Nitratların sınıflandırılması ve etki mekanizması. Koroner kalp hastalığı olan hastalarda nitrat tedavisine ilişkin modern görüşler Vazodilatörler nitratlar

Anjinal bir ataktan kurtulma

Uzun etkili nitratlar

ISDN müstahzarları (nitrosorbid, kardiket vb.).
Ağızdan alındığında 20 mg minimum etkili dozdur (5 ve 10 mg ISDN sadece dilaltından alındığında kanda terapötik konsantrasyonlara ulaşabilir). Bu doz ile genellikle tedaviye başlanır. ISDN'nin antianjinal etkisi artan dozla artar. Bu nedenle, yetersiz terapötik etki ile, tek doz ISDN'nin 30-40-60 mg'a çıkarılması tavsiye edilir (Şekil 3). Değişen şiddette anjina pektoris için yaklaşık ISDN dozu Tablo 1'de sunulmuştur. Hastaların aynı ilacın eşit dozlarına farklı tepki verdiği iyi bilinmektedir. Bununla birlikte, bireysel hassasiyetler göz ardı edilir ve ilaçlar genellikle günde 3-4 kez 1 tablet şeklinde reçete edilir. ISDN dozunun seçiminin sadece anjina pektorisin şiddeti ile değil, aynı zamanda hemodinamiğin durumu ile de belirlendiği dikkate alınmalıdır. olan hastalar yüksek kan basıncı sol ventrikülün (LVDN) doldurulması nitropreparasyonlar tarafından iyi tolere edilir: nitrat dozunun arttırılmasına, geniş bir daire içinde periferik dirençte bir azalma ve inme çıkışında bir artış eşlik eder, kan basıncı değişmez. Normal veya azalmış LVDN'li hastalarda nitratların etkisi altında venöz dilatasyon ve sol ventrikül dolumunun bozulması sonucunda atım çıkışı, sistolik kan basıncı düşer, periferik direnç değişmez veya hafif artar. Belirli bir hastada maksimum etkili nitrat dozunu belirlemek için, başlangıçtaki sistolik kan basıncını ölçerek ilacı vermeniz ve 1-2 saat sonra, hemodinamik tezahürün zirvesinde ölçümü tekrarlamanız önerilir. İlacın etkisi. Sistolik kan basıncı 10-15 mm Hg düşerse, bu doz bu hasta için maksimum olarak kabul edilmelidir. Daha da artması genellikle antianjinal etkiyi artırmaz ve yan etki olasılığı artar. Herhangi bir azalma olmadıysa ve yan etki yoksa antianjinal etkiyi arttırmak için tek doz artırılmalıdır.

Tablo 1 Anjina pektorisli hastaların tedavisinde yaklaşık ISDN dozu

Elde edilen antianjinal etkinin şiddeti doktoru ve hastayı tatmin ediyorsa, kan basıncında düşüş olmasa bile dozu artırmaya devam etmek gerekli değildir. Sol ventrikül yetmezliği belirtileri (nöbetler sırasında nefes darlığı, EKG işaretleri sol atriyum ve ventrikülün aşırı yüklenmesi) 40 ve 60 mg ISDN alındığında daha hızlı ve güvenilir bir şekilde ortadan kaldırılır (bkz. Şekil). 20 mg ISDN alındıktan sonra venöz sistem maksimuma genişler (Şekil 4).

Arteriyel dilatasyon nispeten düşük nitrat dozlarında başlar ve doz arttıkça artar. Afterload'daki ilerleyici bir azalma, kanın sol ventrikül tarafından atılmasını kolaylaştırır, durgunluğun azalmasına ve pulmoner dolaşımdaki kan dolaşım hızının artmasına ve akciğer kapasitesinin artmasına neden olur. Düşük anjina atak sıklığı (günde 10'dan az) olan hastaların tedavisi, tek doz 20 mg ISDN ile başlar. Yetersiz etkinlik ile tek bir doz artırılır: 30, 40, 60 mg.

Daha yüksek nöbet sıklığı ile, tedaviye genellikle tek doz 40 mg ile başlanır. Angina pektoris ve LV yetmezliği belirtileri olan hastalarda, tek doz 60 mg daha sık kullanılır.
İlacın alınma sıklığı, etkisinin süresi ve egzersiz toleransında bir artış sağlamak için gerekli olan zaman aralığının süresi ile belirlenir. ISDN dozunda bir artış ile, sadece şiddette değil, aynı zamanda antianjinal etkinin süresinde de bir artış kaydedilmiştir. Tek doz kardiket 20'den sonra antianjinal etki 5 saat boyunca açıkça ifade edilir. Kardiket 40'ın antianginal etki süresi ortalama 6.5, kardiket 60 - 8 saattir. İhtiyaca göre kardiket alma sıklığı günde 1 ila 5 doz arasında olabilir. Gerekirse günlük doz 200-240 mg'a ulaşabilir.
Cardiquet-120, Cardiquet 20,40 ve 60'tan farklı bir dozaj şeklidir. İlacın temel farkı, iki fraksiyon içermesidir: 20 dakika sonra kanda terapötik bir konsantrasyonun elde edilmesini sağlayan hızla çözünen bir fraksiyon ve destekleyici, gecikmeli salımı etkisini uzatan bir destekleyicidir. ISDN'nin bu dozaj formundan bifazik salınımı, ilacın kanda stabil bir konsantrasyonunu ve 14-15 saat boyunca antianjinal etki sağlar, günün sonunda yavaş yavaş kaybolur. Antianjinal etki açısından kardiket 20 gün boyunca 3 doza eşdeğerdir. İlaç çok uygun ve iyi tolere edilir. Cardiket-120 günde 1 defa alınır.

ISDN'nin ana metaboliti olan izosorbid-5-mononitrat (IS-5-MN), stabil anjina tedavisinde yaygın olarak kullanılır hale gelmiştir. Avantajları, yüksek (%100'e yakın) biyoyararlanımı ve mononitratın kendisinin uzun süreli bir antianjinal etkiye sahip olmasıdır. En ünlü temsilcileri uyuşturucudur: efox, monocinque ve olicard.
20 mg izosorbit-5-mononitrat içeren tabletler - monofazik ilaç. Etkisinin uzaması, ürünün özellikleri ile sağlanmaktadır. Aktif madde. Anjina ataklarının önlenmesi için tasarlanmıştır. Terapötik konsantrasyona 30 dakikada ulaşılır. Antianginal etki süresi 8 saate kadardır. İhtiyaca göre genellikle 1-2, daha az sıklıkla günde 3 defa uygulanır. Antianginal etki, 20 mg ISDN'ye eşdeğerdir.

50 mg izosorbid-5-mononitrat (efox uzun, monocinque geciktirici) içeren tabletler - ilacın gecikmeli salınımı olan bir dozaj formu. Günün aktif kısmı boyunca (16 saate kadar) koruyucu etki sağlar. İlacın bu formu, uzun bir süre (yıllar) boyunca tek bir günlük doz için tasarlanmıştır. Antianginal etkinin şiddeti 20 mg ISDN'ye eşittir. ISDN veya IS-5-MN kullanımı arasında seçim yaparken, uzun süreli IS-5-MN formlarının, içlerindeki aktif madde içeriğindeki artışa rağmen, daha uzun süre antianjinal sağladığı dikkate alınmalıdır. eylem, ama onun gücü. Yavaş çözünen bir faz içermeyen IS-5-MN tabletleri, eşit doz ISDN'ye antianjinal etkide eşdeğerdir.

Uluslararası isim:

Dozaj formu:

Farmakolojik etki:

Belirteçler:

depozito 10

Uluslararası isim: Nitrogliserin (Nitrogliserin)

Dozaj formu: dil altı ölçülü aerosol, dil altı damlalar, dil altı kapsüller, uzatılmış salımlı kapsüller, infüzyon için çözelti konsantresi, diş etlerine yapıştırmak için filmler, dil altı dozlu sprey, dil altı tabletleri, t

Farmakolojik etki: Nitrat grubundan venodilatör. Nitratlar, doğal bir endotelyal olan moleküllerinden nitrik oksit salabilir...

Belirteçler: IHD: angina pektoris (tedavi, önleme), miyokard enfarktüsü (rehabilitasyon). İntravenöz uygulama için - akut miyokard enfarktüsü (akut ile komplike olanlar dahil ...

depozito 5

Uluslararası isim: Nitrogliserin (Nitrogliserin)

Dozaj formu: dil altı ölçülü aerosol, dil altı damlalar, dil altı kapsüller, uzatılmış salımlı kapsüller, infüzyon için çözelti konsantresi, diş etlerine yapıştırmak için filmler, dil altı dozlu sprey, dil altı tabletleri, t

Farmakolojik etki: Nitrat grubundan venodilatör. Nitratlar, doğal bir endotelyal olan moleküllerinden nitrik oksit salabilir...

