Эверолимус — противоопухолевый препарат нового поколения. Эверолимус — противоопухолевый препарат нового поколения Способ применения и дозы

Эверолимус относится к химическим средствам борьбы с развитием злокачественных опухолей.

Формы выпуска, состав и упаковка

Эверолимус выпускается в таблеточной форме с разным количественным составом действующего вещества: 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.

Препарат известен под торговой маркой «Афинитор» с действующим веществом эверолимусом.

Таблетки упакованы в коробки из картона в количестве 3, 6 или 9 блистеров, в которых находятся по 10 таблеток белого или желтоватого (кремового) оттенков.

Таблетки Афинитора продолговатой формы, плоские. На одной из сторон таблетки находится гравировка «NBR».

Вторая сторона является опознавательным знаком для количественного содержания эверолимуса:

таблетки с 2,5 мг имеют гравировку «LCL»;
таблетки с 5 мг имеют гравировку «5»;
таблетки с 10 мг имеют гравировку «UHE».

Помимо эверолимуса, таблетки с разным содержанием активного вещества включают вспомогательные вещества:

высушенная лактоза – от 71,875 мг (1 часть) до 287,5 мг (4 части);
кросповидон — от 25 мг до 100 мг (пропорции 1:4 сохраняются);
стеариновый магний – от 0,625 мг до 2,5 мг (пропорции те же);
гипромеллоза (пропорционально) – 22,5 мг – 90 мг;
производное толуола с замещением в бензольном кольце двух атомов водорода на радикал бутил и гидроксогруппу – 0,055 мг – 0,22 мг;
лактоза в кристаллической моногидратной форме – 2,45 мг – 9,8 мг.

Производитель

Производителем всех препаратов, содержащих эверолимус (Афинитор и Сертикан), является швейцарская фармацевтическая компания «Новартис Фарма АГ».

Показания к применению

В случае низкой эффективности терапевтических средств при лечении множества форм злокачественных новообразований в с метастазами в другие органы или их отсутствием назначают препараты с эверолимусом.

Практика показывает действенность препарата при лечении злокачественных новообразований нейроэндокринного характера в , и органах пищеварительной системы.

При после воздействия гормональных средств эффективно воздействовать на злокачественные клетки эверолимусом в комбинировании с ингибитором ароматазы. Препарат лучше использовать при гормонозависимой форме у пациенток постклимактерического возраста.

Если нет срочных показаний к хирургической резекции ангиомиолипомы почки, то в схему лечения включают эверолимус при условии ассоциирования ангиомиолипомы почки с туберозным склерозом. Туберозный склероз является также показанием для применения эверолимуса при диагностировании гигантоклеточных астроцитом субэпендимального характера.

Обязательные условия применения эверолимуса в последнем случае – возраст не моложе 3 лет и отсутствие возможности хирургической резекции опухоли.

Противопоказания

Препараты с эверолимусом не применяют при гигантоклеточной астроцитоме субэпендимального характера с печеночным отягощением по классификации Чайлд-Пью 5-15 баллов (Child A, B и С) у пациентов 3-18 лет.

Для пациентов старше 18 лет препараты эверолимуса неприменимы с печеночным нарушением от 10 до 15 баллов по классификации Чайлд-Пью. Возрастными ограничениями для применения эверолимуса являются младший дошкольный период (ясельный) при субэпендимальном характере гигантоклеточных астроцитом.

В отсутствии субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом препараты с эверолимусом не назначаются пациентам моложе 18 лет.

В период вынашивания плода и лактационном периоде эверолимус назначать недопустимо. При обнаружении индивидуальной непереносимости не только к эверолимусу, но и любому производному рапамицина. Универсальным противопоказанием является повышенная чувствительность пациента к вспомогательным веществам препарата для лучшей усвояемости эверолимуса.

Механизм действия Эверолимуса

Эверолимус является ингибитором протеинтирозинкиназы, оказывает иммуносупрессивное действие по отношению к процессу пролиферации злокачественных клеток.

Опосредованное ингибирование пролиферации связано с начальным воздействием на антиген, связываемый с Т-лимфоцитами. Далее специфические Т-лимфоциты (интерлейкин-2 и интерлейкин-15) обнаруживают ингибирование пролиферации, что останавливает клональную экспансию.

Ингибирование реакций связано и с внутриклеточным способом сигнальной передачи механизма пролиферации, блокируя соответствующие рецепторы. Пролиферация останавливается на стадии интерфазы, во время пресинтетического периода G 1 .

Молекулярный уровень механизма воздействия эверолимуса связан с образованием комплекса «эверолимус-белок FKBP-12». Упомянутый белок локализуется в цитоплазме клеток. Воздействие эверолимуса связано с ингибированием реакции образования АТФ ферментом р70 S6 киназы.

В свою очередь р70 S6 киназа образуется за счет ферментативной реакции при участии белка m-TOR. Начальное ингибирование реакций пролиферации по этой причине связывают с блокировкой активности действия белка m-TOR.

Хотя механизм действия эверолимуса отличен от фармакодинамики циклоспорина при схожей результативности, совместное использование двух препаратов надежнее действует на пролиферацию пораженных клеток, что было показано на моделях с аллотрансплантацией.

Кроме Т-лимфоцитарного пути пролиферации, выявлено воздействие эверолимуса на клетки, не связанные с гемопоэзом (клетки гладких мышц внутренних органов). Патогенез хронического отторжения бывших эндотелиальных клеток, оказавшихся в зоне поражения неоинтимы, объясняется также пролиферативными изменениями.

Фибробласты, эндотелиоциты, миоциты кровеносных сосудов, клетки опухолей оказываются чувствительными к воздействию эверолимуса на фактор роста при пролиферации.

У пациентов с почечными формами рака, подвергшихся ингибированию m-TOR белка эверолимусом смертельный исход заболевания предотвращался в 67 случаях из 100, что подтверждается степенью достоверности при использовании таблицы Стьюдента.

Прогресс заболеваний при указанных формах рака после использования эверолимуса отсутствовал на протяжении 5 месяцев. Более третьей части пациентов после приема эверолимуса прогресс раковой опухоли останавливался на 6 месяцев.

