Nitraatide klassifikatsioon ja toimemehhanism. Kaasaegsed vaated nitraatravi kohta südame isheemiatõvega patsientidel Vasodilataatorid nitraadid

Stenokardiahoo leevendamine

Pika toimeajaga nitraadid

ISDN preparaadid (nitrosorbiid, kardiket jne).
Suukaudsel manustamisel on minimaalne efektiivne annus 20 mg (5 ja 10 mg ISDN-i saab terapeutilise kontsentratsiooni veres saavutada ainult keelealusel manustamisel). Selle annusega alustatakse tavaliselt ravi. ISDN-i antianginaalne toime suureneb annuse suurenedes. Seetõttu on ebapiisava ravitoime korral soovitatav suurendada ISDN-i ühekordset annust 30-40-60 mg-ni (joonis 3). ISDN-i ligikaudne annus erineva raskusastmega stenokardia korral on esitatud tabelis 1. On hästi teada, et patsiendid reageerivad sama ravimi võrdsetele annustele erinevalt. Siiski eiratakse individuaalset tundlikkust ja ravimeid määratakse tavaliselt skeemina, 1 tablett 3-4 korda päevas. Tuleb arvestada, et ISDN-i annuse valiku ei määra mitte ainult stenokardia raskusaste, vaid ka hemodünaamika seisund. Patsiendid, kellel on kõrge vererõhk vasaku vatsakese täitumist (LVDN) taluvad hästi nitropreparaadid: nitraatide annuse suurendamisega kaasneb perifeerse resistentsuse vähenemine suures ringis ja insuldi väljundi suurenemine, vererõhk ei muutu. Normaalse või vähenenud LVDN-ga patsientidel nitraatide mõjul venoosse laienemise ja vasaku vatsakese täitumise halvenemise tagajärjel väheneb insuldi väljund, süstoolne vererõhk, perifeerne resistentsus ei muutu või suureneb veidi. Nitraatide maksimaalse efektiivse annuse määramiseks konkreetsel patsiendil on soovitatav algse süstoolse vererõhu mõõtmise teel anda ravim ja korrata mõõtmist 1-2 tunni pärast, hemodünaamika avaldumise haripunktis. ravimi toime. Kui süstoolne vererõhk langeb 10-15 mm Hg, tuleb seda annust pidada selle patsiendi maksimaalseks. Selle edasine suurenemine tavaliselt anginaalset toimet ei suurenda ja kõrvaltoimete tõenäosus muutub suureks. Kui langust ei ole toimunud ja kõrvaltoimeid ei esine, tuleb anginaalse toime tugevdamiseks ühekordset annust suurendada.

Tabel 1 ISDN ligikaudne annus stenokardiaga patsientide ravis

Kui saavutatud stenokardiavastase toime tõsidus rahuldab arsti ja patsienti, ei ole annuse suurendamist vaja jätkata, isegi kui vererõhk ei lange. Vasaku vatsakese puudulikkuse nähud (õhupuudus krampide ajal, EKG märgid vasaku aatriumi ja vatsakese ülekoormus) elimineeritakse kiiremini ja usaldusväärsemalt 40 ja 60 mg ISDN võtmisel (vt joonis). Venoosne süsteem laieneb maksimaalselt pärast 20 mg ISDN-i võtmist (joonis 4).

Arterite laienemine algab suhteliselt väikeste nitraatide annuste korral ja suureneb annuse suurenedes. Järelkoormuse järkjärguline vähenemine hõlbustab vere väljutamist vasaku vatsakese poolt, viib stagnatsiooni vähenemiseni ja vereringe kiiruse suurenemiseni kopsuvereringes ning kopsumahtuvuse suurenemiseni. Madala stenokardiahoogude sagedusega (vähem kui 10 korda päevas) patsientide ravi algab ISDN 20 mg ühekordse annusega. Ebapiisava efektiivsuse korral suurendatakse ühekordset annust: 30, 40, 60 mg.

Krambihoogude suurema sagedusega alustatakse ravi tavaliselt ühekordse annusega 40 mg. Stenokardia ja LV-puudulikkuse nähtudega patsientidel kasutatakse sagedamini ühekordset annust 60 mg.
Ravimi võtmise sageduse määrab selle toime kestus ja ajavahemiku kestus, mille jooksul on vaja tagada koormustaluvuse suurenemine. ISDN-i annuse suurendamisel ei täheldata mitte ainult stenokardiavastase toime raskuse, vaid ka kestuse suurenemist. Stenokardiavastane toime avaldub pärast kardiket 20 ühekordset annust selgelt 5 tunni jooksul. Kardiket 40 anginaalse toime kestus on keskmiselt 6,5 ja kardiket 60-8 tundi. Sõltuvalt vajadusest võib kardiketi võtmise sagedus olla 1 kuni 5 annust päevas. Päevane annus võib vajadusel ulatuda 200-240 mg-ni.
Cardiquet-120 on Cardiquet 20, 40 ja 60-st erinev ravimvorm. Ravimi põhimõtteline erinevus seisneb selles, et see sisaldab kahte fraktsiooni: kiiresti lahustuvat fraktsiooni, mis tagab terapeutilise kontsentratsiooni saavutamise veres 20 minuti pärast, ja mille toetav, viivitatud vabanemine pikendab selle toimet. ISDN-i kahefaasiline vabanemine sellest ravimvormist tagab ravimi stabiilse kontsentratsiooni veres ja stenokardiavastase toime 14-15 tunniks, kaob järk-järgult päeva lõpuks. Anginaalse toime poolest võrdub see 3 annusega kardiket 20 päeva jooksul. Ravim on väga mugav ja hästi talutav. Cardiket-120 võetakse 1 kord päevas.

Isosorbiid-5-mononitraati (IS-5-MN), ISDN-i peamist metaboliiti, on laialdaselt kasutatud stabiilse stenokardia raviks. Selle eelised on kõrge (ligi 100%) biosaadavus ja asjaolu, et mononitraadil endal on pikaajaline anginaalne toime. Selle kuulsaimad esindajad on ravimid: efox, monocinque ja olicard.
Tabletid, mis sisaldavad 20 mg isosorbiid-5-mononitraati - ühefaasilist ravimit. Toime pikenemise tagavad selle omadused aktiivne koostisosa. See on ette nähtud stenokardiahoogude ennetamiseks. Terapeutiline kontsentratsioon saavutatakse 30 minutiga. Antianginaalse toime kestus on kuni 8 tundi. Kantakse peale vastavalt vajadusele, tavaliselt 1-2, harvem 3 korda päevas. Stenokardiavastane toime on võrdne 20 mg ISDN-iga.

Tabletid, mis sisaldavad 50 mg isosorbiid-5-mononitraati (efox long, monocinque retard) - ravimvorm, millel on ravimi viivitatud vabanemine. Tagab kaitsva toime kogu päeva aktiivse osa (kuni 16 tundi). See ravimivorm on ette nähtud ühekordseks ööpäevaseks annuseks pika aja jooksul (aastateks). Antianginaalse toime raskusaste on võrdne 20 mg ISDN-ga. ISDN-i või IS-5-MN-i kasutamise vahel valides tuleb arvestada, et IS-5-MN-i prolongeeritud vormid tagavad vaatamata toimeaine sisalduse suurenemisele neis sisalduva antianginaalse toime pikema kestuse. tegevus, vaid selle tugevus. IS-5-MN tabletid, mis ei sisalda aeglaselt lahustuvat faasi, on antianginaalse toime poolest samaväärsed ISDN-i võrdse annusega.

Rahvusvaheline nimi:

Annustamisvorm:

Farmakoloogiline toime:

Näidustused:

Tagatisraha 10

Rahvusvaheline nimi: Nitroglütseriin (nitroglütseriin)

Annustamisvorm: keelealune doseeritud aerosool, keelealused tilgad, keelealused kapslid, toimeainet prolongeeritult vabastavad kapslid, infusioonilahuse kontsentraat, igemetele kleepuvad kiled, keelealune doseeritud sprei, keelealused tabletid, t

Farmakoloogiline toime: Venodilataator nitraatide rühmast. Nitraadid on võimelised vabastama oma molekulist lämmastikoksiidi, mis on looduslik endoteeli ...

Näidustused: IHD: stenokardia (ravi, ennetamine), müokardiinfarkt (rehabilitatsioon). Intravenoosseks manustamiseks - äge müokardiinfarkt (sealhulgas komplitseeritud ägeda ...