Belirteçler: IHD: angina pektoris (tedavi, önleme), miyokard enfarktüsü (rehabilitasyon). İntravenöz uygulama için - akut miyokard enfarktüsü (akut ile komplike olanlar dahil ...

Dilkoran 80

Uluslararası isim: Pentaeritritil tetranitrat (Pentaeritritil tetranitrat)

Dozaj formu: tabletler

Farmakolojik etki: Venöz vazodilatör, antianjinal etkiye sahiptir. Bir endotelyal olan kan damarlarının duvarında nitrik oksit oluşumunu uyarır ...

Belirteçler: IHD, anjina pektoris (enfarktüs sonrası dönem de dahil olmak üzere önleme); CHF (karmaşık tedavinin bir parçası olarak).

Dinit

Uluslararası isim:

Dozaj formu:

Farmakolojik etki:

Belirteçler:

Dinitrosorbilong

Uluslararası isim:İzosorbid dinitrat (İzosorbid dinitrat)

Dozaj formu: dilaltı ölçülü aerosol, uzun süreli etkili kapsüller, infüzyon için çözelti konsantresi, diş etlerine yapıştırmak için filmler, dil altı ölçülü sprey, tabletler, uzun süreli etkili tabletler, transdermal

Farmakolojik etki: Venöz damarlar üzerinde baskın etkiye sahip periferik vazodilatör. "İlk geçiş" nitrik oksit oluşumunu uyarır (endotelyal...

Belirteçler: Angina pektoris (stabil olmayan angina dahil durdurma ve önleme), akut miyokard enfarktüsü (akut sol ventrikül ile komplike olanlar dahil ...

ditre etmek

Uluslararası isim:İzosorbid dinitrat (İzosorbid dinitrat)

Dozaj formu: dilaltı ölçülü aerosol, uzun süreli etkili kapsüller, infüzyon için çözelti konsantresi, diş etlerine yapıştırmak için filmler, dil altı ölçülü sprey, tabletler, uzun süreli etkili tabletler, transdermal

Farmakolojik etki: Venöz damarlar üzerinde baskın etkiye sahip periferik vazodilatör. "İlk geçiş" nitrik oksit oluşumunu uyarır (endotelyal...

Belirteçler: Angina pektoris (stabil olmayan angina dahil durdurma ve önleme), akut miyokard enfarktüsü (akut sol ventrikül ile komplike olanlar dahil ...

5 mono-Ratiopharm'dan

Uluslararası isim:İzosorbid mononitrat (İzosorbid mononitrat)

Dozaj formu: uzun etkili kapsüller, tabletler, uzun etkili tabletler

Farmakolojik etki: Venöz damarlar üzerinde baskın etkiye sahip periferik vazodilatör. Nitrik oksit oluşumunu uyarır (endotel gevşetici...

Modern farmakolojide, 1847'de İtalyan Ascanio Sobrero tarafından keşfedilen nitrogliserin ile rekabet edebilecek birkaç uzun ömürlü ilaç vardır. Doğru, başlangıçta nitrogliserin hiç bulunamadı tıbbi uygulama- 1851'de Alfred Nobel, dinamit temelinde, hala ulusal ekonomide ve askeri işlerde kullanılan uzun ömürlü başka bir maddeyi icat etti. Zamanla, tıp ve farmakoloji geliştikçe, nitrogliserin anjina pektoris tedavisi için ana ilaçlardan biri haline gelir. Ve günümüzde nitrogliserin, son derece hızlı ve etkili olması nedeniyle koroner arter hastalığının tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. etkili eylem, bu güne kadar anjina ataklarının hafifletilmesi için ana ilaç haline getiriyor.

Nitratlar, kararsız ve vazospastik angina tedavisinde antianjinal ajanlar olarak kullanılır. Akut MI için dozaj formlarında nitratlar reçete edilir.

Nitrat sınıflandırması:

• Trinitratlar: nitrogliserin; nitrogliserin depo preparatları.
• İzosorbid dinitratlar: nitrosorbid, kardiket, kardiket retard, isoket.
• İzosorbid-5 mononitratlar.

Etki zamanına göre nitratların sınıflandırılması:

• kısa etkili (1 saate kadar) - nitrogliserin ve izosorbid dinitrat aerosolleri, aktif maddenin iyi korunmasını sağlar, hızlı bir etki sağlar;
• orta derecede uzun süreli etki (1-6 saat) - izosorbitol dinitrat (kardiket, kardiks, iso-mac retard) tablet preparatları, 10-20 dakika sonra etki etmeye başlar, etki süresi ortalama 3-4 saattir;
• önemli ölçüde uzun süreli etki (6-24 saat) - izosorbid dinitrat ve izosorbid-5-mononitrat formlarını geciktirir.

Dozaj formunun doğasına göre nitratların sınıflandırılması:

• oral mukoza yoluyla emilir - dilin altındaki nitrogliserin tabletleri, hızlı ve güvenilir bir etkiye sahip olan nitrogliserin ve izosorbid dinitrat aerosolleri;
• oral uygulama için - çeşitli tabletler, izosorbitol dinitrat, nitrogliserin, izosorbitol mononitrat kapsülleri;
• kutanöz uygulama - nitrogliserin merhemleri ve yamaları (klinik önemlerini kaybetti);
• intravenöz enjeksiyonlar - bir nitrogliserin ve izosorbid dinitrat çözeltisi (% 0.1 perlinganit - 10 ml; izoket 10 ml) içeren ampuller, 200 ml glikoz içinde çözülür, intravenöz olarak 10 damla / dak hızında enjekte edilir.

Nitratların etki mekanizması vazodilatör etkisi olan nitrik oksit oluşumudur. Nitrat kullanımının etkisi, damarları genişletmek ve kalp üzerindeki ön yükü azaltmak, böylece miyokardiyal oksijen ihtiyacını azaltmaktır. Ayrıca nitratların doğrudan koroner dilatasyon etkisi vardır. İlacın daha yüksek dozları arterlerin genişlemesine neden olur, daha büyük olanlar arteriyollerin genişlemesine ve sistemik hipotansiyonun gelişmesine yol açar.

Gün boyunca tek tip bir konsantrasyonu koruyan transdermal nitrat dozaj formları alan hastalarda, nitratlara bağımlılık (tolerans) (taşiflaksi) oluşabilir. Taşifleksi, intravenöz uygulama ile özellikle hızlı bir şekilde gelişir - ilk tolerans belirtileri, uygulamanın başlamasından 10-12 saat sonra gözlenebilir. Çoğu durumda, ilacın kesilmesinden sonra nitrat toleransı kaybolur. Tolerans gelişimi sırasında, yük azaltılmalı, diğer antianjinal ilaçlarla değiştirilmelidir. ACE inhibitörleri, kaptopril, nitratlara karşı tolerans gelişimini bir şekilde azaltabilir.

Nitrat Tedavisinin Temelleri

• fonksiyonel sınıf I (FC) anjina pektoris ile ağrı yalnızca önemli fiziksel eforun arka planında ortaya çıkar: egzersizden önce nitratlar reçete edilir; nitrogliserin yükten 5 dakika önce alınır, izosorbid dinitrat hazırlanması - 1 saat önce;
• angina II FC ile, egzersizden önce nitrogliserin almak da mümkündür, sık ataklar ilacın genişletilmiş bir şeklini alır;
• angina pektoris III FC ile, 12 saate kadar etki süresi olan ilaçlar belirtilir (gündüz atakları için ilaç sabah alınır);
• IV FC anjina pektoris ile gün boyunca antianjinal etki sağlamak gereklidir: 16 saatlik bir etki süresi ile izosorbid-5-mononitrat formları kullanılır; Nitratların 8 saat içinde etkisinin olmamasının, bunlara karşı tolerans gelişimini engelleyeceğine inanılmaktadır.