Инструкция по применению

Эверолимус принимают по 1 таблетке в сутки, предпочитая утренние часы (натощак или после приема безлипидной пищи).

Прием таблетки следует завершать употреблением стана холодной очищенной воды. Не допускается прием таблетки с разжевыванием, дроблением и другим нарушением ее целостности.

В случае физической невозможности пациентом приема таблетки, ее помещают в стакан холодной воды, растворяют тщательно ее и выпивают. После приема раствора эверолимуса в стакан наливают воды и выпивают ее, увлекая за собой остатки действующего вещества и обеспечивая нужную концентрацию раствора, пригодную для всасывания в желудке.

Схема лечения эверолимусом индивидуальна: прием препарата прекращают после исчезновения клинических симптомов или появления признака плохой переносимости токсичности.

В большинстве случаях рака обычная суточная доза составляет 10 мг при одноразовом приеме. При развитии тяжелых токсических реакций дозировка эверолимуса снижается в 2 раза или дальнейшее употребление препарата отменяется.

У пациентов с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой дозировка рассчитывается, начиная с 4,5 мг/м 2 . Расчет поверхности тела проводят по формуле Дюбуа.

В отсутствии токсических реакций концентрация эверолимуса в крови определяется спустя 2 недели после первого приема. Концентрация не должна превышать 15 нг/мл, но не должна быть менее 3 нг/мл. При концентрации эверолимуса ниже 3нг/мл дозировка препарата увеличивается.

Побочные действия

Препарат имеет побочные действия со стороны практически всех функциональных систем организма. Степень проявления побочного действия должен оценивать лечащий врач и своевременно корректировать при этом лечебную схему.

Передозировка

Хотя случаев передозировки не отмечалось, лечение после избыточной дозы эверолимуса должно быть направлено на устранение симптомов передозировки. Доза эверолимуса, не превышающая 70 мг в сутки, переносится организмом удовлетворительно.

Особые указания

Контроль за функционированием почек во время периода лечения осуществляется постоянно. При обнаружении высокой концентрации суточного креатинина в моче пациента проводят коррекцию схемы лечения, уменьшая дозировку циклоспорина.

При суточном контроле за анализом мочи следят за стабильностью приема производной рапамицина.

Совместимость

Следует принять к сведению, что вакцинация при приеме эверолимуса нежелательна вследствие снижения эффективности процедуры.

Препараты для лечения СПИДа (невирапин, эфавиренз) несовместимы при одновременном употреблении эверолимуса. Некоторые фитотерапевтические средства (зверобой продырявленный) способны уменьшать концентрацию действующего вещества.

Обратный эффект наблюдается при употреблении блокаторов кальциевых каналов (никардипин), антигрибковых средств (флуконазол), макролидных антибиотиков (азитромицин), ингибиторов протеаз (ампренавир).

Афинитор: инструкция по применению и отзывы

Афинитор – лекарственный препарат противоопухолевого действия, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Форма выпуска и состав

Афинитор выпускается в следующих формах:

таблетки диспергируемые: плоские, круглые, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с фаской; на одной стороне имеется тиснение «D2», «D3» или «D5» (для таблеток 2 мг, 3 мг или 5 мг соответственно), на другой – NVR (по 10 штук в блистерах, в картонной пачке 3 блистера);
таблетки: продолговатые, плоские, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с фаской; на одной стороне имеется тиснение LCL, «5» или UHE (для таблеток 2,5 мг, 5 мг или 10 мг соответственно), на другой – NVR (таблетки 2,5 мг – по 10 штук в блистерах, в картонной пачке 3 блистера; таблетки 5 мг и 10 мг – по 10 штук в блистерах, в картонной пачке 3, 6 или 9 блистеров).

Состав 1 таблетки диспергируемой:

действующее вещество: эверолимус – 2 мг, 3 мг или 5 мг;
вспомогательные компоненты: маннитол, кремния диоксид коллоидный, бутилгидрокситолуол, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, гипромеллоза, кросповидон.

Состав 1 таблетки:

действующее вещество: эверолимус – 2,5 мг, 5 мг или 10 мг;
вспомогательные компоненты: кросповидон, лактозы моногидрат, бутилгидрокситолуол, лактоза безводная, магния стеарат, гипромеллоза.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эверолимус ингибирует передачу пролиферативного сигнала. Данное вещество избирательно ингибирует мишень рапамицина млекопитающих – серин-треониновую протеинкиназу mTOR, специфически воздействуя на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина. Комплекс mTORC1 регулирует синтез белка в дистальной части PI3K7AKT-зависимого каскада, нормальная функция которого нарушена при развитии большинства злокачественных опухолей. Действующее вещество препарата Афинитор отличается высокоаффинным взаимодействием с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. За счет связи комплексов РКВР12-эверолимус и mTORC1 ингибируется сигнальная функция последнего.

Способность mTORC1 к передаче сигналов реализуется посредством модулирования фосфорилирования дистальных эффекторов: киназы рибосомального белка S6 (S6K1), фактора инициации эукариотных клеток и 4Е-связывающего белка (4Е-ВР1). Вследствие ингибирования mTORC1 нарушается функция белков 4Е-ВР1 и S6K1 и, соответственно, трансляция основных белков, кодируемых мРНК и регулирующих клеточный цикл, гликолиз и адаптацию клеток к пониженному уровню кислорода (гипоксии). Вследствие этого подавляется рост опухоли и экспрессия индуцируемых гипоксией факторов (к примеру, транскрипционного фактора HIF-1), что уменьшает экспрессию факторов (к примеру, сосудистого эндотелиального фактора роста), которые обеспечивают усиление ангиогенеза – процесса образования новых кровеносных сосудов в опухоли. Сигнальную передачу через mTORC1 регулируют гены-супрессоры опухолевого роста – гены туберозного склероза TSC1 и TSC2. При наличии туберозного склероза, который является генетически обусловленным заболеванием, инактивирующие мутации в обоих или одном из генов TSC1 и TSC2 вызывают образование множественных гамартом с различной локализацией.

Эверолимус – активный ингибитор роста и пролиферации фибробластов, опухолевых, эндотелиальных и гладкомышечных тканей кровеносных сосудов.

При субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ассоциированных с туберозным склерозом, после полугода терапии эверолимусом у пациентов зафиксировано статистически значимое снижение объема опухоли (у 75% пациентов сокращение объема опухоли составило не менее 30%, у 32% пациентов – не менее 50%). Вследствие приема препарата у пациентов отсутствовали новые очаги, не наблюдались усиление гидроцефалии и признаки повышения внутричерепного давления, а также отсутствовала необходимость в хирургическом лечении субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом. Устойчивая эффективность эверолимуса подтверждена в ходе продолжительного наблюдения за пациентами с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами, ассоциированными с туберозным склерозом.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема 5–70 мг препарата (натощак либо с небольшим объемом нежирной пищи) время достижения максимальной концентрации (С mах) в крови составляет от 1 до 2 часов. С mах при ежедневном приеме Афинитора изменяется пропорционально принимаемой дозе в диапазоне 5–10 мг. В случае однократного приема эверолимуса в дозе 20 мг и выше увеличение его максимальной концентрации происходит в меньшей степени, при этом значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) при приеме 5–70 мг препарата возрастают пропорционально дозе.

При пероральном приеме 10 мг эверолимуса совместно с пищей, имеющей высокое содержание жиров, С mах и AUC препарата уменьшались, соответственно, на 54% и 22%.

Прием с пищей, имеющей низкое содержание жиров, приводил к снижению С mах и AUC, соответственно, на 42% и 32%. У здоровых добровольцев при однократном приеме 9 мг эверолимуса (в форме диспергируемых таблеток по 3 мг) вместе с пищей с низким и высоким содержанием жиров С mах уменьшалось, соответственно, на 50,2% и 59,8%, а AUC снижалась, соответственно, на 29,5% и 11,7%.

Показатели элиминации препарата в течение 1 суток не имели значимой связи с приемом пищи.

Относительная биодоступность диспергируемых таблеток

В случаях перорального приема диспергируемых таблеток в форме водной суспензии и таблеток с немедленным высвобождением эверолимуса значения площади под кривыми «концентрация – время» были эквивалентны. Минимальное значение концентрации эверолимуса, достигаемое через 1 сутки после его приема, было сравнимо для обеих указанных лекарственных форм. При применении диспергируемых таблеток С mах эверолимуса была несколько ниже (в диапазоне 64–80% от значений, характерных для приема таблеток с немедленным высвобождением).

Распределение

У пациентов с раком, принимавших эверолимус в дозе 10 мг в сутки, концентрация вещества в плазме составила около 20% от его концентрации в цельной крови. Процентное соотношение содержания эверолимуса в крови к его содержанию в плазме крови является зависимым от содержания соединения в диапазоне 5–5000 нг/мл и изменяется в диапазоне 17–73% . Как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушениями функций печени средней степени тяжести около 74% препарата связывается с белками плазмы крови.

В ходе экспериментальных исследований показано, что в результате внутривенного введения эверолимуса зависимость его проникновения через гематоэнцефалический барьер от дозы носит нелинейный характер. Этот факт свидетельствует о предполагаемом насыщении насоса гематоэнцефалического барьера, который обеспечивает попадание действующего вещества в ткани мозга. О проникновении через гематоэнцефалический барьер также свидетельствуют данные исследований на животных, получавших эверолимус внутрь.

Метаболизм

Эверолимус – субстрат Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4. После перорального приема Афинитора эверолимус циркулирует в крови главным образом в неизмененном виде. Известны шесть основных метаболитов эверолимуса, среди которых три моногидроксилированных метаболита, фосфатидилхолиновый конъюгат и два продукта гидролитического превращения с открытым кольцом. Активность указанных метаболитов приблизительно в 100 раз уступает активности эверолимуса. Принято считать, что основная общая фармакологическая активность эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.

Выведение

После однократного введения эверолимуса, меченого радиоактивной меткой, 80% радиоактивности определяется в кале, а 5% – выводится почками. В кале и моче эверолимус в неизмененной форме не определялся.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

При ежедневном или еженедельном приеме величины AUC 0-τ эверолимуса пропорциональны принятой дозе в диапазоне 5–10 мг в сутки или 5–70 мг Афинитора в неделю. При ежедневном приеме равновесное состояние достигается на протяжении 2 недель. При применении эверолимуса в дозе 5–10 мг в сутки или в неделю С mах пропорциональна дозе. При приеме эверолимуса в дозе 20 мг в неделю и выше С mах возрастает в меньшей степени. Время достижения С mах в плазме крови составляет от 1 до 2 часов. В случае ежедневного приема эверолимуса после достижения равновесного состояния имеется достоверная корреляция между значением AUC 0-τ и содержанием эверолимуса в крови перед применением очередной дозы препарата. Период полувыведения составляет приблизительно 1,25 суток.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

При нарушениях функции печени повышение системного воздействия Афинитора составляет:

у пациентов с легким нарушением функции печени (класс А согласно классификации Чайлд – Пью) – в 1,6 раза;
у пациентов со средним нарушением функции печени (класс В согласно классификации Чайлд – Пью) – в 3,3 раза;
у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С согласно классификации Чайлд – Пью) – в 3,6 раза.

При нарушениях функции печени требуется коррекция дозы эверолимуса.

При посттрансплантационных нарушениях функции почек (КК 11–107 мл/мин) у пациентов после трансплантации органов фармакокинетика эверолимуса не изменялась. При прогрессирующих солидных опухолях существенная зависимость клиренса эверолимуса (CL/F) от клиренса креатинина (КК 25–178 мл/мин) не выявлена.

У пациентов в возрасте до 18 лет при субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах (СЭГА) значение индивидуальной равновесной минимальной терапевтической концентрации эверолимуса (C min) было прямо пропорциональным суточной дозе и составляло от 1,35 до 14,4 мг/м 2 . У пациентов с СЭГА, не достигших возраста 18 лет, среднее геометрическое значение C min , нормализованное к принятой дозе (в мг/м 2), значимо ниже в сравнении с взрослыми пациентами, что может свидетельствовать о повышенном клиренсе эверолимуса у детей.

У пациентов в возрасте 27–85 лет после перорального приема Афинитора существенное влияние возрастных показателей на клиренс эверолимуса (при CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) не было выявлено.