Deposiit 5

Rahvusvaheline nimi: Nitroglütseriin (nitroglütseriin)

Annustamisvorm: keelealune doseeritud aerosool, keelealused tilgad, keelealused kapslid, toimeainet prolongeeritult vabastavad kapslid, infusioonilahuse kontsentraat, igemetele kleepuvad kiled, keelealune doseeritud sprei, keelealused tabletid, t

Farmakoloogiline toime: Venodilataator nitraatide rühmast. Nitraadid on võimelised vabastama oma molekulist lämmastikoksiidi, mis on looduslik endoteeli ...

Näidustused: IHD: stenokardia (ravi, ennetamine), müokardiinfarkt (rehabilitatsioon). Intravenoosseks manustamiseks - äge müokardiinfarkt (sealhulgas komplitseeritud ägeda ...

Dilkoran 80

Rahvusvaheline nimi: Pentaerütritüültetranitraat (pentaeritritüültetranitraat)

Annustamisvorm: tabletid

Farmakoloogiline toime: Venoosne vasodilataator, omab anginaalset toimet. Stimuleerib lämmastikoksiidi teket veresoonte seintes, mis on endoteeli ...

Näidustused: IHD, stenokardia (ennetamine, sealhulgas infarktijärgsel perioodil); CHF (kompleksravi osana).

Dinite

Rahvusvaheline nimi:

Annustamisvorm:

Farmakoloogiline toime:

Näidustused:

Dinitrosorbilong

Rahvusvaheline nimi: Isosorbiiddinitraat (isosorbiiddinitraat)

Annustamisvorm: keelealune doseeritud aerosool, pikaajalise toimega kapslid, infusioonilahuse kontsentraat, igemetele kleepuvad kiled, keelealune doseeritud aerosool, tabletid, pikaajalise toimega tabletid, transdermaalsed

Farmakoloogiline toime: Perifeerne vasodilataator, millel on domineeriv toime venoossetele veresoontele. Stimuleerib "esimese läbimise" lämmastikoksiidi moodustumist (endoteliaalne...

Näidustused: Stenokardia (peatamine ja ennetamine, sealhulgas ebastabiilne stenokardia), äge müokardiinfarkt (sealhulgas ägeda vasaku vatsakese ...

ditreerima

Rahvusvaheline nimi: Isosorbiiddinitraat (isosorbiiddinitraat)

Annustamisvorm: keelealune doseeritud aerosool, pikaajalise toimega kapslid, infusioonilahuse kontsentraat, igemetele kleepuvad kiled, keelealune doseeritud aerosool, tabletid, pikaajalise toimega tabletid, transdermaalsed

Farmakoloogiline toime: Perifeerne vasodilataator, millel on domineeriv toime venoossetele veresoontele. Stimuleerib "esimese läbimise" lämmastikoksiidi moodustumist (endoteliaalne...

Näidustused: Stenokardia (peatamine ja ennetamine, sealhulgas ebastabiilne stenokardia), äge müokardiinfarkt (sealhulgas ägeda vasaku vatsakese ...

Alates 5 mono-Ratiopharm

Rahvusvaheline nimi: Isosorbiidmononitraat (isosorbiidmononitraat)

Annustamisvorm: pika toimeajaga kapslid, tabletid, pika toimeajaga tabletid

Farmakoloogiline toime: Perifeerne vasodilataator, millel on domineeriv toime venoossetele veresoontele. Stimuleerib lämmastikoksiidi moodustumist (endoteeli lõõgastav...

Kaasaegses farmakoloogias on vähe pikaealisi ravimeid, mis suudavad konkureerida nitroglütseriiniga, mille avastas 1847. aastal itaallane Ascanio Sobrero. Tõsi, esialgu nitroglütseriini ei leitud üldse meditsiiniline rakendus- 1851. aastal leiutas Alfred Nobel selle baasil dünamiidi, teise pikaealise aine, mida kasutatakse siiani rahvamajanduses ja sõjanduses. Aja jooksul, kui meditsiin ja farmakoloogia arenevad, muutub nitroglütseriin üheks peamiseks stenokardia raviks kasutatavaks ravimiks. Ja tänapäeval kasutatakse nitroglütseriini laialdaselt koronaararterite haiguse ravis, kuna see on väga kiire ja. tõhus tegevus, mis teeb sellest tänaseni peamise stenokardiahoogude leevendamise ravimi.

Nitraate kasutatakse stenokardiavastaste ainetena ebastabiilse ja vasospastilise stenokardia raviks. Ägeda müokardiinfarkti korral on ette nähtud nitraatide in / in doseerimisvormid.

Nitraatide klassifikatsioon:

• Trinitraadid: nitroglütseriin; nitroglütseriini depoopreparaadid.
• Isosorbiiddinitraadid: nitrosorbiid, kardiket, kardiket retard, isoket.
• Isosorbiid-5 mononitraadid.

Nitraatide klassifikatsioon toimeaja järgi:

• lühitoimelised (kuni 1 tund) - nitroglütseriini ja isosorbiiddinitraadi aerosoolid, tagavad toimeaine hea säilivuse, annavad kiire toime;
• mõõdukalt pikaajaline toime (1-6 tundi) - isosorbitooldinitraadi tabletipreparaadid (kardiket, kardiks, iso-mac retard), hakkavad toimima 10-20 minuti pärast, toime kestus on keskmiselt 3-4 tundi;
• oluliselt pikenenud toime (6-24 tundi) - isosorbiiddinitraadi ja isosorbiid-5-mononitraadi aeglustavad vormid.

Nitraatide klassifikatsioon ravimvormi olemuse järgi:

• imendub läbi suu limaskesta - nitroglütseriini tabletid keele alla, nitroglütseriini ja isosorbiiddinitraadi aerosoolid, millel on kiire ja usaldusväärne toime;
• suukaudseks manustamiseks - erinevad tabletid, isosorbitooldinitraadi, nitroglütseriini, isosorbitoolmononitraadi kapslid;
• naha pealekandmine - nitroglütseriini salvid ja plaastrid (kaotasid oma kliinilise tähtsuse);
• intravenoossed süstid - ampullid nitroglütseriini ja isosorbiiddinitraadi lahusega (perlinganiit 0,1% - 10 ml; isoket 10 ml) lahustatakse 200 ml glükoosis, süstitakse intravenoosselt kiirusega 10 tilka / min.

Nitraatide toimemehhanism on lämmastikoksiidi moodustumine, millel on veresooni laiendav toime. Nitraatide kasutamise mõju on veenide laienemine ja südame eelkoormuse vähenemine, vähendades seeläbi müokardi hapnikuvajadust. Lisaks on nitraatidel otsene koronaare laiendav toime. Ravimi suuremad annused põhjustavad arterite laienemist, veelgi suuremad põhjustavad arterioolide laienemist ja süsteemse hüpotensiooni väljakujunemist.

Patsientidel, kes saavad nitraatide transdermaalseid ravimvorme, mis säilitavad kogu päeva ühtlase kontsentratsiooni, võib tekkida nitraadisõltuvus (tolerantsus) (tahhüflaksia). Tahhüflaksia areneb eriti kiiresti intravenoossel manustamisel - esimesi taluvuse tunnuseid võib täheldada 10-12 tundi pärast manustamise algust. Enamikul juhtudel kaob pärast ravimi ärajätmist nitraaditaluvus. Tolerantsuse kujunemise ajal tuleks koormust vähendada, asendada see teiste stenokardiavastaste ravimitega. AKE inhibiitorid, kaptopriil, võivad mõnevõrra vähendada nitraatide tolerantsuse teket.

Nitraaditeraapia alused

• I funktsionaalse klassi (FC) stenokardia korral tekib valu ainult olulise füüsilise koormuse taustal: enne treeningut määratakse nitraadid; nitroglütseriin võetakse 5 minutit enne koormust, isosorbiiddinitraadi valmistamine - 1 tund enne;
• stenokardia II FC korral on võimalik enne treeningut võtta ka nitroglütseriini, sagedaste rünnakute korral võetakse ravimit pikendatud kujul;
• stenokardia III FC korral on näidustatud ravimid toimeajaga kuni 12 tundi (päevaste rünnakute korral võetakse ravimit hommikul);
• IV FC stenokardia korral on vaja anda stenokardiavastane toime päeva jooksul: kasutatakse isosorbiid-5-mononitraadi vorme toimeajaga 16 tundi; arvatakse, et nitraatide toime puudumine 8 tunni jooksul takistab nende suhtes tolerantsuse kujunemist.

