - nötrofillerin endotel hücrelerinin yüzeyinde yuvarlanması (yuvarlanması) - selektinlerin katılımıyla gerçekleşir. Normalde vasküler endotel hücreleri adezyon molekülleri taşımaz. Enflamasyon odağında aktive edildiğinde hücreler, E-selektinleri ve selektinler için reseptörleri ifade etmeye başlar. Kan dolaşımındaki nötrofillerin hızı, E-selektin ve nötrofil CD15 molekülü ile bağlantılı karbonhidrat belirleyici Le\V1$-X'in etkileşimi nedeniyle yavaşlar.

Nötrofillerin L-selektinleri, endotel üzerinde bulunan sialomusin (SB34) ile etkileşime girer. Aktive edilmiş endotelyal hücreler, nötrofillerin yüzeyindeki selektinlerde bir değişikliği indükleyen ve (52-integrin) ekspresyonunu uyaran IL-8 salgılar.

İkinci aşama yapışmadır - lökositler ve endotel hücreleri arasında integrin etkileşimleri nedeniyle gerçekleştirilen güçlü bağların oluşumu. P2-iptegrin ligandları, ICAM grubunun molekülleridir.

Üçüncü aşama - nötrofillerin endotel hücreleri arasında göçü (transendotelyal göç) kemokinlerin etkisi altında gerçekleştirilir.

Nötrofillerin dokulara sonraki göçü kemotaksiye dayanır. Nötrofiller için kemo-çekici maddeler inflamasyonun odağında bulunur.

Bunlara trombosit aktive edici faktör (PAF), lökotrien B4, kompleman bileşenleri (C5a), bakterilerin N-formil-metionil-peptidleri, IL-8 dahildir. Pro-inflamatuar sitokinler, p2-integrinlerin, ICAM-1, IL-8'in ekspresyon seviyesini arttırır.

Enflamasyon bölgesinde fagositler opsonize patojenleri tanımaya başlar. Çoğu zaman, etkisizleştirilmiş tamamlayıcı bileşenler \C3b ve 1^0 molekülleri opsoninler gibi davranır. Kompleman reseptörleri, opsonize patojenlerin tanınmasında rol oynar: CK1, CK3 (makrofajlarda CK4 önemli bir rol oynar) ve RcyK (SB64, SB32, SB16). Bunlar

etkileşimler absorpsiyon sürecini başlatır.

Nötrofiller ve makrofajlar, patojenleri yok etmek için güçlü bir potansiyele sahiptir. Fagositlerin bakterisidal ™ 'in oksijene bağlı ve oksijenden bağımsız mekanizmaları ayırt edilir.

Yerleşik makrofajlar, çöpçü reseptörler kullanarak patolojik bir sürecin (endojen ligandlar olarak adlandırılan: örneğin, modifiye kollajen, ısı şok proteinleri, düşük yoğunluklu lipitler, vb.) sonucu olarak değiştirilmiş apoptotik hücreleri ve endojen vücut moleküllerini uzaklaştırır. Bu durumda makrofajların aktivasyonu ve gelişimi

enfeksiyon

To11 benzeri reseptörler

/f CP14 (lipopolisakkarit için γ reseptörü)

Mannoz kalıntılarını tanıyan reseptör

(nötrofil kemotaksis faktörü)

(MK hücrelerini aktive eder, TNO farklılaşmasını TM'ye teşvik eder)

> Diğer aracılar: prostaglandinler, oksijen radikalleri, nitrik oksit

sitotoksisite mekanizmaları oluşmaz. Yabancı hücrelerin ve patojenlerin yutulması makrofajların aktivasyonuna yol açar.

Makrofajların fonksiyonel aktivitesi sitokinler tarafından düzenlenir. Th1 ve Th2 hücreleri tarafından üretilen sitokinler, makrofajda çeşitli reaksiyonlara neden olur. IFN-y, reaktif oksijen türlerinin, proinflamatuar sitokinlerin ve MHC-H ekspresyonunun üretimini uyarır.

IL-4 ve IL-13, bu makrofaj fonksiyonlarını inhibe eder, ancak granülomlarda dev hücrelerin oluşumunu, büyüme faktörlerinin üretimini teşvik eder, böylece doku hasarının iyileşmesini uyarır. Bu sitokinler, alternatif makrofaj aktivasyonunu indükler (bakınız Şekil 3-32, Şekil 3-33).

Fagositlerin aktivasyonunda ve oksijene bağlı bakteri yok edici işlevlerinin uygulanmasında son derece önemli bir rol, oksijen veya solunum patlaması sırasında oluşan reaktif oksijen ve nitrik oksit formları tarafından oynanır.