Nitratların atanmasına kontrendikasyonlar:

• mutlak kontrendikasyonlar: arteriyel hipotansiyon (KB 90/60 mm Hg'den az), hipovolemi, şok, kardiyak tamponad, sağ ventrikül miyokard enfarktüsü, düşük dolum basınçlı sol ventrikül yetmezliği, nitratlara aşırı duyarlılık;
• göreceli kontrendikasyonlar: kafa içi basınç artışı, hipertrofik kardiyomiyopati, şiddetli aort darlığı, mitral darlığı, ortostatik arteriyel hipotansiyon eğilimi, açı kapanması glokomu;

Klasik bir anjina atağı, nitrogliserin ve izosorbid dinitratın kısa etkili dozaj formları ile durdurulur (dilin altında 0,5 mg'lık bir nitrogliserin tableti, atağı tetikleyen faktörlerin etkisinin durması şartıyla, 1-3 dakika içinde atağı durdurur). Maksimum etki 5-6 dakika sonra ortaya çıkar, dilaltından alındığında ilacın toplam süresi 10-20 dakikayı geçmez. Etkisi yoksa 5 dakika sonra ilacı tekrarlamanız önerilir. Bir anjina pektoris atağını durdurmak için, 10 mg'lık kısa etkili bir nitrosorbid formu kullanılabilir.

Nitrogliserinin dil altı uygulamasının avantajı, aktif maddenin karaciğeri atlayarak oral mukoza yoluyla hızla emilmesi ve hemen sistemik dolaşıma girmesidir.

Anjina pektorisli hastalara, fiziksel efor nedeniyle nöbet geçirmeleri durumunda, fiziksel efordan hemen önce nitratların (kısa veya orta derecede uzun süreli etki nitratları kullanılır) sporadik alımı önerilir.

Hastalığın şiddetli seyri olan hastalar (anjina atakları küçük fiziksel aktivite veya istirahatte), gün boyunca antianjinal etkilerini sağlamak için orta veya önemli ölçüde uzun süreli etkiye sahip ilaçları reçete edin.

Koroner arter hastalığının tedavisinde, bir yoksunluk sendromu mümkündür (nitratların keskin bir şekilde kesilmesi olan hastaların durumunun bozulması).

Yan etkiler(çoğunlukla intrakraniyal damarların şiddetli dilatasyonu ve beyinden kan çıkışının engellenmesi nedeniyle ilk uygulama sırasında gelişir):

• terfi kafa içi basınç, zonklayan baş ağrılarının görünümü, kafada dolgunluk hissi, kulak çınlaması, yüzün kızarması;
• tipik yan etki- özellikle nitrat monoterapisi ile belirgin olan taşikardi (taşikardi, beta blokerler, kalsiyum kanal blokerleri (verapamil, nikardipin, amlodipin, ancak nifedipin değil);
• Nadir bir yan etki, kan basıncında belirgin bir düşüşün arka planına karşı nitrogliserinin açık / girişinde ortaya çıkabilen bradikardidir (düzeltme için atropin kullanılır);
• aralıklı yan etki - artan göz içi basıncı;
• olası mide ekşimesi, mide bulantısı, kusma, ishal;
• nadiren gözlemlenen alerjik reaksiyonlar, genellikle deri döküntüsü şeklinde;
• yüksek dozlar methemoglobinemiye neden olabilir;
• Anjinalı hastalarda anemi ile birlikte miyokardiyal iskeminin alevlenmesi meydana gelebilir;
• kan basıncında keskin bir düşüş, taşikardi, göğüs ağrısı, bulantı, kusma, anksiyete, ölümcül hipoksi gelişimi ile siyanür birikimi sodyum nitroprusside neden olabilir.

ilaç etkileşimi

• nitratlar Viagra ile uyumsuzdur;
• nitratların kan basıncını düşürme yeteneği, vazodilatörler ile kombinasyon halinde arttırılır, narkotik analjezikler, alkol ile;
• nitratların hipotansif etkisi, vazodilatörler, antihipertansif ilaçlar ile kombinasyon halinde arttırılır, ACE inhibitörleri, beta blokerler, kalsiyum antagonistleri, prokainamid, trisiklik antidepresanlar, MAO inhibitörleri, diüretikler, etanol;
• nitratlar sildenafil, diğer fosfodiesteraz inhibitörleri ile birleştirildiğinde kan basıncında keskin bir düşüş meydana gelebilir;
• kinidin ve novokainamid alırken ortostatik kollaps gelişebilir;
• artan kan basıncı - dihidroergotamin ile kombinasyon halinde;
• nitropreparasyonların heparin ile kombinasyonu, ikincisinin etkinliğinde bir azalmaya neden olabilir ve bu da dozunda bir artış gerektirebilir.

DİKKAT! Site tarafından sağlanan bilgiler İnternet sitesi referans niteliğindedir. olası durumlardan site yönetimi sorumlu değildir. Olumsuz sonuçlar doktor reçetesi olmadan herhangi bir ilaç veya işlem alınması durumunda!

Nitrovazodilatörler, etkileri nitrik oksit (NO) oluşumu ile ilişkili olan ilaçları birleştirir: gliserin trinitrat, izosorbid di- ve mononitrat, sydnoniminler. 1879'da nitrogliserin ilk kez anjina pektoris için kullanıldı. O zamandan beri nitratlar, koroner arter hastalığının tedavisinde önemli bir ilaç olarak kaldı. 1998 yılında R.F. Furchgott, L.J. Ignarro, F. Murad, NO'nun vasküler tonu belirleyen fizyolojik bir endotel bağımlı gevşeme faktörü olarak rolünü açıkladığı için Nobel Ödülü'ne layık görüldü. NO eksikliği koroner arter hastalığı, arteriyel hipertansiyon, kalp yetmezliği, diyabet Nitratları replasman tedavisi ilaçları olarak görmemizi sağlayan Tip II.

Anahtar Kelimeler: gliseril trinitrat, izosorbid dinitrat, izosorbid 5-mononitrat, sydnoniminler, tolerans, farmakokinetik, yan etkiler.

NİTROVASODİLATÖRLERİN ETKİ MEKANİZMASI

Nitratların hücre seviyesindeki etki mekanizması, endotelyal gevşeme faktörünün etkisiyle aynıdır. Endotel disfonksiyonu varlığında, endojen nitrik oksit oluşumu eksikliği (septik şok hariç) ile endotel tarafından üretilen gevşetici ve kasılma faktörleri arasında bir dengesizlik meydana gelir. Nitropreparasyonlar, eksojen nitrik oksit bağışçıları olarak işlev görür. NO, serbest kalsiyum iyonları ve kalmodulin yardımıyla çözünür guanilat siklazı uyarır. Guanilat siklaz varlığında guanozin trifosfattan siklik guanozin monofosfat (cGMP) oluşur, sarkoplazmik retikulumu taşıyan kalsiyum-ATPaz uyarılır, sarkoplazmik retikuluma kalsiyum alımı artar ve sitozoldeki konsantrasyonu azalır. Hücre içi kalsiyum konsantrasyonundaki azalmanın sonucu kas hücresinin gevşemesidir. Böylece, eksojen organik nitratlar, kendi endojen NO eksikliğinin yerini alır.

Nitratların ana etkileri, damar duvarı, gastrointestinal sistem ve diğer organların düz kaslarının gevşemesidir. vazodilatör etki organik nitratlar ventriküllerin ön ve ard yükünde önemli bir azalmaya ve sonuç olarak kalbin çalışmasında ve miyokardiyal oksijen tüketiminde önemli bir azalmaya yol açar.

Nitratların damar duvarına arter duvarından daha büyük tropizmi, nitratların venöz kapasitif damarlar üzerindeki en belirgin etkisini, özellikle visseral bölgeler ve ekstremitelerde belirler. Nitratların iyi bir anti-iskemik etkisi olan hastalarda, istirahatte sol ventrikülün diyastol sonu hacminde ortalama% 25 ve egzersiz sırasında -% 19 oranında bir azalma vardır. Kalp odacıklarının hacimlerindeki bu değişiklikler, dilaltı NTG aldıktan sonra istirahatte (%50'den %60'a) ve egzersiz sırasında (%36'dan %48'e) sol ventrikülün ejeksiyon fraksiyonunda (EF) bir artışa katkıda bulunur ve sürekli salım formlarında tek doz 80 mg ISDN (%52'den %64'e).

Ön yükün azalması ve kalbin odalarının dolmasının bir sonucu olarak, duvarlarının gerginliği azalır, miyokardın subendokardiyal ve intramural bölgelerinde kan dolaşımı artar.

diyastol, miyokardın iskemik bölgelerine kan akışı artar. Nitratların ek bir anti-iskemik etkisi, doza bağlı koroner vazodilatasyon ile sağlanır. Nitratlar koroner kollateral damarları genişletir ve koroner kan akışını arttırırken, koroner çalma sendromu yoktur.