Nitraatide määramise vastunäidustused:

• absoluutsed vastunäidustused: arteriaalne hüpotensioon (BP alla 90/60 mm Hg), hüpovoleemia, šokk, südame tamponaad, parema vatsakese müokardiinfarkt, vasaku vatsakese puudulikkus madala täiturõhuga, ülitundlikkus nitraatide suhtes;
• suhtelised vastunäidustused: suurenenud intrakraniaalne rõhk, hüpertroofiline kardiomüopaatia, raske aordi stenoos, mitraalstenoos, kalduvus ortostaatilisele arteriaalsele hüpotensioonile, suletudnurga glaukoom;

Klassikalise stenokardiahoo peatavad nitroglütseriini ja isosorbiiddinitraadi lühitoimelised ravimvormid (0,5 mg nitroglütseriini tablett keele alla peatab rünnaku 1-3 minuti jooksul, eeldusel, et rünnakut esile kutsuvad tegurid lakkavad toimimast). Maksimaalne toime ilmneb 5-6 minuti pärast, sublingvaalsel manustamisel ei ületa ravimi kogukestus 10-20 minutit. Kui efekti pole, on soovitatav 5 minuti pärast ravimit korrata. Stenokardiahoo peatamiseks võib kasutada 10 mg nitrosorbiidi lühitoimelist vormi.

Nitroglütseriini keelealuse manustamise eeliseks on see, et toimeaine imendub kiiresti läbi suu limaskesta, möödudes maksast, sisenedes koheselt süsteemsesse vereringesse.

Stenokardiaga patsientidel on füüsilisest pingutusest tingitud krambihoogude korral soovitatav nitraatide tarbimine juhuslikult (kasutatakse lühiajalise või mõõdukalt pikaajalise toimega nitraate) vahetult enne füüsilist pingutust.

Patsiendid, kellel on raske haiguse kulg (stenokardiahood esinevad väikeste kehaline aktiivsus või puhkeolekus) määrata mõõduka või oluliselt pikaajalise toimega ravimeid, et tagada nende anginaalne toime päeva jooksul.

Koronaararterite haiguse ravis on võimalik võõrutussündroom (patsientide seisundi halvenemine nitraatide järsu lõpetamisega).

Kõrvalmõjud(enamasti tekivad esmakordsel manustamisel intrakraniaalsete veenide tõsise laienemise ja vere väljavoolu takistamise tõttu ajust):

• edendamine intrakraniaalne rõhk, tuikavate peavalude ilmnemine, täiskõhutunne peas, tinnitus, näo punetus;
• tüüpiline kõrvalmõju- tahhükardia, mis on eriti väljendunud nitraadimonoteraapiaga (tahhükardia tasandatakse beetablokaatorite, kaltsiumikanali blokaatorite (verapamiil, nikardipiin, amlodipiin, kuid mitte nifedipiin) abil;
• harvaesinev kõrvaltoime on bradükardia, mis võib ilmneda nitroglütseriini sisse- või sisseviimisel vererõhu märgatava languse taustal (korrektsiooniks kasutatakse atropiini);
• vahelduv kõrvaltoime - silmasisese rõhu tõus;
• võimalikud kõrvetised, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus;
• harva täheldatud allergilised reaktsioonid, sageli nahalööbe kujul;
• suured annused võivad põhjustada methemoglobineemiat;
• müokardi isheemia ägenemine võib tekkida patsientidel, kellel on stenokardia kombinatsioonis aneemiaga;
• vererõhu järsk langus, tahhükardia, valu rinnus, iiveldus, oksendamine, ärevus, tsüaniidide kogunemine koos surmava hüpoksia tekkega võivad põhjustada naatriumnitroprussiidi.

ravimite koostoime

• nitraadid ei ühildu Viagraga;
• nitraatide võime vererõhku langetada suureneb koos vasodilataatoritega, narkootilised analgeetikumid, alkoholiga;
• nitraatide hüpotensiivne toime tugevneb kombinatsioonis vasodilataatorite, antihüpertensiivsete ravimitega, AKE inhibiitorid, beetablokaatorid, kaltsiumi antagonistid, prokaiinamiid, tritsüklilised antidepressandid, MAO inhibiitorid, diureetikumid, etanool;
• nitraatide kombineerimisel sildenafiili ja teiste fosfodiesteraasi inhibiitoritega võib tekkida vererõhu järsk langus;
• kinidiini ja novokainamiidi võtmise ajal võib tekkida ortostaatiline kollaps;
• vererõhu tõus - kombinatsioonis dihüdroergotamiiniga;
• nitropreparaatide kombinatsioon hepariiniga võib põhjustada viimase efektiivsuse vähenemist, mis võib nõuda selle annuse suurendamist.

TÄHELEPANU! Saidi pakutav teave veebisait on referentsi iseloomuga. Saidi administratsioon ei vastuta võimalike Negatiivsed tagajärjed mis tahes ravimite või protseduuride võtmisel ilma arsti retseptita!

Nitrovasodilataatorid ühendavad ravimeid, mille toime on seotud lämmastikoksiidi (NO) moodustumisega: glütseriintrinitraat, isosorbiiddi- ja mononitraat, südnonimimiinid. 1879. aastal kasutati nitroglütseriini esmakordselt stenokardia korral. Sellest ajast alates on nitraadid jäänud oluliseks ravimiks koronaararterite haiguse ravis. Aastal 1998 R.F. Furchgott, L.J. Ignarro, F. Murad pälvis Nobeli preemia NO rolli selgitamise eest füsioloogilise endoteelist sõltuva relaksatsioonifaktorina, mis määrab veresoonte toonuse. NO defitsiit mängib olulist rolli koronaararterite haiguse, arteriaalse hüpertensiooni, südamepuudulikkuse, diabeet II tüüp, mis võimaldab meil käsitleda nitraate asendusravi ravimitena.

Märksõnad: glütserüültrinitraat, isosorbiiddinitraat, isosorbiid-5-mononitraat, sydnonimimiinid, taluvus, farmakokineetika, kõrvaltoimed.

NITROVASODILAATORITE TOIMEMEHHANISM

Nitraatide toimemehhanism rakutasandil on identne endoteeli lõõgastusfaktori toimega. Endoteeli düsfunktsiooni korral tekib endoteeli poolt tekitatud lõõgastavate ja kontraktiilsete tegurite vahel tasakaalustamatus koos endogeense lämmastikoksiidi moodustumise puudulikkusega (välja arvatud septiline šokk). Nitropreparaadid toimivad eksogeensete lämmastikoksiidi annetajatena. NO stimuleerib lahustuvat guanülaattsüklaasi vabade kaltsiumiioonide ja kalmoduliini abiga. Guanülaattsüklaasi juuresolekul moodustub guanosiintrifosfaadist tsükliline guanosiinmonofosfaat (cGMP), stimuleeritakse kaltsiumi-ATPaasi transportivat sarkoplasmaatilist retikulumit, suureneb kaltsiumi omastamine sarkoplasmaatilises retikulumis ja selle kontsentratsioon tsütosoolis väheneb. Intratsellulaarse kaltsiumi kontsentratsiooni vähenemise tulemus on lihasraku lõdvestumine. Seega asendavad eksogeensed orgaanilised nitraadid oma endogeense NO defitsiidi.

Nitraatide peamised toimed on veresoonte seina silelihaste, seedetrakti ja teiste organite lõdvestamine. Vasodilateeriv toime orgaanilised nitraadid viib vatsakeste eel- ja järelkoormuse olulise vähenemiseni ning selle tulemusena südame töö ja müokardi hapnikutarbimise olulise vähenemiseni.

Nitraatide suurem tropism venoosse seina kui arterite seina suhtes määrab nitraatide kõige tugevama toime venoossetele mahtuvuslikele veresoontele, eriti vistseraalsetes piirkondades ja jäsemetes. Nitraatide hea isheemilise toimega patsientidel väheneb vasaku vatsakese lõpp-diastoolne maht puhkeolekus keskmiselt 25% ja treeningu ajal - 19%. Need muutused südamekambrite mahus aitavad kaasa vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (EF) suurenemisele puhkeolekus (50%-lt 60%-le) ja treeningu ajal (36%-lt 48%-le) pärast keelealuse NTG võtmist ja ühekordne annus 80 mg ISDN-i toimeainet prolongeeritult vabastavates vormides (52% kuni 64%).

Südamekambrite eelkoormuse vähenemise ja täitumise tulemusena väheneb nende seinte pinge, paraneb vereringe südamelihase subendokardiaalses ja intramuraalses piirkonnas.

diastool, suureneb verevarustus müokardi isheemilistes piirkondades. Nitraatide täiendava anti-isheemilise toime annab annusest sõltuv pärgarteri vasodilatatsioon. Nitraadid laiendavad koronaarseid kollateraalseid veresooni ja suurendavad koronaarset verevoolu, samas kui koronaarsete varastamise sündroom puudub.