Влияние расовой принадлежности

После перорального приема препарата клиренс эверолимуса (CL/F) у лиц монголоидной и европеоидной рас со сходной функцией печени не отличался.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа после пересадки органов у представителей негроидной расы клиренс эверолимуса (CL/F) (при приеме внутрь) в среднем составлял на 20% больше, чем у лиц европеоидной расы.

Влияние экспозиции на эффективность

При ежедневном приеме эверолимуса в дозе от 5 до 10 мг зафиксирована определенная корреляция между уменьшением фосфорилирования 4Е-ВР1 в тканях опухоли и C min в крови в равновесном состоянии.

Имеются дополнительные сведения о том, что снижение фосфорилирования киназы S6 весьма чувствительно к ингибированию эверолимусом серин-треониновой протеинкиназы mTOR. Зафиксировано полное подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G во всем диапазоне значений C min эверолимуса в крови при приеме Афинитора в дозе 10 мг в ежедневном режиме.

У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами при увеличении C min вдвое размер опухоли снижается на 13%, при том, что статистически значимым считается уменьшении размера опухоли на 5%.

Показания к применению

субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА), ассоциированные с туберозным склерозом (ТС) у лиц старше трех лет (если хирургическая резекция опухоли невозможна);
метастатические и/или распространенные нейроэндокринные опухоли легкого, желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы;
ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом (если не требуется немедленное хирургическое вмешательство);
метастатический и/или распространенный почечно-клеточный рак (в случае неэффективности антиангиогенного лечения);
гормонозависимый распространенный рак молочной железы у женщин в период после наступления менопаузы после предшествующего эндокринного лечения (в комбинации с ингибитором ароматазы).

Согласно инструкции, Афинитор в форме таблеток диспергируемых применяют только для лечения пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС.

Противопоказания

Абсолютные:

нарушения функции печени (класс А, В и С по Чайлд-Пью) у детей и подростков 3–18 лет с СЭГА;
нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) у взрослых пациентов с СЭГА;
детский возраст до 3 лет (при СЭГА), до 18 лет (остальные показания);
период беременности и лактации;
одновременное применение с сильными индукторами Р-гликопротеина или индукторами изофермента CYP3A4;
гиперчувствительность к любому из компонентов препарата или другим производным рапамицина.

Относительные (Афинитор применяют с осторожностью):

редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или тяжелой лактазной недостаточностью;
хирургические вмешательства (так как препарат может замедлять процесс заживления ран);
одновременное применение с умеренными ингибиторами Р-гликопротеина или ингибиторами CYP3A4.

Инструкция по применению Афинитора: способ и дозировка

Афинитор принимают внутрь один раз в сутки в одно и то же время (желательно утром). Таблетки употребляют натощак либо после легкого перекуса, в котором отсутствуют жиры.

Диспергируемые таблетки Афинитор предназначены для приготовления суспензии, их не следует разжевывать, измельчать или проглатывать целиком. Суспензию готовят в маленьком стаканчике или в специальном шприце для суспензий, используя для разведения воду, и принимают непосредственно после приготовления.

Таблетки Афинитор проглатывают целиком, запивая стаканом воды. Если пациент по состоянию здоровья не может проглотить таблетку целиком, ее рекомендуется растворить в 30 мл воды непосредственно перед применением, выпить полученный раствор, затем снова ополоснуть стакан 30 мл воды и выпить раствор (так обеспечивается прием полной дозы).

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клинический эффект Афинитора и отсутствуют признаки непереносимой токсичности.

Для лечения пациентов с СЭГА начальная доза Афинитора составляет 4,5 мг/м 2 поверхности тела, округленная до ближайшей существующей дозировки препарата. Для получения нужной дозы можно комбинировать таблетки различных дозировок.

Примерно через 2 недели после начала лечения СЭГА или после любого изменения функции печени следует оценить концентрацию эверолимуса в крови. Для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться титрование дозы, так как хорошо переносимые и эффективные дозы для каждого пациента свои.

Через каждые три месяца после начала терапии необходимо оценивать объем опухоли СЭГА.

При назначении Афинитора по другим показаниям (кроме СЭГА) рекомендуемая доза составляет 10 мг в сутки однократно.

При развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных эффектов следует уменьшить дозу Афинитора на 50% или временно прекратить лечение. Пациентов, получающих эверолимус в дозе 2,5 мг в сутки, можно перевести на прием препарата через день.

При совместном назначении с умеренными ингибиторами Р-гликопротеина или ингибиторами CYP3A4 следует снизить дозу Афинитора до 5 мг в сутки. Если при этом развиваются тяжелые и/или труднопереносимые побочные эффекты, препарат принимают по 5 мг в сутки через день.

При совместном назначении с сильными индукторами Р-гликопротеина или индукторами изофермента CYP3A4 доза эверолимуса может быть постепенно повышена с 10 до 20 мг в сутки (шаг увеличения дозы составляет 5 мг).

При нарушении функции почек и у пациентов 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.

При нарушениях функции печени дозу корректируют следующим образом:

СЭГА у пациентов старше 18 лет при легких нарушениях функции печени – 75% от стандартной дозы, рассчитанной по площади поверхности тела;
СЭГА у пациентов старше 18 лет при умеренных нарушениях функции печени – 25% от стандартной дозы, рассчитанной по площади поверхности тела;
СЭГА у пациентов старше 18 лет при тяжелых нарушениях функции печени – Афинитор противопоказан;
остальные показания (кроме СЭГА) при легких нарушениях функции печени – 7,5 мг в сутки;
остальные показания (кроме СЭГА) при умеренных нарушениях функции печени – 2,5 мг в сутки;
остальные показания (кроме СЭГА) при тяжелых нарушениях функции печени – Афинитор противопоказан.