Solunum patlamasının temeli, glikoz tüketiminde bir artış ve bunun, NSAPH birikiminin eşlik ettiği heksoz monofosfat şant mekanizması ile NSAPH'ın katılımıyla parçalanmasıdır. NAOPH'nin NAOPH oksidazın katılımıyla bir oksijen molekülü ile etkileşimi, hidrojen iyonlarının, hidroksil radikallerinin (OH), bakteriler için potansiyel olarak toksik olan hidrojen peroksitin katılımıyla süperoksit anyonunun (O2-) oluşumuna yol açar ( H2O2) ve singlet oksijen oluşur. Bu süreç, lizozom ile füzyondan önce fagozom oluşumundan sonra kendiliğinden başlar. Bakterisidal etki en çok fagolizozomlarda belirgindir. H2O2 oluşumu kendiliğinden ve süperoksit dismutazın katılımıyla gerçekleşir. Miyeloperoksidaz enzimi, halojen iyonlarının katılımıyla H202'den hipoklorür oluşumunu sağlar. Argininin sitrüline parçalanmasının bir sonucu olarak nitrik oksit (NO) oluşur ve NO sentaz tarafından katalize edilir (Şekil 4-22).

Nitrik oksit (NO), hem hücresel hem de organizma düzeyinde birçok fizyolojik ve patolojik süreçte yer alarak koruyucu, düzenleyici ve zarar verici etkiler sağlar.

NO'nun düzenleyici etkisi, vasküler ton ve geçirgenliğin korunmasında, trombosit yapışmasının baskılanmasında, hücre yapışmasının modülasyonunda, nörotransmisyon ve bronkodilasyonun yanı sıra böbreklerin ve bağışıklık sisteminin bazı işlevlerinin düzenlenmesinde kendini gösterir.

Nitrik oksidin koruyucu etkisinin, antioksidan özellikleri, yani oksidatif stres ajanlarına (hidrojen peroksit, alkil hidroperoksitler, süperoksit anyon radikali, vb.) karşı koruma, lökosit yapışmasında bir azalma ve özellikle antitoksik etki anlamına geldiği anlaşılmaktadır. TNF-a.

Nitrik oksidin zararlı etkisi, enzim fonksiyonlarının baskılanması, lipid peroksidasyon süreçlerinin indüklenmesi yoluyladır.

oksidaz

OH HOC1 01400" 8-nitrozotiyoller

Pirinç. 4-22. Fagositler (reaktif oksijen türleri ve nitrik oksit) tarafından bakterisidal maddelerin oluşum şeması.

ve hücrenin DNA'sında hasar, hücrenin radyasyon, alkilleyici ajanlar ve toksik metallerin etkisine duyarlılığının artması ve ayrıca hücrenin antioksidan kapasitesinin tükenmesi yoluyla. dolaylı

nitrik oksidin sitotoksik etkisi, sitokin dengesindeki değişikliklerden ve NK hücrelerinin ve CTL'lerin IL-12 aracılı aktivasyonundan kaynaklanır. Nitrik oksit tek başına güçlü bir sitotoksik ajan değildir, ancak hücrelerin diğer sitotoksik maddelerin etkisine duyarlılığını artırabilir. En belirgin antibakteriyel aktivite, reaktif oksijen türlerinin ve nitrik oksitin etkileşimi sırasında oluşan bileşiklere sahiptir. N0 ile etkileşimi sonucunda aktif formlar oksijen ve diğer bazı bileşikler, peroksinitrit (ONY), 5-nitrozotiyoller (N5N0), nitrojen dioksit (LGO2), dinitrojen trioksit (JM203), dinitrojen tetroksit (I204) ve demir dinitrosil kompleksleri (N11C) dahil sitotoksik maddeler oluşur.

Nitrik oksitin etkileri genellikle bazik ve dolaylı olarak ikiye ayrılır. Ana etkiler, spesifik biyolojik moleküllerle (örneğin, guanilat siklaz, sitokrom P450, vb. ile) doğrudan etkileşime girdiği reaksiyonları içerir.

Nitrik oksidin etkisinin dolaylı etkileri, NO'nun oksijenle veya süperoksit anyon radikaliyle etkileşimi sırasında oluşan reaktif nitrojen formlarıyla ilişkilidir.

Temel ve yan etkiler nitrik oksidin doğrudan katılımı ile reaksiyonlar, yerel konsantrasyonu ile belirlenir. Ana etkiler muhtemelen düşük nitrik oksit konsantrasyonlarında (1 μM'den az), radikal oluşumu da dahil olmak üzere yan etkiler daha yüksek konsantrasyonlarda (1 μM'den büyük) mümkün hale gelir.

Vyu'daki nitrik oksit, memelilerde üç izoformda bulunan IM0 sentazın (NO5) katılımıyla oluşur: nNO5 - nötr (tip 1); 1N05 - indüklenebilir (tip 2); eNO5-sentaz - endotelyal (3. tip).

Makrofajlarda, ifadesi tarafından uyarılan 1N05 fonksiyonları

genellikle sinerji içinde hareket eden bazı sitokinler ve mikroorganizmaların ürünleri. Tipler] ve 3'ün NO-sentazları da cNO5 - seçici olarak adlandırılır (hücrelerde bulunurlar ve daha sonra kalmodulin'e bağlanan kalsiyum akışı ile aktive edilebilirler). 1008'in varlığında nitrik oksit büyük miktarlarda üretilir ve sıklıkla lipid peroksidasyonu ve hidroksilasyon, nitrozamin ve nitrotirozin oluşumu gibi yan etkilere sahiptir.

Şek. 4-23, fagositoz ve apoptozda yer alan bazı reseptör tiplerini göstermektedir.