Nitraadid laiendavad subepikardi koronaararterite luumenit ekstsentrilise stenoosi kohtades, kus veresoonte silelihased on osaliselt säilinud; ei oma kontsentriliselt paiknevate aterosklerootiliste naastude tõttu märkimisväärset vasodilateerivat toimet stenoseeruvatele piirkondadele. NTG keelealusel manustamisel suureneb normaalsete koronaararterite ristlõikepindala 20% ja selle intrakoronaarsel manustamisel umbes 40%. Mõõdukalt stenootilistes segmentides (keskmiselt 68%) suurendas intrakoronaarne nitroglütseriin veresoone ristlõikepindala 40% ja raskete stenooside korral (85%) 36%. ISDN-i head veresooni laiendavat toimet võrreldes IGT-ga täiendavad selle suurem efektiivsus koronaararterite stenoosijärgsetes piirkondades ja pikem toimeaeg.

On tõendeid endoteeli funktsiooni taastamise võimaluse kohta pärast väikeste nitraatide annuste sisseviimist, mis ei ole võimelised avaldama iseseisvat hemodünaamilist toimet.

Nitraatide puhul ilmneb trombotsüütidevastane toime tänu toimele rakusisesele guanülaattsüklaasile.

Terve endoteeli poolt toodetud lämmastikoksiid (NO) loob endoteeli kohale tromboosivastase barjääri. Kui endoteel on kahjustatud, muutub veresoonte reaktsiooni olemus vasodilateerivatele ainetele. Histamiin, atsetüülkoliin ja 5-dihüdroksütrüptomiin suurendavad koronaarspasme, põhjustades paradoksaalset vasokonstriktsiooni. Kahjustatud endoteeliga piirkonnas muutub verevoolu iseloom, soodustades trombotsüütide adhesiooni ja agregatsiooni.

Nitraatide roll on annetada vabu NO-rühmi, mis suurendavad tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) sünteesi. CGMP blokeerib aeglaseid kaltsiumikanaleid, takistades kaltsiumiioonide sisenemist rakkudesse (trombotsüütidesse) rakuvälisest keskkonnast, avaldades agregatsioonivastast toimet, kuna pärsib retseptorist sõltuvat rakusisese taseme tõusu.

kaltsium, mis võib avalduda primaarse tromboosi vähenemisena, sõltumata hüpotensiivsest toimest, millel on süsteemne toime agregatsioonile.

Lisaks vähendas NTG infusioon pärast trombolüüsi tromboosi. Y.Y. Chirkov et al. Pange tähele, et NTG trombotsüütidevastane toime in vitro avaldub madalatel, kliiniliselt saavutatavatel kontsentratsioonidel. Stenokardiaga patsientidel on aga trombotsüütide tundlikkus NO allikate suhtes in vivo vähenes sadu kordi tänu trombotsüütide madalamale võimele reageerida isegi cGMP kõrgenenud tasemele ja nende suurenenud agregatsioonivõimele. Agregatsioonivastane toime leiti kõigi nitraatide rühmade puhul:

NTG, ISDN, IS5MN.

Üks võimalik seletus nitraatide trombotsüütidevastasele toimele on sünergism prostatsükliiniga selle kohalikus tootmiskohas. On teada, et prostatsükliin, mis on adenülaattsüklaasi aktivaator, suurendab tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) taset. CAMP kontsentratsiooni tõus trombotsüütides põhjustab retseptorist sõltuva kaltsiumi kontsentratsiooni suurenemise blokeerimise, mis takistab ka nende adhesiooni ja agregatsiooni.

Südnonimimiinide keemiline struktuur erineb oluliselt orgaaniliste nitraatide omast. Mitmete lämmastikuaatomite olemasolu molsidomiini molekulis ja toimemehhanismi sarnasus põhjustas selle ühendamise nitraatidega üheks rühmaks, mida nimetatakse nitrovasodilataatoriteks ("nitraaditaoline" ravim).

Väiksem risk molsidomiinitaluvuse tekkeks võrreldes nitraatide regulaarsel kasutamisel näitab mõningaid eeliseid orgaaniliste nitraatide ees.

Molisidomiin on sydnonimimiinide liige.

Ravimi ravimvormid - tabletid keelealuseks, suukaudseks manustamiseks, ampullid intravenoosne manustamine.

Südnonimimiinid kuuluvad sarnase keemilise struktuuri (mitme lämmastikuaatomi olemasolu) ja hemodünaamilise (vasodilateeriva) toime tõttu nitrovasodilataatorite rühma.

NITROVASODILAATORITE MUUNDUMINE LÄMMASKOKSIIDIKS

Nitraadid toimivad endoteeli düsfunktsiooni korral endoteelist sõltuva lõõgastava faktori asendajana. Endoteelist sõltuva lõõgastava faktori (EDRF) avastas 1980. aastal R.F. Furchgott, kes märkas, et isoleeritud veresoonte segmendid lõdvestuvad atsetüülkoliini mõjul ainult säilinud endoteeliga. Selgus trombiini, serotoniini, bradükiniini roll vasodilatatsioonis. Selgus, et seda vahendab EDRF-i ilmumine. EDRF-i aktiivsuse ja nitraatide põhjustatud vasodilatatsiooni sarnasuse kaudu on leitud vihje EDRF-i struktuurile.

EDRF, nagu HTN ja naatriumnitroprussiid (NP), stimuleerib lahustuvat guanülaattsüklaasi (GC), mille tulemuseks on cGMP suurenenud rakuline vabanemine. See on EDRF-i ja orgaaniliste nitraatide molekulaarse toimemehhanismi identiteet.

Nitraadid on silelihasrakkudes denitreeritud veresoonte sein NO või sellega lähedalt seotud nitrosotiooli sordi moodustumisega.

Endoteeliraku füsioloogilistes tingimustes vabastab ensüüm NO-süntetaas N-hüdroksüülimise reaktsioonis L-argeniini molekuli veeslahustuvast osast lämmastikoksiidi, muutes NO, kui seda tekib piisavas koguses, nitrosotiooliks, mis on NO säilitusvorm ja millel on guanülaattsüklaasi aktiveerimisel 100 korda suurem aktiivsus kui NO.

Farmakoloogiliselt aktiivseks muutumiseks tuleb orgaanilised nitraadid muuta nitrititeks.

Orgaanilistest nitraatidest NO moodustumiseks on kaks võimalust: ensümaatiline ja mitteensümaatiline. Ensümaatilisel teel katalüüsib seda reaktsiooni orgaaniliste nitraatide glutatioonreduktaas. Sama reaktsioon võib kulgeda ilma ensüümideta tioolide, eriti tsüsteiini, aga ka tiosalitsüülhappe ja glutatiooni juuresolekul. Nitraadid on tasakaalus lämmastikhappega, mis reageerib teiste tioolidega, moodustades nitrosotioole. Selle reaktsiooni kiirus on aeglane pH 7,4 juures ja suureneb madalatel pH väärtustel. Nitrosotioolid, nagu ka NO, stimuleerivad guanülaattsüklaasi, põhjustades seega silelihasrakkude lõdvestamist.

Viimane samm cGMP osalemisel silelihasseina pinge vähendamisel on ilmselt valkude fosforüülimine ja kaltsiumi metabolismi häirimine sarkolemmalmembraanil.

Nitraadid on eelravimid, mis denitreeritakse veresoone silelihasrakus aktiivseks vormiks - lämmastikoksiidiks. NO, mis on identne EDRF-iga, kutsub esile vasodilatatsiooni, pärsib trombotsüütide agregatsiooni, vähendab trombotsüütide adhesiooni ning omab antikoagulandi ja fibrinolüütilist toimet.

Südnonimimiinide muundumistee on sarnane nitropreparaatide omaga. Südnonimimiinide muundamise viimases etapis moodustub lämmastikoksiid. Südnonimimiinide muundamine ei nõua orgaaniliste nitraatide samasuguseks muundamiseks vajalike sulfhüdrüülrühmade olemasolu, mis välistab sulfhüdrüülrühmade puuduse kui ühe võimaluse pikaajalise regulaarsel kasutamisel ravimi suhtes tolerantsuse arendamiseks.

NITRAATIDE ANNUSTAVORMIDE OMADUSED

Orgaanilisi nitraate esindavad kolm farmakoloogiliselt aktiivset ainet: glütserüültrinitraat ehk nitroglütsiin (NTG), isosorbiiddinitraat (ISDN) ja isosorbiiddinitraadi aktiivne metaboliit – isosorbiid-5-mononitraat (IS5MN).