Побочные действия

пищеварительная система: очень часто – стоматит, изменения вкуса, анорексия, рвота, тошнота, диарея; часто – диспепсия, дисфагия, боль в животе, сухость в ротовой полости;
сердечно-сосудистая система: часто – повышение артериального давления; иногда – застойная сердечная недостаточность;
нервная система и органы чувств: очень часто – головная боль; часто – нарушения сна (бессонница), отек век, конъюнктивит; иногда – потеря вкуса;
дыхательная система: очень часто – пневмонит, одышка, кашель, носовое кровотечение; часто – кровохарканье;
система кроветворения: очень часто – анемия, нейтропения, лимфоцитопения, тромбоцитопения;
эндокринная система: часто – обострение сахарного диабета; иногда – сахарный диабет, выявленный впервые;
мочевыделительная система: часто – увеличение мочевыделения в дневные часы;
кожа и подкожная клетчатка: очень часто – сухость кожи, кожный зуд и сыпь; часто – эритема, ладонно-подошвенный синдром;
обмен веществ: очень часто – повышение концентрации глюкозы, холестерина, креатинина, триглицеридов, снижение концентрации фосфора в крови, повышение активности ферментов печени; часто – повышение уровня билирубина в крови;
общие реакции: очень часто – астения, присоединение вторичных инфекций, повышенная утомляемость, периферические отеки; часто – боль в груди, обезвоживание; иногда – уменьшение массы тела, повышение температуры, медленное заживление ран.

Во время лечения препаратом Афинитор также отмечались единичные случаи следующих побочных реакций: кровотечения различной локализации первой степени тяжести, гиперчувствительность, проявляющаяся приливами крови к лицу, одышкой, болью в груди, ангионевротическим отеком или анафилактическими реакциями.

В клинических исследованиях были отмечены случаи обострения вирусного гепатита B (в том числе со смертельным исходом) и развития гипергликемии.

Передозировка

Случаи передозировки препарата не зафиксированы. При однократном пероральном приеме Афинитора в дозе до 70 мг переносимость была удовлетворительной.

При передозировке Афинитора следует обеспечить наблюдение за пациентом и обеспечить соответствующую симптоматическую терапию.

Особые указания

Лечение препаратом Афинитор проводят под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми средствами.

Во время лечения и в течение минимум двух месяцев после отмены эверолимуса рекомендуется пользоваться надежными методами контрацепции.

До начала терапии и периодически во время применения Афинитора следует контролировать почечную функцию, уровень глюкозы и концентрацию препарата в крови, проводить клинический анализ крови, контролировать содержание форменных элементов крови и концентрацию триглицеридов и холестерина.

При появлении симптомов неинфекционного пневмонита может потребоваться уменьшение дозы эверолимуса или полная отмена Афинитора.

Во время лечения препаратом Афинитор повышается риск развития вирусных, бактериальных, протозойных и грибковых инфекций, поэтому при появлении признаков какого-либо заболевания следует сообщить об этом врачу, который назначит соответствующее лечение.

При инвазивной системной грибковой инфекции необходимо отменить Афинитор и применить надлежащую противогрибковую терапию.

При стоматите, воспалении и изъязвлениях слизистой оболочки ротовой полости рекомендуется провести местное лечение, однако для полоскания рта не следует использовать перекись водорода, производные чабреца, йод и средства, содержащие спирт, так как при их применении состояние пациента может ухудшиться.

При назначении Афинитора детям и подросткам младше 18 лет предварительно следует провести вакцинацию противовирусными вакцинами согласно местному календарю прививок.

Во время лечения требуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другой потенциально опасной деятельностью (работа диспетчера, оператора и др.).

Применение при беременности и лактации

Афинитор противопоказано применять в период беременности и при кормлении грудью. В процессе терапии Афинитором и не менее 2 месяцев после ее завершения рекомендуется использование надежных способов контрацепции.

Применение в детском возрасте

Афинитор не рекомендуется применять для лечения пациентов в возрасте до 1 года. При лечении детей с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами рекомендуются дозы, аналогичные таковым у взрослых пациентов (исключая случаи нарушении функции печени).

При нарушениях функции печени классов А, В, С согласно классификации Чайлд – Пью Афинитор противопоказано использовать у пациентов в возрасте до 18 лет для лечения субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом, ассоциированных с туберозным склерозом.

При нарушениях функции почек

При нарушениях функции почек коррекции дозы не требуется.

При нарушениях функции печени

Препарат противопоказано применять для лечения пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами при выраженных нарушениях функции печени (класс С согласно классификации Чайлд – Пью). При тяжелой печеночной недостаточности препарат не рекомендуется использовать (за исключением случаев, когда потенциальный риск ниже предполагаемой пользы).

При легких и средних нарушениях функции печени (классы А и В согласно классификации Чайлд – Пью) требуется коррекция дозы.

При нарушениях функции печени классов А, В, С согласно классификации Чайлд – Пью запрещено использовать Афинитор при лечении субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом, ассоциированных с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте до 18 лет.

Применение в пожилом возрасте

При лечении пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Лекарственное взаимодействие

Ингибиторы Р-гликопротеина могут повышать сывороточную концентрацию эверолимуса. Афинитор может увеличивать плазменные концентрации препаратов, метаболизирующихся при участии ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6.

Биодоступность эверолимуса возрастает при одновременном приеме с эритромицином, верапамилом и циклоспорином.

Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при одновременном применении со следующими препаратами: антибиотики группы макролидов (эритромицин и др.), противогрибковые средства (флуконазол), ингибиторы протеазы (индинавир, нелфинавир, ампренавир), блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, никардипин, верапамил).

Концентрация эверолимуса в крови может уменьшаться при одновременном применении со следующими препаратами: рифампицин, противосудорожные средства (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин), зверобой продырявленный, препараты для лечения ВИЧ (невирапин, эфавиренз).

При совместном применении с глюкокортикостероидами или другими иммунодепрессивными препаратами повышается вероятность развития пневмоцистной пневмонии; с ингибиторами АПФ – увеличивается риск развития ангионевротического отека.

Иммунодепрессанты могут влиять на ответ при вакцинации, поэтому в период лечения эверолимусом она может быть менее эффективна. Рекомендуется избегать применения живых вакцин.

Аналоги

Аналогами Афинитора являются: Гливек , Вотриен, Сертикан , Нексавар , Эверолимус.