Nitratlar, kısmen korunmuş vasküler düz kaslarla eksantrik stenoz yerlerinde subepikardiyal koroner arterlerin lümenini genişletir; konsantrik yerleşimli aterosklerotik plaklar nedeniyle darlık alanlarında önemli bir vazodilatör etkisi yoktur. NTG'nin dilaltı uygulamasıyla, normal koroner arterlerin kesit alanı %20, intrakoroner uygulamasıyla ise yaklaşık %40 artar. Orta derecede stenotik segmentlerde (ortalama %68), intrakoroner nitrogliserin, damarın kesit alanını %40 ve şiddetli stenozlarda (%85) %36 oranında artırdı. ISDN'nin IGT'ye kıyasla iyi vazodilatör etkisi, koroner arterlerin stenotik sonrası alanlarındaki daha büyük etkinliği ve daha uzun etki süresi ile tamamlanmaktadır.

Bağımsız bir hemodinamik etki gösteremeyen küçük dozlarda nitratların verilmesinden sonra endotel fonksiyonunun geri kazanılabileceğine dair kanıtlar vardır.

Nitratlar için, hücre içi guanilat siklaz üzerindeki etki nedeniyle bir antiplatelet etki gösterilmiştir.

Sağlam endotel tarafından üretilen nitrik oksit (NO), endotel üzerinde antitrombotik bir bariyer oluşturur. Endotel hasar gördüğünde, damarların vazodilatör maddelere verdiği reaksiyonun doğası değişir. Histamin, asetilkolin ve 5-dihidroksitriptomin koroner spazmı artırarak paradoksal vazokonstriksiyona neden olur. Endotel hasarlı alan üzerinde, kan akışının doğası değişir, trombositlerin yapışmasını ve agregasyonunu teşvik eder.

Nitratların rolü, siklik guanozin monofosfatın (cGMP) sentezini artıran serbest NO gruplarını bağışlamaktır. CGMP, yavaş kalsiyum kanallarını bloke eder, hücre dışı ortamdan hücrelere (trombositlere) kalsiyum iyonlarının girişini engeller, hücre içi düzeyde reseptöre bağlı artışın inhibisyonu nedeniyle antiagregan bir etki uygular.

Hipotansif etkisinden bağımsız olarak, agregasyon üzerinde sistemik bir etkiye sahip olan, primer trombozda bir azalma olarak ortaya çıkabilen kalsiyum.

Ayrıca, NTG infüzyonu tromboliz sonrası retrombozu azaltmıştır. Y.Y. Chirkov ve ark. NTG'nin antiplatelet etkisinin laboratuvar ortamında kendini düşük, klinik olarak ulaşılabilir konsantrasyonlarda gösterir. Ancak anjinalı hastalarda trombositlerin NO kaynaklarına duyarlılığı canlıda Trombositlerin yüksek cGMP seviyelerine bile yanıt verme yeteneğinin düşük olması ve artan toplanma yetenekleri nedeniyle yüzlerce kez azalır. Tüm nitrat grupları için antiagregasyon etkisi bulundu:

NTG, ISDN, IS5MN.

Nitratların antiplatelet etkisinin olası bir açıklaması, yerel üretim yerinde prostasiklin ile sinerjizmdir. Adenilat siklaz aktivatörü olan prostasiklinin siklik adenozin monofosfat (cAMP) seviyesini arttırdığı bilinmektedir. Trombositlerdeki cAMP konsantrasyonundaki bir artış, kalsiyum konsantrasyonundaki reseptöre bağlı artışın bloke olmasına neden olur, bu da onların yapışmasını ve agregasyonunu da önler.

Sidnoiminlerin kimyasal yapısı, organik nitratlarınkinden önemli ölçüde farklıdır. Molsidomin molekülünde birkaç nitrojen atomunun varlığı, etki mekanizmasının benzerliği, onu nitratlarla nitrovasodilatörler (“nitrat benzeri” ilaç) adı verilen bir grupta birleştirmeye neden oldu.

Düzenli kullanımda nitratlara kıyasla molsidomine tolerans geliştirme riskinin daha düşük olması, organik nitratlara göre bazı avantajlara işaret eder.

Molisidomin, sydnonimines'in bir üyesidir.

İlacın dozaj formları - dilaltı, oral uygulama için tabletler, ampuller intravenöz uygulama.

Sydnoniminler, benzer bir kimyasal yapı (birkaç nitrojen atomunun varlığı) ve hemodinamik (vazodilatör) etkileri nedeniyle nitrovasodilatörler grubuna aittir.

NİTROVASODİLATÖRLERİN NİTRİK OKSİDE DÖNÜŞÜMÜ

Nitratlar, endotel disfonksiyonunda endotel bağımlı gevşetici faktörün yerine geçer. Endotel bağımlı gevşetici faktör (EDRF), 1980 yılında R.F. Furchgott, izole vasküler segmentlerin asetilkolinin etkisi altında sadece korunmuş endotel ile gevşediğini fark etti. Trombin, serotonin, bradikinin'in vazodilatasyondaki rolü ortaya çıktı. EDRF'nin serbest bırakılmasına aracılık ettiği ortaya çıktı. EDRF aktivitesi ile nitratlar tarafından vazodilatasyon arasındaki benzerlik sayesinde EDRF'nin yapısına dair bir ipucu bulunmuştur.

EDRF, HTN ve sodyum nitroprussid (NP) gibi, çözünür guanilat siklazı (GC) uyararak, cGMP'nin hücresel salınımının artmasına neden olur. Bu, EDRF ve organik nitratların moleküler etki mekanizmasının kimliğidir.

Nitratlar düz kas hücrelerinde denitre edilir damar duvarı NO oluşumu veya yakından ilişkili bir nitrosothiol çeşidi ile.

Endotel hücresindeki fizyolojik koşullar altında, N-hidroksilasyon reaksiyonundaki NO-sentetaz enzimi, L-argenin molekülünün suda çözünür kısmından nitrik oksidi serbest bırakır ve yeterli miktarlarda oluşursa NO'yu nitrozotiole dönüştürür, NO'nun bir depolama şeklidir ve guanilat siklazın aktivasyonu ile ilgili olarak NO'dan 100 kat daha fazla aktiviteye sahiptir.

Farmakolojik olarak aktif hale gelmek için organik nitratların nitritlere dönüştürülmesi gerekir.

Organik nitratlardan NO oluşumunun iki yolu vardır: enzimatik ve enzimatik olmayan. Enzimatik yolda, bu reaksiyon organik nitratların glutatyon redüktaz tarafından katalize edilir. Aynı reaksiyon, tiyollerin, özellikle sisteinin ve ayrıca tiyosalisilik asit ve glutatyonun varlığında enzimler olmadan ilerleyebilir. Nitratlar, nitrozotiyoller oluşturmak üzere diğer tiyollerle reaksiyona giren nitröz asit ile dengededir. Bu reaksiyonun hızı pH 7.4'te yavaştır ve düşük pH değerlerinde artar. Nitrozotiyoller ve NO, guanilat siklazı uyararak düz kas hücresi gevşemesine neden olur.

Görünüşe göre, düz kas duvarının gerginliğini azaltmada cGMP'nin katılımındaki son adım, protein fosforilasyonu ve sarkolemmal membran üzerindeki kalsiyum metabolizmasına müdahaledir.

Nitratlar, damarın düz kas hücresi içinde aktif forma - nitrik oksite denitre edilen ön ilaçlardır. EDRF ile aynı olan NO, vazodilatasyonu indükler, trombosit agregasyonunu inhibe eder, trombosit adezyonunu azaltır, antikoagülan ve fibrinolitik etkiye sahiptir.

Sidnoiminlerin dönüşüm yolu, nitropreparasyonlarınkine benzer. Sidnoiminlerin dönüşümünün son aşamasında nitrik oksit oluşur. Sidnoniminlerin dönüştürülmesi, organik nitratların aynı dönüşümü için gerekli sülfidril gruplarının varlığını gerektirmez; bu, uzun süreli düzenli kullanımda ilaca tolerans geliştirmenin yollarından biri olarak sülfidril gruplarının eksikliğini hariç tutar.

NİTRAT DOZAJ FORMLARININ ÖZELLİKLERİ

Organik nitratlar, farmakolojik olarak aktif üç madde ile temsil edilir: gliseril trinitrat veya nitroglikrin (NTG), izosorbid dinitrat (ISDN) ve izosorbid dinitratın aktif metaboliti - izosorbid-5-mononitrat (IS5MN).