NTG ja ISDN on parenteraalseid, aerosoolseid, transdermaalseid, bukaalseid ja suukaudseid vorme. Kaks ISDN-i aktiivset denitreeritud metaboliiti – isosorbiid-2-mononitraat (IS2MN) ja isosorbiid-5-mononitraat (IS5MN) – on efektiivsuselt võrreldavad ISDN-iga ja neid kasutatakse nii erakorralises kardioloogias (IS2MN, IS5MN parenteraalsed lahused) kui ka ennetustöös. stenokardiahoogude korral (IC5MN regulaarsed ja püsivalt vabastavad suukaudsed ravimvormid). Nitraatide kasutamise paikapidavuse koronaararterite haigusega patsientide ravis määrab nende kõrge efektiivsus stenokardiahoogude peatamisel ja valutu müokardi isheemia episoodide ennetamisel. Avastas stenokardiahoogude arvu märkimisväärse vähenemise, 5G segmendi depressiooni vähenemise valu ja valutute episoodide taustal

isheemia NTG sublingvaalsete, parenteraalsete ja transdermaalsete vormide kasutamisega, ISDN, IS5MN parenteraalne manustamine, regulaarsed ja püsivalt vabastavad vormid.

NTG ja ISDN ravimvorme kasutatakse stenokardia valu ennetamiseks ja leevendamiseks; IS-5-MN ravimvorme kasutatakse ainult krampide ärahoidmiseks.

Praegu on NTG kolm annustamisvormi, mis pikendavad selle toimet:

1) suu kaudu mikrokapseldatud;

2) pealekandmine (limaskestale või nahale);

3) süstimine (intravenoosseks manustamiseks mõeldud lahus). ISDN on keskmise toimeajaga nitraat.

ISDN-i hemodünaamiline ja antianginaalne toime on seotud selle metaboliitide (IS2MN ja IS5MN) toimega. ISDN-i ravimvormid on esindatud infusioonilahustega, suulised vormid regulaarne ja püsivalt vabastav (toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid ja kapslid). ISDN-i jaoks on olemas transdermaalsed ravisüsteemid (plaastrid, kettad), mis tagavad ravimi kontrollitud vabanemise ja sissevõtmise läbi naha.

Isosorbiid-5-mononitraat on ISDN-i aktiivne metaboliit, mis tuleneb ISDN-i esmasest metabolismist. ISDN ja selle metaboliitide - IS2MN ja IS5MN - taseme väärtuste suhe vereplasmas lühikese aja pärast on vastavalt 1:4:18. IS2MN on "lühiealine" ISDN metaboliit. IS5MN-il on pikem toimeaeg, mis pikendab stenokardiavastast ja antiisheemilist toimet. IS5MN preparaate esindavad regulaarset ja püsivalt vabastavad suukaudsed ravimvormid (maatrikstabletid, aine mikrograanulitega kapslid), mis tagavad pikaajalise toime, samuti lahused intravenoosseks manustamiseks.

FARMAKOKINEETIKA OMADUSED

NITROVASODILAATORID

Nitraadipreparaadid: glütserüültrinitraat (nitroglütseriin) isosorbiiddinitraat ja selle peamine pikatoimeline metaboliit

Isosorbiid-5-mononitraat - kliinilises praktikas kõige sagedamini kasutatav, erinevad üksteisest farmakokineetiliste parameetrite poolest (tabel 12.1).

Tabel 12.1

Nitraatide võrdlevad farmakokineetilised omadused

Nitraadid, kui neid manustatakse sublingvaalselt või bukaalselt (igemetele), imenduvad hästi läbi suuõõne limaskestade, praktiliselt ei metaboliseeru esimesel maksa läbimisel ning tungivad kiiresti süsteemsesse vereringesse ja koronaarsoontesse.

Allaneelamisel imenduvad nitraadid hästi läbi soole limaskesta, tungivad maksa portaalsüsteemi, kuid seejärel läbivad esimesel maksa läbimisel kiire ja intensiivse metabolismi. Organismis denitreeritakse need kas mononitraatideks või glütserüülideks ning seejärel moodustuvad glükuroonhappega konjugaadid, mis erituvad organismist.

NTG farmakokineetika. 0,5 mg keele alla võtmisel määratakse NTG veres 5 sekundi pärast, maksimaalne kontsentratsioon saavutatakse 5 minuti pärast ja on 3 ng / ml ja 7,5 minuti pärast on see 1,4 ng / ml.

NTG keelealuse vormi biosaadavus on 50%. NTG-l on suur jaotusruumala, see allub esmasele metabolismile, metaboliseerub maksas kiiresti denitreerimise teel glutatioonreduktaasi poolt, mis paikneb maksarakkudes ja erütrotsüütides. Selle tulemusena moodustuvad vasodilateeriva toimega glütserüüldinitraat ja mononitraat, mis lagunevad edasi glütserüüliks ja erituvad uriiniga glükuroniididena. NTG kogukliirens on 25-30 l / min, poolväärtusaeg (T 1/2) on 2-5 min.

Transdermaalsed vormid (TTS NTG), kasutatakse annuses 0,5 ruutmeetrit. cm / kg, säilitage ravimi efektiivne kontsentratsioon vereplasmas, mis on võrdne 0,5-1,0 ng / ml.

NTG toime kestus on lühike (10-30 min), hea korrelatsioon on ravimi kontsentratsiooni veres ja pulsisageduse, süstoolse vererõhu, vasaku vatsakese funktsiooni vahel.

oluline koht ravis erakorralised tingimused kardioloogias kuulub intravenoossete infusioonide ravimvormi, mis võimaldab kiiresti saavutada kontrollitud kliinilist toimet ja vajadusel kiiresti vähendada või peatada ravimi toimet.

Nitroglütseriini intravenoosne infusioon algab kiirusega 10 µg/min ja suureneb 5-10 µg/min iga 5-10 minuti järel, kuni saavutatakse soovitud hemodünaamiline toime. Kliiniline toime võib hilineda. Infusioonikiirus 30–40 µg/min põhjustab peamiselt veenide laienemist, 150–500 µg/min põhjustab arterioolide laienemist. Nitroglütseriini maksimaalse võimaliku annuse kohta soovitusi ei ole, kuid see ei ületa tavaliselt 200 mcg / min.

ISDN-i farmakokineetika. Isosorbiiddinitraat imendub kiiresti ja täielikult nii sublingvaalselt kui ka seedetraktis pärast suukaudset ja nahale manustamist. Suukaudsel manustamisel tuvastatakse ravimaine veres 15-20 minuti pärast, saavutades maksimaalse kontsentratsiooni tunni pärast. Ühekordne 10 mg ravimi annus loob ISDN-i kontsentratsiooni veres 6,7 ng / ml; pikaajalisel kasutamisel suureneb ravimi kontsentratsioon veres. Allaneelamisel läbib ISDN kiire ja ulatusliku metabolismi esimesel maksa läbimisel. Biofaasis toimivad kolm ainet erineva kineetikaga ja sellest tulenevalt erineva veresooni laiendava toimega.

ISDN-i biosaadavus keelealusel manustamisel on 59%, suukaudsel manustamisel - 22% (1-75%), TTS-i kasutamisel - 93%. Kasutades TTS-i koos ISDN-iga annuses 0,5-1,0 cm 2 /kg, on ISDN-i kontsentratsioon vereplasmas 3-5 ng/ml.

ISDN-i iseloomustab seerumikontsentratsioonide suur varieeruvus, mistõttu on manustatud annuse, seerumi kontsentratsiooni ja farmakoloogilise toime vahel halb korrelatsioon. Ravimi pideva manustamisega tuvastatakse suur ala kontsentratsiooni-aja kõvera (AUC) all. Jaotusruumala on 600 liitrit, umbes 30% ISDN-st on seotud valkudega.

Poolväärtusaeg pärast ühekordset süstimist on 30-60 minutit, pärast korduvat manustamist - umbes 7 tundi, seetõttu täheldatakse mittelineaarset kineetikat, mis on tingitud toote inhibeerimisest tekkivate metaboliitide poolt. Toime kestus keelealusel kasutamisel on 36-60 minutit, suukaudsel manustamisel - 180-360 minutit.