Сроки и условия хранения

Хранить в сухом, темном месте при температуре не более 30 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Эверолимус

Everolimusum (род. Everolimusi)

Химическое название

Дигидрокси-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксициклогексил]пропан-2-ил]-19,30-диметокси-15,17,21,23,29,35-гексаметил-11,36-диокса-4-азатрициклогексатриаконта-16,24,26,28-тетраен-2,3,10,14,20-пентон

Брутто-формула

C 53 H 83 NO 14

Фармакологическая группа вещества Эверолимус

Код CAS

159351-69-6

Применение при беременности и кормлении грудью

Типовая клинико-фармакологическая статья 1

Фармдействие. Иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала. Оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток, клональной экспансии, вызываемой интерлейкинами Т-клеток (интерлейкин-2, интерлейкин-15). Ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G 1 клеточного цикла. На молекулярном уровне образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. Происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP, т.е. комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP. FRAP — это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение его функций объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет отличный от циклоспорина механизм действия. Комбинация эверолимуса с циклоспорином более эффективна, чем при изолированном использовании каждого из них. Эверолимус ингибирует пролиферацию гемопоэтических и негемопоэтических клеток (гладкомышечных клеток). Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, запускаемая при повреждении эндотелиальных клеток, приводит к образованию неоинтимы, которая играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Фармакокинетика. Биодоступность диспергируемых таблеток (по сравнению с обычной таблеткой) составляет 0,9. TC max — 1-2 ч. TC ss — на 4-й день. При применении в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки C max — 6,5-15,7 и 12,3-28,3 нг/мл соответственно; AUC — 44-106 и 72-160 нг х ч/мл соответственно. При применении в дозах 0,5 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки базальная концентрация в крови (определяется утром до приема очередной дозы) составляет 2,0-6,2 и 2,5-11,7 нг/мл соответственно. Базальная концентрация коррелирована с AUC (коэффициент корреляции 0,86-0,94). Концентрация в крови пропорциональна принятой дозе (в диапазоне доз 0,5-15 мг). Соотношение концентрации в крови и концентрации в плазме составляет 17-73% (зависит от значений концентрации в диапазоне — 5-5000 нг/мл). При приеме таблеток с очень жирной пищей Cmax и AUC уменьшаются на 60% и 16% соответственно. Связь с белками — 74%. Объем распределения — 235-449 л; объем распределения (в равновесном состоянии) — 110 л (отклонение 36%). Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основные пути метаболизма — моногидроксилирование и О-дезалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона и не имеют существенной иммуносупрессивной активности. Общий клиренс — 8, л/ч (отклонение — 27%). T 1/2 — 21-35 ч. Выводится кишечником (80%) и почками (5%). У пациентов с печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пьюга) AUC увеличивается в 2 раза. Показатель AUC положительно коррелирует с концентрацией билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно — с концентрацией сывороточного альбумина. У детей от 1 года до 16 лет клиренс линейно повышается в зависимости от возраста, площади поверхности тела (0,49-1,92 кв.м), массы тела (11-77 кг); в равновесном состоянии клиренс составляет 7,2-12,2 л/ч/кв.м; T 1/2 — 19-41 ч. У детей 1-16 лет, получающих эверолимус в форме диспергируемых таблеток в дозе 0,8 мг/м (максимально 1,5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином (микроэмульсия), AUC — 60-114 нг х ч/мл, что соответствует таковой у взрослых, получающих препарат в дозе 0,75 мг 2 раза в сутки. Базальная концентрация в равновесном состоянии — 2,7-6,1 нг/мл. У пациентов в возрасте 16-70 лет наблюдалось снижение клиренса на 0,3% в год. Общий клиренс у пациентов негроидной расы выше на 20%. Базальная концентрация эверолимуса, частота острого отторжения и тромбоцитопении связаны между собой (у реципиентов трансплантата почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином (в форме микроэмульсии), сопоставима.

Показания. Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов трансплантата почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином (в виде микроэмульсии) и ГКС .

Противопоказания. Гиперчувствительность, детский возраст.

С осторожностью. Печеночная недостаточность, ХПН , беременность. Для ЛФ, содержащих лактозу (дополнительно): наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Дозирование. Внутрь, только с пищей или без нее (для минимальной вариабельности), сразу после трансплантации, одновременно с циклоспорином (микроэмульсия); таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды (или в виде диспергируемых таблеток) по 0,5 мг 2 раза в сутки. Через 4-5 дней проводят коррекцию режима дозирования (на основе базальной концентрации эверолимуса).

При печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пьюга) дозу уменьшают в 2 раза (по сравнению со средней дозой) в случаях, когда имеется сочетание двух из показателей: билирубин более 34 мкмоль/л, альбумин менее 35 г/л, протромбиновое время более 1,3 по МНО (увеличение более 4 с). Дозу титруют, основываясь на терапевтический мониторинг.

Представителям негроидной расы (по ограниченной информации) может потребоваться более высокая доза для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах.

Побочное действие. Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10 000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).

Со стороны органов кроветворения: очень часто — лейкопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут); часто — тромбоцитопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), анемия (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; нечасто — гемолиз.

Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипертриглицеридемия.

Со стороны ССС : часто — повышение АД , лимфоцеле (при трансплантации почки), флеботромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто — пневмония; нечасто — пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожных покровов: часто — ангионевротический отек (при одновременном приеме ингибиторов АПФ), угри, осложнения со стороны хирургической раны; нечасто — сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: часто — инфекции мочевыводящих путей; нечасто — некроз почечных канальцев, пиелонефрит, гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации ЛГ).

Прочие: часто — вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, сепсис, отеки, боль; нечасто — раневая инфекция, гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ , ACT, ГГТ .

Возможно (у пациентов, наблюдавшихся не менее 1 года) возникновение лимфом или лимфопролиферативных заболеваний (у 1,4% пациентов, получавших эверолимус по 1,5 мг или 3 мг/сут, в комбинации с др. иммунодепрессантами); злокачественных новообразований кожи (у 1,3% пациентов), др. типов малигнизации (у 1,2% пациентов).

Передозировка. Лечение: симптоматическое.

Взаимодействие. Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 , является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина, следовательно, применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке.

Эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6 , потенциально увеличивающим концентрации ЛС , метаболизирующихся при участии этих ферментов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6 , имеющими узкий терапевтический индекс.

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивается при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4 /Р-гликопротеина).

Циклоспорин в виде микроэмульсии увеличивает AUC эверолимуса на 168% (46-365%) и C max — на 82% (25-158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.

Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.