NTG ve ISDN'nin parenteral, aerosol, transdermal, bukkal ve oral formları vardır. ISDN'nin iki aktif denitre edilmiş metaboliti - izosorbid-2-mononitrat (IS2MN) ve izosorbid-5-mononitrat (IS5MN) - etkinlik açısından ISDN ile karşılaştırılabilir ve hem acil kardiyolojide (IS2MN, IS5MN'nin parenteral çözeltileri) hem de önlemede kullanılır. anjina atakları ( IC5MN'nin düzenli ve sürekli salımlı oral dozaj formları). Koroner arter hastalığı olan hastaların tedavisinde nitrat kullanımının geçerliliği, anjina ataklarını durdurma ve ağrısız miyokard iskemisi ataklarını önlemedeki yüksek etkinliği ile belirlenir. Anjina ataklarının sayısında önemli bir azalma, ağrı ve ağrısız atakların arka planına karşı 5G segmentinin depresyonunda bir azalma olduğunu ortaya çıkardı

NTG'nin dil altı, parenteral ve transdermal formlarının kullanımı ile iskemi, ISDN, IS5MN'nin parenteral uygulaması, düzenli ve sürekli salım formları.

NTG ve ISDN'nin dozaj formları anjinal ağrının önlenmesi ve giderilmesi için kullanılır; IS-5-MN'nin dozaj formları sadece nöbetleri önlemek için kullanılır.

Şu anda, etkisinin uzamasını sağlayan üç NTG dozaj formu vardır:

1) oral mikrokapsüllü;

2) uygulama (mukoza zarı veya cilt üzerinde);

3) enjeksiyon (intravenöz uygulama için çözüm). ISDN orta etkili bir nitrattır.

ISDN'nin hemodinamik ve antianjinal etkileri, metabolitlerinin (IS2MN ve IS5MN) etkisiyle ilişkilidir. ISDN'nin dozaj formları infüzyon çözeltileri ile temsil edilir, sözlü formlar düzenli ve sürekli salimli (sürekli salimli tabletler ve kapsüller). İlacın deri yoluyla kontrollü salınımını ve alımını sağlayan ISDN (sıvalar, diskler) için transdermal terapötik sistemler vardır.

İzosorbid-5-mononitrat, ISDN'nin ilk geçiş metabolizmasından kaynaklanan aktif bir ISDN metabolitidir. Kısa bir süre sonra kan plazmasındaki ISDN ve metabolitleri - IS2MN ve IS5MN - değerlerinin oranı sırasıyla 1:4:18'dir. IS2MN, "kısa ömürlü" bir ISDN metabolitidir. IS5MN, antianjinal ve antiiskemik etkilerin uzamasını sağlayan uzun bir etki süresine sahiptir. IS5MN preparatları, düzenli salım ve sürekli salım (matriks tabletleri, maddenin mikrogranüllü kapsülleri) oral dozaj formları ile temsil edilir, uzun süreli bir etki sağlar ve ayrıca intravenöz uygulama için çözümler sunar.

FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ

NİTROVASODİLATÖRLER

Nitrat müstahzarları: gliseril trinitrat (nitrogliserin) izosorbid dinitrat ve uzun etkili ana metaboliti

İzosorbid-5-mononitrat - klinik uygulamada en sık kullanılanı, farmakokinetik parametrelerde birbirinden farklıdır (Tablo 12.1).

Tablo 12.1

Nitratların karşılaştırmalı farmakokinetik özellikleri

Nitratlar, dilaltı veya yanak yoluyla (diş etlerine) uygulandığında, ağız boşluğunun mukoza zarlarından iyi emilir, karaciğerden ilk geçiş sırasında pratik olarak metabolize olmaz ve sistemik dolaşıma ve koroner damarlara hızla nüfuz eder.

Yutulduğunda, nitratlar bağırsak mukozasından iyi emilir, karaciğerin portal sistemine nüfuz eder, ancak daha sonra karaciğerden ilk geçiş sırasında hızlı ve yoğun bir metabolizmaya uğrar. Vücutta ya mononitratlara ya da gliserillere denitre edilirler ve daha sonra vücuttan atılan glukuronik asit ile konjugatlar oluştururlar.

NTG'nin farmakokinetiği. 0,5 mg dil altına alındığında, 5 saniye sonra kanda NTG belirlenir, 5 dakika sonra maksimum konsantrasyona ulaşılır ve 3 ng / ml'dir ve 7.5 dakika sonra 1.4 ng / ml'dir.

NTG'nin dilaltı formunun biyoyararlanımı %50'dir. NTG büyük bir dağılım hacmine sahiptir, ilk geçiş metabolizmasına tabidir, karaciğer hücrelerinde ve eritrositlerde bulunan glutatyon redüktaz tarafından denitrasyon yoluyla karaciğerde hızla metabolize edilir. Sonuç olarak, vazodilatör aktiviteye sahip olan gliseril dinitrat ve mononitrat oluşur, bunlar daha sonra gliserile indirgenir ve idrarda glukuronidler olarak elimine edilir. NTG'nin toplam klirensi 25-30 l / dak, yarı ömür (T 1/2) 2-5 dk.

0,5 metrekarelik bir dozda kullanılan transdermal formlar (TTS NTG). cm / kg, ilacın kan plazmasında 0.5-1.0 ng / ml'ye eşit etkili bir konsantrasyonunu koruyun.

NTG etkisinin süresi kısadır (10-30 dakika), ilacın kandaki konsantrasyonu ile kalp hızı, sistolik kan basıncı, sol ventrikül fonksiyonu arasında iyi bir korelasyon vardır.

tedavide önemli yer acil durumlar kardiyolojide, kontrollü bir klinik etkiyi hızlı bir şekilde elde etmenize ve gerekirse ilacın etkisini hızla azaltmanıza veya durdurmanıza izin veren intravenöz infüzyonlar için dozaj formuna aittir.

İntravenöz nitrogliserin infüzyonu 10 µg/dk ile başlar ve istenen hemodinamik etki elde edilene kadar her 5-10 dakikada bir 5-10 µg/dk artar. Klinik etki ertelenebilir. 30-40 µg/dk'lık bir infüzyon hızı esas olarak venodilatasyona, 150-500 µg/dk'lık bir infüzyon hızı arteriyol dilatasyonuna neden olur. Mümkün olan maksimum nitrogliserin dozu konusunda herhangi bir öneri yoktur, ancak genellikle 200 mcg / dak'yı geçmez.

ISDN'nin farmakokinetiği.İzosorbid dinitrat, hem dilaltından alındığında hem de oral ve kutanöz uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla ve tamamen emilir. Ağızdan alındığında, ilaç maddesi 15-20 dakika sonra kanda tespit edilir ve bir saat sonra maksimum konsantrasyona ulaşır. İlacın 10 mg'lık tek bir dozu, kanda 6.7 ng / ml'lik bir ISDN konsantrasyonu oluşturur; uzun süreli kullanımda ilacın kandaki konsantrasyonu artar. Yutulduğunda, ISDN karaciğerden ilk geçişi sırasında hızlı ve kapsamlı bir metabolizmaya uğrar. Biyofazda, üç madde farklı kinetiklerle ve bunun sonucunda farklı vazodilatör etkilerle hareket eder.

ISDN'nin dilaltı uygulama ile biyoyararlanımı %59, oral uygulama ile %22 (%1-75), TTS kullanımı ile %93'tür. 0.5-1.0 cm2/kg dozunda ISDN ile TTS kullanıldığında, kan plazmasındaki ISDN konsantrasyonu 3-5 ng/ml'dir.

ISDN, serum konsantrasyonlarında yüksek değişkenlik ile karakterize edilir, bu nedenle uygulanan doz, serum konsantrasyonu ve farmakolojik etki arasında zayıf bir korelasyon vardır. İlacın sürekli uygulanması ile konsantrasyon-zaman eğrisi (AUC) altında geniş bir alan tespit edilir. Dağılım hacmi 600 litredir, ISDN'nin yaklaşık %30'u proteinlere bağlıdır.

Tek bir enjeksiyondan sonraki yarı ömür, tekrarlanan uygulamadan sonra 30-60 dakikadır - yaklaşık 7 saat, bu nedenle, ürünün ortaya çıkan metabolitler tarafından inhibisyonu nedeniyle doğrusal olmayan kinetik gözlemlenir. Dil altı kullanım için etki süresi, oral uygulama için 36-60 dakikadır - 180-360 dakika.

IS5MN'nin farmakokinetiği. Düzenli salım tabletlerindeki IS5MN, gastrointestinal kanalda hızlı ve tamamen emilir ve 15-20 dakika sonra kanda tespit edilir ve bir saat içinde maksimum konsantrasyona (436 ng/ml) ulaşır. Etkili terapötik plazma konsantrasyonu (100 ng / ml'nin üzerinde) 10-13 saat sürer "İlk geçiş" etkisinin olmaması, oral uygulamadan sonra %100 biyoyararlanımı sağlar. Biyofazda, belirli bir kinetiği olan sadece bir aktif madde hareket eder. IS5MN, serum konsantrasyonunda nispeten düşük değişkenlik katsayıları ile karakterize edilir, bu nedenle uygulanan doz, kan serumunda elde edilen konsantrasyon ve farmakolojik etki arasında iyi bir korelasyon vardır. 2 x 20 mg'lık bir dozda sabit bir IS5MN alımı ile "konsantrasyon - zaman" eğrisinin altındaki alan 5843 ng / ml x saattir.