IS5MN farmakokineetika. Tavalise vabanemisega tablettides sisalduv IS5MN imendub seedetraktis kiiresti ja täielikult ning tuvastatakse veres 15-20 minuti pärast, saavutades maksimaalse kontsentratsiooni tunniga (436 ng / ml). Efektiivne terapeutiline plasmakontsentratsioon (üle 100 ng/ml) püsib 10-13 tundi.“First pass” efekti puudumine tagab 100% biosaadavuse pärast suukaudset manustamist. Biofaasis toimib ainult üks teatud kineetikaga toimeaine. IS5MN-i iseloomustavad suhteliselt madalad seerumikontsentratsiooni varieeruvuse koefitsiendid, mistõttu on manustatud annuse, saavutatud kontsentratsiooni vereseerumis ja farmakoloogilise toime vahel hea korrelatsioon. Kõvera "kontsentratsioon - aeg" alune pindala IS5MN pideva tarbimisega annuses 2 x 20 mg on 5843 ng / ml x tund.

Pärast denitreerimist või konjugatsiooni maksas eritub IS5MN uriiniga peamiselt isosorbiidi (37%), D-sorbiidi (7%), IS5H-glükuraniidi (25%) kujul, ligikaudu 2% eritub neerude kaudu muutumatul kujul. ja umbes 1% eritub väljaheitega. T 1/2 pärast ühekordset ja korduvat manustamist ei muutu (4-5 tundi), seetõttu täheldatakse rangelt lineaarset ja annusele vastavat kineetikat (toote inhibeerimist ei toimu).

IS5MN-i farmakokineetiliste eeliste kasutamine võimaldas välja töötada toimeaine viivitatud vabanemisega ravimeid (retard vormid), mis võimaldab neid võtta üks kord päevas ja vastab kõige paremini ravimid IBS-i raviks.

Suure biosaadavuse ja plasmakontsentratsioonide iseloomuliku dünaamika tõttu, mis säilitavad terapeutilise taseme toimeaine päeva aktiivsel perioodil, öisel alamlävitasemel (plasmakontsentratsiooni kõikuv dünaamika), vastavad IS5MN retard vormid järgmistele kõige olulisematele ravinõuetele:

Ravimi toime kiire algus, annusest sõltuv toime;

Patsiendi usaldusväärne pikaajaline kaitse päeva aktiivsel osal;

Patsiendi ravisoostumuse parandamine ravimi ööpäevase ühekordse annusega (patsiendi järgimine režiimile ja ravirežiimile).

IS5MN-i aeglustunud vormide suure tõenäosusega farmakokineetilised omadused tagavad ravimi taluvuse puudumise.

Transdermaalsed nitraadi ravisüsteemid (TTS). Koos antianginaalsete ravimite suukaudsete pikendatud vormidega loodi TTS - ravimvormid ravimi pikaajaliseks pidevaks manustamiseks vereringesse läbi terve naha koos toimeaine kontrollitud vabanemisega vastavalt etteantud kineetilisele programmile. TTC tagamine, et saavutada ja säilitada ravimi kontsentratsioon veres konstantsel, minimaalsele terapeutilisele tasemele kogu kasutusperioodi jooksul, võimaldab tõhusat säilitusravi ja ennetamist. kroonilised haigused. Tuleb arvestada, et piirkondliku verevoolu muutus plaastri kinnituskohas mõjutab toimeaine TTS-i reservuaarist süsteemsesse vereringesse sisenemise kiirust. TTC kasutamine kiiresti metaboliseeruvate ravimite, nagu nitroglütseriini, vereringesse viimiseks võib asendada sagedase pillide kasutamise ja suurendab stenokardiahoogude ennetamise usaldusväärsust. TTS on saadaval salvide kujul,

erinevate tehnoloogiliste omadustega plaastrid ja kettad.

Nitraatide (salvivormid, kettad, plaastrid) nahale manustamise puuduseks on see, et nende kasutamisega kaasneb ravimi ebastabiilne biosaadavus.

Kell pikaajaline kasutamine Pikaajalise toimega nitraatide ravimvormide puhul on tolerantsuse tekke tõenäosus suur.

molsidomiin suuõõnest imenduda. Pärast suukaudset manustamist imendub see kiiresti ja täielikult soolestikus. Biosaadavus pärast suukaudset manustamist on 60-70%. Umbes 30% ravimist muundatakse esimesel maksa läbimisel mitmesugusteks metaboliitideks (kõige farmakoloogiliselt aktiivseteks). Ravimi toime algab pärast suukaudset manustamist 15-20 minuti pärast. Söömine aeglustab toime algust, ilma et see mõjutaks üldist biosaadavust. Ravimi maksimaalne kontsentratsioon saavutatakse 30–60 minuti pärast ja jääb vahemikku 10–15 ng / ml. Maksahaiguste korral võib ravimi maksimaalne kontsentratsioon veres oluliselt suureneda. Pärast 6 tundi pärast suukaudset manustamist määratakse regulaarselt vabanevad tabletid veres ainult aine jääkkontsentratsioonide järgi. Stenokardiavastase toime kestus pärast 2-4 mg ravimi suukaudset manustamist on keskmiselt 3-4 tundi, võib erinevatel patsientidel oluliselt erineda (1 kuni 6 tundi). Efektiivsed annused on 2 mg 30-40% patsientidest, 4 mg 40-50% patsientidest, 10-20% patsientidest on vaja ühekordseid annuseid 6-8 mg ja mõnikord rohkem. Soovitatav on alustada ravi 2 mg molsidomiiniga, hea taluvuse korral on võimalik suurendada ühekordset annust efektiivseks (kuni 6-8 mg). Praktikas võib konkreetse patsiendi efektiivse annuse kriteeriumiks olla süstoolse vererõhu taseme langus 15-20 (ja mõnikord ka 25) mm Hg võrra. 1-1,5 tundi pärast ravimi võtmist. Ravimi puhul on absoluutne tolerantsus võimalik, selle manustamine sellistele patsientidele on mõttetu.

Stenokardiavastase toime raskusastme järgi vastab 2 mg molsidomiini ligikaudu 10 mg ISDN-le.

NÄIDUSTUSED NITROVASODILATATORITE KASUTAMISEKS

Nitrovasodilataatorid on tõhusad müokardi isheemia korral, millega kaasnevad hädaolukorrad arteriaalne hüpertensioon, südamepuudulikkus (sh mitraal- või aordi regurgitatsioon).

Nitroglütseriini infusioonivormide kasutamise peamised näidustused on:

Ebastabiilne stenokardia, mis ei allu ravile β-blokaatoritega;

Ravimatu stenokardiahoog;

müokardiinfarkt;

Äge vasaku vatsakese puudulikkus;

Kontrollitud hüpotensiooni vajadus kirurgiliste sekkumiste ajal;

Vererõhu kontroll perioperatiivse hüpertensiooni korral, mis tekkis intubatsiooni, anesteesia, operatsiooni, kehavälise vereringe ajal.

Pikaajalisel kasutamisel on nitrovasodilataatorid sümptomaatiliseks raviks, stenokardiahoogude ja müokardi isheemia leevendamiseks ja ennetamiseks.

Näidustused nitraatide kasutamiseks on järgmised:

Nitroglütseriin keele alla või pihusti stenokardiahoo koheseks leevendamiseks või leevendamiseks;

Pikatoimelised nitraadid esmavalikuna stenokardia sümptomite vähendamiseks, kui beetablokaatorid või kaaliumi antagonistid on vastunäidustatud;

Pikatoimelised nitraadid kombinatsioonis beetablokaatorite või kaltsiumi antagonistidega, kui monoteraapia beetablokaatorite või kaltsiumi antagonistidega ei ole piisavalt efektiivne;

Pikatoimelised nitraadid beetablokaatorite või kaltsiumi antagonistide asendajana, kui beetablokaatorite või kaltsiumi antagonistide kasutamisega kaasnevad vastuvõetamatud kõrvaltoimed;

Pikatoimelised nitraadid on eelistatavad siinussõlme düsfunktsiooni ja tõsiste atrioventrikulaarsete juhtivuse häirete korral.

Tabel 12.2

Nitraadid ja nitraaditaolised ravimid

Märge. Originaalravim on paksus kirjas, * - ühekordne annus

Tabelis on toodud stenokardiavastased annused ja nitraatide ja nitraaditaoliste ravimite võtmise sagedus stabiilse stenokardiaga patsientidel ning Venemaa soovitustes (VNOKi ekspertide komitee, 2004) välja pakutud ekvivalentsed ööpäevased annused. 12.2.

NITROVASODILATATORITE KASUTAMISE VASTUNÄIDUSTUSED

Nitrovasodilataatorite kasutamise vastunäidustused on:

Süstoolne vererõhk alla 90 mm Hg;

Südame löögisagedus alla 50 löögi / min;

Raske tahhükardia;

Parema vatsakese väljendunud kontraktiilne düsfunktsioon, kui selle vabanemine sõltub eelkoormusest;

Sildenafiili kasutamine nitraaditarbimise intervalliga alla 24 tunni.