Применение эверолимуса после многократных доз рифампицина (индуктор CYP3A4 ), повышает клиренс эверолимуса в 3 раза, уменьшает C max на 58% и AUC — на 63%.

Комбинированное применение эверолимуса с рифампицином не рекомендуется.

Прием однократной дозы эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4 ) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) не оказывает клинического влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина, эверолимуса и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не учитывают действие др. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и др. нежелательных явлений.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (флуконазол, эритромицин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать концентрацию эверолимуса в крови.

Индукторы CYP3A4 (зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать его концентрацию в крови.

Грейпфрутовый сок влияет на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать его одновременного применения с эверолимусом.

На фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Особые указания. Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.

У пациентов с базальной концентрацией 3 нг/мл и более частота острого отторжения (почки и сердца) ниже, чем у пациентов с базальной концентрацией менее 3 нг/мл.

У пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении мощных индукторов и ингибиторов CYP3A4 , при переходе на др. ЛФ и/или если доза циклоспорина значительно снижена, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови.

Концентрации эверолимуса при применении диспергируемых таблеток несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.

Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (базальная концентрация менее 50 нг/мл).

Эверолимус не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина начинают через 1 мес после почечной трансплантации, что приводит к улучшению функции почек.

Рекомендуемая концентрация циклоспорина (через 2 ч после приема): 0-4 нед — 1000-1400 нг/мл; 5-8 нед — 700-900 нг/мл; 9-12 нед — 550-650 нг/мл; 13-52 нед — 350-450 нг/мл. При этом базальная концентрация циклоспорина должна составлять (нг/мл): 1-й мес — 125-353; 3-й мес — 46-216; 6-й мес — 22-142; 12-й мес — 33-89.

Очень важно (в раннем периоде после трансплантации), чтобы концентрации эверолимуса и циклоспорина не снижались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта. До снижения дозы циклоспорина следует уточнить, что равновесная концентрация эверолимуса 3 нг/мл и более.

Существуют ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 50 нг/мл или концентрации циклоспорина в поддерживающей фазе менее 350 нг/мл.

Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то следует пересмотреть последующее использование эверолимуса.

У пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина для улучшения функции почек.

При ухудшении функции почек или если КК менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. Дозу циклоспорина устанавливают на основании его базальной концентрации.

При пересадке сердца имеются ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 175 нг/мл в первые 3 мес; менее 135 нг/мл — на 6-й мес; менее 100 нг/мл — после 6 мес.

Эверолимус применяют одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и ГКС .

Не рекомендуется совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

Необходимо контролировать концентрации эверолимуса в крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований; необходимо свести к минимуму воздействие УФ-излучения, солнечного света, использовать соответствующие солнцезащитные средства. Риск возникновения кожных новообразований связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно оппортунистических. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

Совместное применение эверолимуса с циклоспорином (микроэмульсия) повышает содержание в сыворотке холестерина и ТГ, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии, при необходимости проводить лечение гиполипидемическими ЛС и назначать соответствующую диету.

В случае выявления гиперлипидемии при назначении иммуносупрессивных ЛС , необходимо оценить соотношение риск/польза.

Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными ЛС .

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении др. ЛС , оказывающих отрицательное влияние на функцию почек. Имеются ограниченные данные по применению эверолимуса у детей при трансплантации почек.

У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови.

Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. - Т.2, ч.1 - 568 с.; ч.2 - 560 с.

L04AA18 (Everolimus)
L01XE10 (Everolimus)

Перед использованием препарата ЭВЕРОЛИМУС вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологические группы

14.015 (Иммунодепрессивный препарат)
22.011 (Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы)

Фармакологическое действие

Иммунодепрессант, ингибитор пролиферативного сигнала. Иммуносупрессивное действие обусловлено ингибированием антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с , чем при изолированном использовании каждого из них.

Помимо влияния на Т-клетки, эверолимус ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.

Фармакокинетика

После приема внутрь Cmax достигается через 1-2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг.

Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. Vd в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342±107 л.

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивалась. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла > 34 мкмоль/л, протромбиновое время >1.3 INR (пролонгирование > 4 сек) и/или концентрация альбумина составляла

Клиренс эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0.49-1.92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10.2±3.0 л/ч/м2, T1/2 - 30±11 ч.

У реципиентов почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.

Трансплантация почкиС0 (нг/мл)
≤3.4
3.5-4.5
4.6-5.7
5.8-7.7
7.8-15
Отсутствие отторжения
68%
81%
86%
81%
91%
Тромбоцитопения (10%
9%
7%
14%
17%
Трансплантация сердцаС0 (нг/мл)
≤3,5
3.6-5.3
5.4-7.3
7.4-10.2
10.3-21.8
Отсутствие отторжения
65%
69%
80%
85%
85%
Тромбоцитопения (5%
5%
6%
8%
9%

ЭВЕРОЛИМУС: ДОЗИРОВКА

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза препарата для взрослых пациентов с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 0.75 мг 2 раза/сут. Применение следует начинать как можно скорее после трансплантации. Суточную дозу разделяют на 2 приема и принимают или всегда вместе с пищей, или всегда без нее. Принимают в одно и то же время с циклоспорином в специальной лекарственной форме. Может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней.

Частота случаев развития острого отторжения, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными.

У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить приблизительно в 2 раза по сравнению со средней дозой в тех случаях, когда имеется сочетание двух показателей из перечисленных ниже: билирубин >34 мкмоль/л (> 2 мг/дл), альбумин 1.3 МНО (пролонгация >4 сек). Дальнейшее титрование дозы проводят под контролем концентрации эверолимуса в плазме крови.

Лекарственное взаимодействие

На абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином. Сочетанное применение эверолимуса с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов.

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).

При изучении лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина (индуктор CYP3A4), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение Сmах на 58% и AUC - на 63% (данная комбинация не рекомендуется).

Умеренные ингибиторы CYP3А4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, в т.ч. противогрибковые средства: флуконазол; антибиотики группы макролидов (эритромицин); блокаторы кальциевых каналов (верапамил, никардипин, дилтиазем); ингибиторы протеазы (нелфинавир, индинавир, ампренавир).