Karaciğerde denitrasyon veya konjugasyondan sonra, IS5MN esas olarak izosorbid (%37), D-sorbid (%7), IS5H-glukuranid (%25) şeklinde idrarla atılır, yaklaşık %2 böbrekler yoluyla değişmeden atılır. ve yaklaşık %1'i dışkı ile atılır. T 1/2 tek ve tekrarlanan uygulamadan sonra (4-5 saat) değişmez, bu nedenle kesinlikle doğrusal ve doza karşılık gelen bir kinetik gözlenir (ürünün inhibisyonu yoktur).

IS5MN'nin farmakokinetik avantajlarının kullanılması, maddenin gecikmeli salınımı (gecikmiş formlar) ile ilaçların geliştirilmesini mümkün kılmıştır, bu da günde bir kez alınmasına izin verir ve gereksinimleri en iyi şekilde karşılar. ilaçlar IBS tedavisi için.

Yüksek biyoyararlanım ve terapötik seviyeyi koruyan plazma konsantrasyonlarının karakteristik dinamikleri nedeniyle aktif madde günün aktif döneminde, gece eşik altı seviyeye bağlı olarak (plazma konsantrasyonunun dalgalanan dinamikleri), IS5MN geciktirici formları, aşağıdaki en önemli tedavi gereksinimlerini karşılar:

İlaç etkisinin hızlı başlangıcı, doza bağımlı etki;

Günün aktif kısmında hastanın güvenilir ve uzun süreli korunması;

İlacın günlük tek dozu ile hastanın tedaviye uyumunun iyileştirilmesi (hastanın rejime ve tedavi rejimine uyumu).

IS5MN'nin geciktirici formlarının yüksek derecede olasılığa sahip farmakokinetik özellikleri, ilaca tolerans gelişiminin olmadığını garanti eder.

Transdermal nitrat terapötik sistemler (TTS). Oral uzun süreli antianjinal ilaç formları ile birlikte, TTS oluşturuldu - önceden belirlenmiş bir kinetik programa göre aktif maddenin kontrollü salınımı ile bir ilacın sağlam deri yoluyla kan dolaşımına uzun süreli sürekli uygulaması için uygulama dozaj formları. TTC'nin, ilacın kandaki konsantrasyonunun, tüm uygulama süresi boyunca minimum terapötik seviyeye yakın bir sabitte elde edilmesi ve korunmasının sağlanması, etkili idame tedavisine ve önlenmesine olanak tanır. kronik hastalıklar. Yamanın eklendiği bölgedeki bölgesel kan akışındaki bir değişikliğin, aktif maddenin TTS rezervuarından sistemik dolaşıma giriş hızını etkilediği dikkate alınmalıdır. Nitrogliserin gibi hızla metabolize olan ilaçları kan dolaşımına vermek için TTC'nin kullanılması, hapların sık kullanımının yerini alabilir ve anjina ataklarının önlenmesinin güvenilirliğini artırır. TTS merhem şeklinde sunulur,

farklı teknolojik özelliklere sahip yamalar ve diskler.

Nitratların (merhem formları, diskler, yamalar) kutanöz uygulamasının dezavantajı, kullanımlarına ilacın dengesiz biyoyararlanımının eşlik etmesidir.

saat uzun süreli kullanım Uzun süreli etkinin nitrat dozaj formları, tolerans geliştirme olasılığı yüksektir.

molsidomin ağız boşluğundan emilebilir. Oral uygulamadan sonra, bağırsakta hızla ve tamamen emilir. Oral uygulamadan sonra biyoyararlanım %60-70'dir. İlacın yaklaşık %30'u karaciğerden ilk geçiş sırasında çeşitli metabolitlere (çoğu farmakolojik olarak aktif) dönüştürülür. İlacın oral uygulamadan sonra etkisinin başlangıcı 15-20 dakikadır. Yemek yemek, toplam biyoyararlanımı etkilemeden etkinin başlamasını yavaşlatır. İlacın doruk konsantrasyonuna 30-60 dakika sonra ulaşılır ve 10 ila 15 ng / ml arasında değişir. Karaciğer hastalıklarında, ilacın kandaki maksimum konsantrasyonu önemli ölçüde artabilir. Oral uygulamadan 6 saat sonra, kandaki düzenli salimli tabletler sadece maddenin kalıntı konsantrasyonları ile belirlenir. 2-4 mg ilacın oral yoldan alınmasından sonra antianjinal etki süresi ortalama 3-4 saattir, farklı hastalarda önemli ölçüde değişebilir (1 ila 6 saat arası). Etkili dozlar hastaların %30-40'ında 2 mg, hastaların %40-50'sinde 4 mg, tek doz 6-8 mg ve bazen daha fazla, hastaların %10-20'sinde etkiyi elde etmek için gereklidir. Tedaviye 2 mg molsidomin ile başlanması tavsiye edilir, iyi toleransla, tek bir dozu etkili olana (6-8 mg'a kadar) artırmak mümkündür. Uygulamada, belirli bir hasta için etkili bir doz kriteri, sistolik kan basıncı seviyesinde 15-20 (ve bazen 25) mm Hg'lik bir azalma olabilir. İlacın alınmasından 1-1.5 saat sonra. İlaç için mutlak tolerans mümkündür, bu tür hastalara uygulanması boşunadır.

Antianjinal etkinin ciddiyetine göre, 2 mg molsidomin yaklaşık 10 mg ISDN'ye karşılık gelir.

NİTROVASODİLATÖR KULLANIM ENDİKASYONLARI

Nitrovazodilatörler, miyokard iskemisinde etkilidir, acil durumların giderilmesi ile ilişkili arteriyel hipertansiyon, kalp yetmezliği (mitral veya aort yetersizliği dahil).

Nitrogliserin infüzyon formlarının kullanımının ana endikasyonları şunlardır:

β-blokerlerle tedaviye dirençli kararsız angina;

İnatçı anjinal atak;

miyokardiyal enfarktüs;

Akut sol ventrikül yetmezliği;

Cerrahi müdahaleler sırasında kontrollü hipotansiyon ihtiyacı;

Entübasyon, anestezi, cerrahi, ekstrakorporeal dolaşım sırasında oluşan perioperatif hipertansiyonda kan basıncının kontrolü.

Uzun süreli kullanımda nitrovazodilatörler, semptomatik tedavi, anjinal atakların ve miyokard iskemisinin giderilmesi ve önlenmesi için bir araçtır.

Nitrat kullanımı için endikasyonlar şunlardır:

Anjina atağının hemen giderilmesi veya rahatlatılması için dil veya sprey altında nitrogliserin;

Beta blokerler veya potasyum antagonistleri kontrendike olduğunda anjina semptomlarını azaltmak için ilk tercih olarak uzun etkili nitratlar;

Beta blokerler veya kalsiyum antagonistleri ile monoterapi yeterince etkili değilse, beta blokerler veya kalsiyum antagonistleri ile kombinasyon halinde uzun etkili nitratlar;

Beta blokerlerin veya kalsiyum antagonistlerinin kullanımına kabul edilemez yan etkiler eşlik ediyorsa, beta blokerlerin veya kalsiyum antagonistlerinin yerine uzun etkili nitratlar;

Sinüs düğümü disfonksiyonu ve ciddi atriyoventriküler iletim bozuklukları için uzun etkili nitratlar tercih edilir.

Tablo 12.2

Nitratlar ve nitrat benzeri ilaçlar

Not. Orijinal ilaç koyu yazılmıştır, * - tek doz

Stabil angina pektorisli hastalarda antianjinal dozlar ve nitrat ve nitrat benzeri ilaçların alınma sıklığı ve Rus tavsiyeleri tarafından önerilen eşdeğer günlük dozlar (VNOK Uzmanlar Komitesi, 2004) Tablo'da sunulmaktadır. 12.2.

NİTROVASODİLATÖR KULLANIMINA İLİŞKİN KONTRENDİKASYONLAR

Nitrovazodilatörlerin kullanımına kontrendikasyonlar şunlardır:

90 mm Hg'nin altında sistolik kan basıncı;

50 atım / dak'dan az kalp atış hızı;

Şiddetli taşikardi;

Serbest bırakılması ön yüke bağlı olduğunda, sağ ventrikülün belirgin kasılma disfonksiyonu;

Sildenafil'in 24 saatten az nitrat kullanımı aralığında kullanılması.