Raske aordistenoosi korral on nitraatide kasutamise taustal suur vererõhu ja teadvuse kaotuse oht. Hüpertroofilise obstruktiivse kardiomüopaatia korral on võimalik obstruktsiooni ja mitraalregurgitatsiooni süvendamine.

TOLERANTSUS NITROROVITE KOHTA

Nitrovasodilataatorite efektiivsuse vähenemist stenokardiavastase, antiisheemilise, trombotsüütidevastase ja hüpotensiivse toime raskuse ja/või kestuse osas standardannuse korduval kasutamisel nimetatakse tolerantsuseks. Tolerantsuse tekkimise määr sõltub annusest ja ravi kestusest, see muutub oluliseks pärast 24-tunnist pidevat ravimi intravenoosset infusiooni.

Nitroravimite tolerantsuse kujunemise mehhanism on mitmefaktoriline, hõlmates molekulaarseid biokeemilisi muutusi, füsioloogilist kompensatsiooni ja võib-olla ka retseptori regulatsiooni.

On olemas ekstravaskulaarse tolerantsuse kontseptsioon, mis hõlmab neurohormonaalse regulatsiooni rikkumisi ja veresoonte mahu ülekoormust (nn vale tolerantsus) ja tolerantsi, mis põhineb veresoonte silelihasrakkude võime vähenemisel muuta nitraate lämmastikoksiidiks (tõeline vaskulaarne tolerantsus). ).

Vererõhu langusega nitroravimite võtmise ajal kaasneb barorefleksi stimuleerimine, mis põhjustab neurohumoraalsete mõjude aktiveerumist, sealhulgas katehhoolamiinide taseme ja nende vabanemise kiiruse suurenemist, vasopressiini taseme tõusu, plasmakontsentratsiooni suurenemist. reniini aktiivsus ja aldosterooni kontsentratsioon, samas kui neurohormonaalse stimulatsiooni aste määratakse nitraadi annusega. Selliste mehhanismide tagajärjeks on vedeliku transkapillaarsest liikumisest põhjustatud intravaskulaarse mahu märkimisväärne suurenemine Starlingi jõudude muutumise tõttu ning natriureesi ja diureesi vähenemine aldosterooni taseme tõusu tingimustes (tabel 12.3).

Tabel 12.3

Nitraatide suhtes ekstravaskulaarse tolerantsuse arendamise mehhanismide komponendid

Intravaskulaarse tolerantsuse mehhanismid hõlmavad häireid orgaaniliste nitraatide biotransformatsioonis sulfhüdrüülrühmade võimaliku intratsellulaarse ammendumise, guanülaattsüklaasi desentseerumise ja fosfodiesteraasi aktiivsuse suurenemise tagajärjel, mis põhjustab cGMP suurenenud lagunemist. Hüpotees "SH-rühmade ammendumisest" seisneb nitraadiretseptorite afiinsuse astme vähenemises, mis on konfiguratsiooniliselt muutunud nitroravimite pikaajalisel kasutamisel interaktsiooni tõttu SH-rühmadega ja disulfiidsildade moodustumisega. , mis vähendavad retseptorite interaktsiooni astet nitraatidega.

Vähenenud tundlikkus guanülaattsüklaasile, mis toimib ainevahetusest tuleneva toime sihtmärgina

NO nitraate nitropreparaatide pikaajalisel kasutamisel uuriti Boesgaard et al. eksperimentaalne kontrollimine ja selgus, et nitraatide kõrgemad kontsentratsioonid pigem aktiveerivad kui vähendavad HC aktiivsust ning on ebatõenäoline, et silelihasrakkude lahustuv HC vastutab nitraatide vasodilateeriva toime vähenemise eest.

Uued kontseptsioonid tõelise nitraatide taluvuse mehhanismidest hõlmavad oksüdatiivse stressi rolli nitraatide taluvuse kujunemisel. kõrgendatud tasemed peroksiidid tolerantsetes anumates võrreldes kontrolliga. Tolerantsuse teket saab täielikult vältida, piirates oksüdatiivset stressi liposomaalsete superoksiidi dismutaasi preparaatide kasutamisega. NAD(P)-reguleeritud oksüdaasid on vaskulaarsete kudede superoksiidi tootmise kofaktorid mitokondriaalsete ensüümide, nitroksiidi süntetaasi ja ksantiinoksüdaasi kaudu. Nitraate taluvates kudedes suureneb NAD oksüdaaside aktiivsus kolm korda, samas kui angiotensiin II infusioon suurendab NAD-ga seotud oksüdaasi aktiveerimise kaudu ka superoksiidi tootmist, mis kinnitab neurohumoraalse stimulatsiooni tolerantogeenset rolli.

Suurenenud vasokonstriktsiooni teatud osa tolerantsuse kujunemisel mängib proteiinkinaas C aktiveerimine. Ilmnes tolerantsete veresoonte suurenenud vasokonstriktsiooni tundlikkus adrenaliini, serotoniini, angiotensiin II, kaaliumkloriidi suhtes, mis kinnitab suurenenud agonistliku tundlikkuse mittespetsiifilisust. Seda saab seletada proteiinkinaas C aktiveerimisega ja need hõlmavad tavalist rakusisest signaalimisprotsessi. Proteiinkinaas C antagonistide kasutamine hoidis ära ülitundlikkuse teket vasokonstriktorite (fenüülefriin, tromboksaan) suhtes ja tolerantsuse teket, samas kui klassikalise proteiinkinaas C aktivaatori endoteliin 1 põhjustatud kontraktsioonid on nitraaditaluvuses paradoksaalselt vähenenud.

Tsirkuleeriva angiotensiin II taseme tõus veresoonte silelihasrakkudes aktiveerib membraaniga seotud reguleeritud NAD(P) oksüdaase, mis on peamised superoksiidide allikad, ja põhjustab AT-stimulatsiooni kaudu pre-endoteliin-mRNA moodustumist. 1 -retseptorid ja proteiinkinaas C osalemine, mis mängib suurt rolli protsesside käivitamisel rakutasandil ja võib nende pikaajalisel kasutamisel veelgi vähendada nitraatide veresooni laiendavat toimet.

AKE inhibiitorite ja AT 1 retseptori blokaatorite roll tolerantsuse tekke ennetamisel määratakse angiotensiin II poolt indutseeritud superoksiidi blokeerimisega. Tolerantsust saab ära hoida endoteliini tootmisega antioksüdantide, endoteliin-1 retseptori blokaatorite või proteiinkinaasi C antagonistide poolt.

Oluliseks teguriks, millest tolerantsuse (TN) kujunemine võib sõltuda, on ravimi annus, võtmise sagedus ja regulaarsus, mis lõppkokkuvõttes määrab kindlaks seose toimeaine kontsentratsiooni taseme püsivuse vahel veres ja selle tõenäosuse vahel. arendades TN-i. On näidatud, et TN areng on tingitud püsivalt kõrge nitraadi kontsentratsiooni olemasolust veres, samas kui ravimi toime säilib, kui toimeaine kontsentratsioon päeva jooksul kõigub ja kontsentratsioon väheneb alamläviväärtusteni. .

Nitraatide tolerantsuse tekkeriski vähendamiseks tuleb nitrovasodilataatori regulaarsel kasutamisel jälgida päeva jooksul 8-12-tunnist "nitraadivaba" intervalli. Seetõttu on soovitatav nitropreaktsioone võtta mitte rohkem kui 2 korda päevas, tagades seeläbi vereseerumi kontsentratsiooni kõikumised päeva jooksul, mille langus on vähemalt alla terapeutiliselt efektiivse.