Индукторы CYP3А4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови, в т.ч. зверобой продырявленный, противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); препараты для лечения ВИЧ (эфавиренз, невирапин).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность изоферментов CYP и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать употребления этих соков на фоне применения эверолимуса.

Поскольку иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации, на фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной.

Беременность и лактация

Данные по применению при беременности отсутствуют. Не следует применять эверолимус при беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. При необходимости применения эверолимуса в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс.

ЭВЕРОЛИМУС: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - лейкопения; часто - тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; иногда - гемолиз.

Со стороны эндокринной системы: иногда - гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто - гипертриглицеридемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, лимфоцеле, венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмония; иногда - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; иногда - гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT , ГГТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - ангионевротический отек, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекции мочевых путей; иногда - некроз почечных канальцев, пиелонефрит.

Прочие: часто - отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда - раневая инфекция.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее одного года, сообщалось о возникновении лимфом или лимфопролиферативного заболевания в 1.4% случаев при применении эверолимуса с другими иммунодепрессантами; злокачественные новообразования кожи (1.3%); другие типы малигнизации (1.2%).

Показания

Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию (циклоспорин и ГКС).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу.

Особые указания

В период лечения рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении содержания сывороточного креатинина следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина. Следует с осторожностью применять одновременно другие лекарственные средства, которые могут нарушать функцию почек.

Не рекомендуется одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3А4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например, рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск. Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

Эверолимус не изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.

У пациентов, получающих терапию иммунодепрессантами, включая эверолимус, повышается риск развития лимфом и других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований, рекомендовать сведение к минимуму воздействие ультрафиолетового излучения, солнечного света и использовать соответствующие солнцезащитные средства.

С осторожностью применять у пациентов с гиперлипидемией. В период лечения следует контролировать содержание в крови холестерина и триглицеридов.

Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций (в т.ч. оппортунистических). Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

Пациентам, получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, требуется клинический контроль с целью своевременного выявления рабдомиолиза.

В период лечения эверолимусом не следует применять живые вакцины.

В 1 таблетке эверолимуса 5 или 10 мг. Кросповидон, лактоза, гипромеллоза, моногидрат лактозы, бутилгидрокситолуол, магния стеарат, как вспомогательные вещества.

Форма выпуска

Таблетки 2,5; 5 и 10 мг.

Таблетки растворимые 2,3 и 5 мг.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат, является ингибитором mTOR-киназы и специфически воздействует на комплекс mTORC1 , который является регулятором синтеза белка, управляет ростом и пролиферацией клеток. Торможение его активности сопровождается потерей способности к передаче сигналов и остановкой клеточного цикла. Это подавляет пролиферацию не только опухолевых клеток, но кровеносных сосудов. В результате останавливается рост опухоли. У больных с прогрессирующим почечно-клеточным раком препарат снижал риск прогрессирования на 67% и увеличивал длительность жизни. У 36% не наблюдалось прогрессирования заболевания в течение полугода. Применение эверолимуса значительно улучшает качество жизни больных.

Фармакокинетика

При приеме внутрь Cmax в крови определяется через 1-2 ч. При приеме с жирной пищей уменьшается Cmax на 54%. Связывание с белками 74%. Равновесное состояние достигается за 2 недели ежедневного приема. T1/2 составляет 30 часов. В крови циркулирует в неизмененном виде и в виде 6 основных метаболитов, которые уступают по активности в 100 раз. Метаболиты выводятся преимущественно калом и мочой. У пациентов с не выраженными нарушениями функции печени величина AUC в 2 раза больше, чем у при нормальной функции печени. Значительного влияния возраста больных на клиренс активного вещества не выявлено.

Показания к применению

нейроэндокринные опухоли легкого, ЖКТ и поджелудочной железы;
почечно-клеточный рак (в случае неэффективности антиангиогенной терапии );
гормонозависимый у женщин в постменопаузе (комбинированная терапия с ингибитором ароматазы );
субэпендимальные астроцитомы у детей старше 3 лет;
и туберозный склероз .

Противопоказания

повышенная чувствительность;
лактация;
возраст до 18 лет;
одновременное применение с индукторами CYP3A4 .

С осторожностью назначается перед хирургическими вмешательствами, поскольку замедлятся заживление ран. А также пациентам с наследственной непереносимостью галактозы и лактазной недостаточностью . Во время лечения и в течение 2 месяцев после окончания лечения необходимо применять контрацептивы.

Побочные действия

Часто встречаемые побочные реакции:

лимфоцитопения , тромбоцитопения , анемия ;
конъюнктивит , отек век;
, кашель, кровохарканье, носовое кровотечение;
отсутствие аппетита, рвота, боль в животе, сухость во рту;
сыпь, зуд, ;
обострение ;
повышение в крови, триглицеридов , креатинина ;
обезвоживание, потеря веса;
анафилактические реакции , затруднение дыхания;
астения , повышенная утомляемость;
отеки , обострение вторичных инфекций.

Афинитор, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки принимают внутрь 1 раз в день, предпочтительнее утром, натощак. Таблетки проглатывают целиком, не дробя, запивая большим количеством жидкости. Лечение длится до тех пор, пока есть клинический эффект. Обычно назначают Афинитор 10 мг, а при тяжелых нежелательных реакциях снижают дозу до 5 мг.

При применении с индукторами CYP3A4 доза постепенно повышается до 20 мг, а при прекращении терапии ими возвращаются к начальной дозе. Лицам пожилого возраста коррекция дозы не проводится. Также ее не проводят при нарушении функции почек. Дозу уменьшают до 5 мг у больных с нарушениями функции печени.

Передозировка

Случаи передозировки не известны. Даже при однократном приеме до 70 мг переносимость удовлетворительная. В случае передозировки назначается симптоматическое лечение.

Взаимодействие

На всасывание и выведение действующего вещества влияют препараты, которые взаимодействуют с CYP3A4 и Р-гликопротеином . Концентрация эверолимуса повышается при применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина . В связи с чем следует избегать одновременного назначения сильных ингибиторов изофермента: , позаконазола , кларитромицина , ритонавира , нефазодона , саквинавира , атазанавира , индинавира .

Биодоступность эверолимуса возрастала при совместном применении с . С осторожностью необходимо применять с умеренными ингибиторами изофермента : ,