Şiddetli aort darlığında, nitrat kullanımının arka planına karşı kan basıncında belirgin bir azalma ve bilinç kaybı riski yüksektir. Hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopatide obstrüksiyonu ve mitral yetersizliği alevlendirmek mümkündür.

NİTROİLAÇLARA TOLERANS

Nitrovazodilatörlerin etkinliğinin antianjinal, antiiskemik, antitrombosit, hipotansif etkinin şiddeti ve / veya süresi açısından standart bir dozun tekrar tekrar kullanılmasıyla azalmasına tolerans denir. Toleransın ortaya çıkma oranı, doza ve tedavi süresine bağlıdır, ilacın 24 saatlik sürekli intravenöz infüzyonundan sonra önemli hale gelir.

Nitro ilaçlara tolerans geliştirme mekanizması, moleküler biyokimyasal değişiklikler, fizyolojik kompanzasyon ve muhtemelen reseptör regülasyonu dahil olmak üzere çok faktörlüdür.

Nörohormonal regülasyon ihlalleri ve vasküler hacim aşırı yüklenmesi (sözde yanlış tolerans) dahil olmak üzere ekstravasküler tolerans kavramı ve vasküler düz kas hücrelerinin nitratları nitrik okside (gerçek vasküler tolerans) dönüştürme yeteneğindeki bir azalmaya dayanan tolerans vardır. ).

Nitro-ilaçlar alırken kan basıncında bir azalmaya, barorefleks uyarılması eşlik eder, bu da katekolamin seviyelerinde bir artış ve bunların salınım hızı, vazopressin seviyesi, plazmada bir artış dahil olmak üzere nörohumoral etkilerin aktivasyonuna yol açar. renin aktivitesi ve aldosteron konsantrasyonu, nörohormonal stimülasyon derecesi ise nitrat dozu ile belirlenir. Bu tür mekanizmaların sonucu, Starling kuvvetlerindeki bir değişiklik nedeniyle transkapiller sıvı hareketinin neden olduğu intravasküler hacimde önemli bir artış ve artan aldosteron seviyeleri koşullarında natriürez ve diürezde bir azalmadır (Tablo 12.3).

Tablo 12.3

Nitratlara ekstravasküler tolerans geliştirme mekanizmalarının bileşenleri

İntravasküler tolerans mekanizmaları, sülfidril gruplarının olası hücre içi tükenmesi, guanilat siklazın disentizasyonu ve cGMP'nin artan bozunmasına yol açan fosfodiesteraz aktivitesinde bir artışın bir sonucu olarak organik nitratların biyotransformasyonundaki bozuklukları içerir. "SH gruplarının tükenmesi" hipotezi, SH grupları ile etkileşim ve disülfid köprülerinin oluşumu sonucunda uzun süreli nitro ilaç kullanımı ile konfigürasyon olarak değişen nitrat reseptörlerinin afinite derecesinde bir azalmadan oluşur. reseptörlerin nitratlarla etkileşim derecesini azaltan .

Metabolizma kaynaklı eylem için bir hedef görevi gören guanilat siklazın duyarlılığında azalma

Nitropreparasyonların uzun süreli kullanımı ile NO nitratları, Boesgaard ve ark. deneysel doğrulama ve daha yüksek konsantrasyonlarda nitratların HC'nin aktivitesini azaltmaktan ziyade aktive olduğu ortaya çıktı ve nitratların vazodilatör etkilerindeki azalmadan düz kas hücrelerinin çözünür HC'sinin sorumlu olması olası değildir.

Nitratlara karşı gerçek tolerans mekanizmalarının yeni kavramları, aşağıdakilere dayalı olarak nitratlara karşı tolerans gelişiminde oksidatif stresin rolünü içerir. yüksek seviyeler kontrol ile karşılaştırıldığında toleranslı kaplarda peroksitler. Lipozomal süperoksit dismutaz preparatlarının kullanımı ile oksidatif stres sınırlandırılarak tolerans gelişimi tamamen önlenebilir. NAD(P) tarafından düzenlenen oksidazlar, mitokondriyal enzimler, nitroksit sentetaz ve ksantin oksidaz yoluyla vasküler dokular tarafından süperoksit üretimi için kofaktörlerdir. Nitratlara toleranslı dokularda NAD oksidazların aktivitesinde üç kat artış varken, anjiyotensin II'nin infüzyonu ayrıca NAD'a bağlı oksidazın aktivasyonu yoluyla süperoksit üretimini arttırır, bu da nörohumoral stimülasyonun tolerantojenik rolünü doğrular.

Tolerans gelişiminde artan vazokonstriksiyonun belirli bir rolü, protein kinaz C'nin aktivasyonu ile oynanır. Toleranslı damarların adrenalin, serotonin, anjiyotensin II, potasyum klorüre karşı artan bir vazokonstriktör duyarlılığı, artan agonistik duyarlılığın özgüllüğünü doğrulayan ortaya çıktı, protein kinaz C'nin aktivasyonu ile açıklanabilir ve ortak bir hücre içi sinyal sürecini içerir. Protein kinaz C antagonistlerinin kullanılması vazokonstriktörlere (fenilefrin, tromboksan) karşı aşırı duyarlılığın gelişmesini ve tolerans gelişimini engellerken, protein kinaz C'nin klasik aktivatörü olan endotelin 1'in neden olduğu kasılmalar nitrat toleransında paradoksal olarak azalır.

Vasküler düz kas hücrelerinde dolaşan anjiyotensin II seviyesindeki bir artış, süperoksitlerin ana kaynakları olan membrana bağlı düzenlenmiş NAD(P) oksidazları aktive eder ve AT stimülasyonu yoluyla pre-endotelin mRNA oluşumuna neden olur. 1 -reseptörler ve hücresel düzeyde süreçlerin başlatılmasında önemli bir rol oynayan ve uzun süreli kullanımları ile nitratların vazodilatör etkilerini daha da azaltabilen protein kinaz C'nin katılımı.

ACE inhibitörlerinin ve AT1 reseptör blokerlerinin tolerans gelişimini önlemedeki rolü, anjiyotensin II ile indüklenen süperoksitin bloke edilmesiyle belirlenir. Tolerans, antioksidanlar, endotelin-1 reseptör blokerleri veya protein kinaz C antagonistleri tarafından endotelin üretilmesiyle önlenebilir.

Tolerans gelişiminin (TN) bağlı olabileceği önemli bir faktör, ilacı almanın dozajı, sıklığı ve düzenliliğidir; bu, sonuçta, aktif maddenin kandaki konsantrasyon seviyesinin sabitliği ile olma olasılığı arasındaki ilişkiyi belirler. TN geliştirmek. TN gelişiminin kanda sürekli olarak yüksek konsantrasyonlarda nitrat bulunmasından kaynaklandığı, etkin madde konsantrasyonları gün içinde dalgalandığında ve konsantrasyon eşik altı değerlere düştüğünde ilacın etkisinin korunduğu gösterilmiştir. .

Nitratlara karşı tolerans geliştirme riskini azaltmak için, düzenli bir nitrovasodilatör kullanımı ile gün boyunca 8-12 saatlik "nitratsız" bir aralığı gözlemlemek gerekir. Bu nedenle, nitropreparasyonların günde 2 defadan fazla alınmaması ve böylece gün boyunca kan serum konsantrasyonlarında dalgalanmaların sağlanması ve terapötik olarak etkili olanın minimumda bir azalma ile sağlanması tavsiye edilir.