VÕIMALIKUD VÕIMALIKUD VÕIMALIKUD VÕIMALIKUD VÕIMALIKUD VÕIMALUSED

TOLERANTSUS NITROROVITE KOHTA

Seni teadaolevad viisid sallivuse ületamiseks on järgmised:

1) ravimi vahelduva manustamise tagamine päeva jooksul nii, et vaba periood nitraadi sattumisest verre on 10-12 tundi Näidati, et IS5MN väikeste annuste asümmeetriline manustamine 17-tunnise vaheajaga päev ei võimalda arendada tolerantsust ja ei põhjusta sündroomi "null tund". Kuid S.Yu. Martsevitš juhib tähelepanu sellele, et selline nitraaditarbimise režiim võib põhjustada "tagasilöögi" sündroomi, millega kaasnevad mitte ainult stenokardiahood, vaid ka valutu müokardi isheemia episoodid;

2) vaheldumine nitropipreparaatide ja kaltsiumi antagonistide võtmise päeva jooksul. See ei ole põhjendatud mitte ainult vajadusega tagada nitroravimite tarbimise katkestus, vaid ka uuringuandmetega, milles nitraatide mõju seletatakse kaudse mõjuga cGMP kaudu kaltsiumiioonide tsütoplasmasse sisenemisele ja sealt väljumisele. müotsüütidest;

3) SH-rühma doonorite tutvustamine. Üks tõhusamaid SH-rühmade doonoreid oma võime poolest NTH-d NO-ks muuta on N-atsetüültsüsteiin, mille kasulik toime sõltub selle mõjust venoossele vereringele. SH-rühma sisaldav AKE-inhibiitor kaptopriil, millel puudub sõltumatu stenokardiavastane toime, kuna pärgarterite aterosklerootilised segmendid ei vabasta endoteelist sõltuvat lõõgastavat faktorit piisavalt, võib toimida SH-rühmade doonoritena;

4) nitraatide kombinatsioon ilma SH-rühmata AKE inhibiitoritega. Eeldatakse, et SH-rühma mittesisaldavate AKE-inhibiitorite võimendav toime kombinatsioonravis nitraatidega tuleneb peamiselt toimest vasturegulatiivsete neurohumoraalsete tegurite tootmisele, samuti võimest stimuleerida lämmastikhappe endogeenset sünteesi. oksiid ja prostatsükliin veresoonte endoteelis, mis on tingitud AKE inhibiitorite põhjustatud lokaalsest kuhjumisest.endogeenne bradükiniin, mis pärineb endoteelist”;

5) kombineeritud ravi nitraatide ja kaltsiumi antagonistide ja/või beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatoritega, kasutades ravile lisatud ravimite täiendavat kaudset mõju cGMP-le või neurohumoraalsele regulatsioonile.

Alternatiivsed lähenemisviisid:

1) molsidomiini kasutamine, mille aktiivne metaboliit SIN-1 vahendab anginaalset toimet guanülaattsüklaasi aktiveerimise kaudu. Molsidomiini märkimisväärne hemodünaamiline aktiivsus ilmnes juba väljakujunenud tolerantsusega nitraatide suhtes;

2) nikorandili kasutamine, millel on pärgarterite võimas vasodilatatsioon, mõjutamata eel- või järelkoormust, ravim laiendab erineva läbimõõduga arteriaalseid segmente, nii väikeseid kui suuri, pikendab koormuse kestust, aega enne isheemia tekkimist. koormuse poolt esile kutsutud, vähendab

vähendab stenokardia valude arvu ja vajadust täiendava keelealuse NTG järele. Nikorandilil on trombotsüütidevastane toime, mis on tingitud cGMP taseme tõusust trombotsüütides, ravim pärsib fibrinogeeni seondumist trombotsüütide pinnale;

3) uue, Na-kanali regulaatori toimeid kombineeriva vasodilataatori - KRN2391 - kasutamine.

Sünteesiti uus klass tolerantsetele resistentsetele nitraatidele - furoksaanidele - vasodilataatoritele, millel on suurem tropism isoleeritud arterite segmentide jaoks ja vähem - veenide jaoks. Ravimite toime korreleerus võimega vabastada lämmastikoksiidi, mida hinnati cGMP aktiivsuse astme järgi elektronresonantsspektroskoopia abil, mis võimaldas püstitada hüpoteesi furoksaani stimuleeriva toime kohta lahustuvale guanülaadi tsüklaasile siledas. veresoone lihasein kuni NO spontaanse vabanemiseni. N-atsetüültsüsteiini lisamine ei suurendanud veresoonte segmentide lõdvestumist, mis näitab, et lõõgastus on tioolist sõltumatu. K-Ca kanalite inhibiitori (tetrabutüülammoonium) olemasolu suurendas oluliselt laiendavat toimet. Eeltöötlus vaskulaarsed segmendid tsütokroom P450 inhibiitoriga (SKF525a) vähendasid samuti furoksaani põhjustatud lõõgastust. Need andmed võimaldasid meil oletada furoksaani vasodilateeriva toime mehhanismi kui NO spontaanset vabanemist, mis on tingitud selle kiirendatud biotransformatsioonist veresoone seinas ja mida reguleerib koostoime silelihasrakkude K-Ca kanalitega. Veelgi enam, venoossete segmentide esialgne kokkupuude glütserüül-3-nitraadi lahusega ei muutnud furoksaani vasodilateerivat toimet, mis viitas sellele, et ravimi suhtes ei tekkinud tolerantsust.

Nitraatide endi tolerantsus on ilmne. Nitropreparaadi toimeaine kontsentratsiooni taseme jälgimine patsiendi seerumis päevasel ajal, säilitades samal ajal alamlävikontsentratsioonide perioodi, viis ravimite aeglustunud vormide loomiseni, mis tagavad tolerantsuse tekke kõige väiksema tõenäosusega.

Seega võivad nitraadid olla rohkem kui vasodilataatorid, vähendades isheemiat ja mõjutades ateroskleroosi kulgu, nad toimivad veresoonte endoteelis füsioloogilise lämmastikoksiidi asendajana. Need toimed nõrgenevad pikaajalise nitraatraviga. Kuigi

nitraatide tolerantsuse fenomeni alus ei ole lõpuni selge, oma osa võib selles mängida SH-rühmade ammendumine, neurohumoraalne aktiivsus ja plasmamahu suurenemine venodilatatsiooni tagajärjel.

Uimastite koostoimed

NITROVASODILAATORID

Tabel 12.4

Ravimite koostoimed

17381 0

Esimene mainimine orgaaniliste nitraatide efektiivsuse kohta stenokardia korral viitab 1867. aastale, kuid selle rühma ravimeid kasutatakse endiselt laialdaselt südamehaigete ravis. Need on asendamatud juhtudel, kui on vaja kiiresti kõrvaldada müokardi isheemia või ägedad ilmingud vasaku vatsakese südamepuudulikkus.

Klassifikatsioon

Kompositsioonis eristatakse propaantriooltrinitraati (nitroglütseriin), isosorbiiddinitraati ja isosorbiidmononitraati.

Olemas suur hulk Nitraatide ravimvormid:

• keele alla manustamiseks või aerosooli kujul (nitroglütseriin, isosorbiiddinitraat);
• parenteraalseks manustamiseks (nitroglütseriin, isosorbiiddinitraat);
• igemete kleepimiseks kilede kujul (nitroglütseriin, isosorbiiddinitraat);
• naha pealekandmiseks plaastrite, salvide kujul (nitroglütseriin, isosorbiiddinitraat);
• suukaudseks manustamiseks (nitroglütseriin, isosorbiiddinitraat, isosorbiidmononitraat).

Toimemehhanism ja farmakoloogilised toimed

Nitraadid, mis tungivad silelihasrakkudesse, toimivad lämmastikoksiidi (NO) allikana, mis stimuleerib guanülaattsüklaasi aktivatsiooni. Selle tulemusena suureneb cGMP moodustumine, mis viib kaltsiumi kontsentratsiooni vähenemiseni silelihasrakkudes ja nende lõõgastumiseni. Nitraadid toimivad sõltumatult endoteelirakkude võimest toota endogeenset lämmastikoksiidi.

Nitraadid aitavad kaasa koronaararterite ja piisavalt suure läbimõõduga arterioolide laienemisele. See viib spastiliste reaktsioonide raskuse vähenemiseni koronaararterid, parandab müokardi subendokardi kihtide verevarustust ja suurendab kollateraalset verevoolu. Lisaks mõjutavad nitraadid veresooni suur ring vereringe, põhjustades nii perifeersete venoossete veresoonte laienemist, mis ladestavad verd ja arterioole. Nende mõjul paraneb suurte arterite venitatavus. Selle tulemusena väheneb venoosne tagasivool ja SBP aordis. Sellest lähtuvalt väheneb südame vatsakeste seinte eelkoormus, järelkoormus ja pinge, mis viib müokardi hapnikuvajaduse vähenemiseni. Vatsakeste täiturõhu vähendamine parandab müokardi subendokardiaalsete kihtide verevarustust. Need mehhanismid on aluseks nitraatide isheemilisele toimele ja nende võimele vähendada vasaku vatsakese südamepuudulikkuse ilmingute raskust.

Nitraatide vasodilateeriv toime avaldub peamiselt venoossetes veresoontes (arterioolide mõjutamiseks on vaja suuri annuseid). Süsteemse vereringe arterioolide laienemine, mis põhjustab vererõhu langust, võib kaasa aidata autonoomse organi sümpaatilise jagunemise aktiveerimisele. närvisüsteem koos refleks-tahhükardia ja müokardi kontraktiilsuse suurenemisega.