Üstesinden Gelmenin OLASI YOLLARI

NİTROİLAÇLARA TOLERANS

Toleransın üstesinden gelmek için bugüne kadar bilinen yollar şunları içerir:

1) Nitratın kana girmesinden itibaren serbest sürenin 10-12 saat olması için ilacın gün içinde aralıklı olarak verilmesinin sağlanması. gün tolerans gelişimine izin vermez ve "sıfır saat" sendromuna neden olmaz. Ancak S.Yu. Martsevich, böyle bir nitrat alımı rejiminin, sadece anjinal atakların değil, aynı zamanda ağrısız miyokard iskemisi ataklarının ortaya çıkmasıyla “rebound” sendromuna yol açabileceğine dikkat çekiyor;

2) nitropreparasyonlar ve kalsiyum antagonistleri alma günü boyunca değişim. Bu, yalnızca nitro-ilaç alımında bir kesinti sağlama ihtiyacı ile değil, aynı zamanda nitratların etkisinin, kalsiyum iyonlarının sitoplazmadan giriş ve çıkışı üzerindeki cGMP aracılığıyla dolaylı bir etki ile açıklandığı araştırma verileriyle de doğrulanır. miyositlerin;

3) SH grubu bağışçılarının tanıtılması. NTH'yi NO'ya dönüştürme yeteneği açısından SH gruplarının en etkili donörlerinden biri, yararlı etkisi venöz dolaşım üzerindeki etkisine bağlı olan N-asetilsisteindir. Koroner damarların aterosklerotik segmentleri tarafından endotel bağımlı gevşetici faktörün yetersiz salınımı nedeniyle bağımsız bir antianjinal etkiye sahip olmayan bir SH grubu, kaptopril içeren bir ACE inhibitörü, SH gruplarının donörleri olarak hareket edebilir;

4) SH grubu olmayan ACE inhibitörleri ile nitratların kombinasyonu. Nitratlarla kombinasyon tedavisinde SH grubu içermeyen ACE inhibitörlerinin güçlendirici etkisinin, esas olarak, karşı düzenleyici nörohumoral faktörlerin üretimi üzerindeki etkisinden ve ayrıca nitrik maddenin endojen sentezini uyarma yeteneğinden kaynaklandığı varsayılmaktadır. ACE inhibitörlerinin neden olduğu lokal birikim nedeniyle vasküler endotelde oksit ve prostasiklin endotelden kaynaklanan endojen bradikinin”;

5) tedaviye eklenen ilaçların cGMP veya nörohumoral düzenleme üzerindeki ek dolaylı etkileri kullanılarak nitratlar ve kalsiyum antagonistleri ve/veya beta-adrenerjik reseptör blokerleri ile kombine tedavi.

Alternatif yaklaşımlar:

1) SIN-1'in guanilat siklaz aktivasyonu yoluyla antianjinal etkiye aracılık ettiği aktif metaboliti olan molsidominin kullanımı. Nitratlara karşı zaten geliştirilmiş tolerans ile molsidominin önemli bir hemodinamik aktivitesi ortaya çıktı;

2) ön veya son yükü etkilemeden koroner arterlerin güçlü bir vazodilatasyonuna sahip olan nikorandil kullanımı, ilaç hem küçük hem de büyük çeşitli çaplardaki arteriyel segmentleri genişletir, iskeminin başlangıcından önceki süre olan yükün süresini arttırır. yük tarafından kışkırtılan, azaltır

anjinal ağrıların sayısını ve ek dil altı NTG ihtiyacını azaltır. Nicorandil, cGMP seviyelerindeki intraplatelet artıştan kaynaklanan bir antiplatelet etkiye sahiptir, ilaç fibrinojenin trombositlerin yüzeyine bağlanmasını engeller;

3) Na-kanal regülatörü - KRN2391'in etkilerini birleştiren yeni bir vazodilatör kullanımı.

Yeni bir toleranslı dirençli nitrat sınıfı - furoksanlar - izole arter segmentleri için daha büyük ve damarlar için daha az tropizme sahip vazodilatörler sentezledi. İlaçların etkisi, elektron rezonans spektroskopisi ile cGMP aktivitesinin derecesi ile değerlendirilen nitrik oksit salma kabiliyeti ile ilişkiliydi ve bu, furoksanın pürüzsüz suda çözünür guanilat siklaz üzerindeki uyarıcı etkisi hakkında bir hipotez ortaya koymayı mümkün kıldı. NO'nun kendiliğinden salınması için damarın kas duvarı. N-asetilsistein ilavesi damar segmentlerinin gevşemesini artırmadı, bu da gevşemenin tiyolden bağımsız olduğunu gösterir. K-Ca kanallarının (tetrabutilamonyum) bir inhibitörünün varlığı, dilatasyon etkisini önemli ölçüde arttırdı. Ön işleme sitokrom P450 (SKF525a) inhibitörü içeren vasküler segmentler de furoxan tarafından indüklenen gevşemeyi azaltmıştır. Bu veriler, furoksanın damar duvarında hızlandırılmış biyotransformasyona bağlı olarak kendiliğinden NO salınımı olarak vazodilatör etkisinin mekanizmasını önermemize izin verdi ve düz kas hücrelerinin K-Ca kanalları ile etkileşimi ile düzenlenir. Ayrıca, venöz bölümlerin bir gliseril-3-nitrat çözeltisine ön maruziyeti, ilaca tolerans geliştirmediğini öne süren furoksanın vazodilatör etkisini değiştirmedi.

Nitratların kendilerinin tolerantojenitesi açıktır. Gün boyunca hasta serumundaki nitropreparasyonun aktif maddesinin konsantrasyon seviyesinin izlenmesi, eşik altı konsantrasyonların periyodu korunurken, en az tolerans geliştirme olasılığını sağlayan geciktirilmiş ilaç formlarının oluşturulmasına yol açtı.

Bu nedenle nitratlar vazodilatörlerden daha fazlası olabilir, iskemiyi azaltır ve aterosklerozun seyrini etkiler, vasküler endotelde fizyolojik nitrik oksitin yerine geçerler. Bu etkiler uzun süreli nitrat tedavisi ile hafifletilir. Rağmen

nitratlara tolerans olgusunun temeli tam olarak açık değildir, bunda SH gruplarının tükenmesi, nörohumoral aktivite ve venodilatasyon sonucu plazma hacmindeki artış rol oynayabilir.

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

NİTROVASODİLATÖRLER

Tablo 12.4

İlaç etkileşimleri

17381 0

Organik nitratların anjinadaki etkinliğinden ilk söz 1867'ye atıfta bulunur, ancak bu gruptaki ilaçlar hala kalp hastalarının tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Miyokard iskemisini hızlı bir şekilde ortadan kaldırmanın gerekli olduğu durumlarda vazgeçilmezdirler veya akut belirtiler sol ventrikül kalp yetmezliği.

sınıflandırma

Bileşim, propantriol trinitrat (nitrogliserin), izosorbid dinitrat ve izosorbid mononitratı ayırt eder.

var çok sayıda nitratların dozaj formları:

• dil altından alım veya aerosol (nitrogliserin, izosorbid dinitrat) şeklinde kullanım için;
• parenteral uygulama için (nitrogliserin, izosorbid dinitrat);
• diş etlerine film şeklinde yapıştırmak için (nitrogliserin, izosorbid dinitrat);
• yamalar, merhemler (nitrogliserin, izosorbid dinitrat) şeklinde dermal uygulama için;
• oral uygulama için (nitrogliserin, izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat).

Etki mekanizması ve farmakolojik etkiler

Düz kas hücrelerine nüfuz eden nitratlar, guanilat siklaz aktivasyonunu uyaran bir nitrik oksit (NO) kaynağı görevi görür. Sonuç olarak, cGMP oluşumu artar, bu da düz kas hücrelerinin içindeki kalsiyum konsantrasyonunun azalmasına ve gevşemelerine yol açar. Nitratlar, endotel hücrelerinin endojen nitrik oksit üretme yeteneğinden bağımsız olarak hareket eder.

Nitratlar, yeterince büyük çaplı koroner arterlerin ve arteriyollerin genişlemesine katkıda bulunur. Bu, spastik reaksiyonların şiddetinde bir azalmaya yol açar. Koroner arterler, miyokardın subendokardiyal katmanlarına kan akışını iyileştirin ve kollateral kan akışını artırın. Ayrıca nitratlar kan damarlarını etkiler. Harika daire kan dolaşımı, hem kan hem de arteriyolleri biriktiren periferik venöz damarların genişlemesine neden olur. Etkileri altında, büyük arterlerin genişletilebilirliği artar. Sonuç olarak, aortta venöz dönüş ve SBP azalır. Buna göre, kalbin ventriküllerinin duvarlarının ön yükü, ard yükü ve gerginliği azalır, bu da miyokardiyal oksijen talebinde bir azalmaya yol açar. Ventriküllerin dolum basıncının azaltılması, miyokardın subendokardiyal katmanlarına kan akışını iyileştirir. Bu mekanizmalar, nitratların anti-iskemik etkisinin ve sol ventrikül kalp yetmezliği belirtilerinin şiddetini azaltma yeteneklerinin altında yatar.

Nitratların vazodilatör etkisi esas olarak venöz vasküler yatakta kendini gösterir (arteriyolleri etkilemek için yüksek dozlar gerekir). Kan basıncında düşüşe yol açan sistemik dolaşımın arteriyollerinin genişlemesi, otonom organın sempatik bölümünün aktivasyonuna katkıda bulunabilir. gergin sistem refleks taşikardi oluşumu ve artmış miyokardiyal kontraktilite ile.