Лейкоз: диагностика. Лабораторная, дифференциальная

Компетенции: ОК-1, ОК-8, ПК-3, ПК-5, ПК-15, ПК-17, ПК-27

Актуальность темы. Гемобластозы представлены обширной группой заболеваний, которые отличаются полиморфизмом клинических проявлений и встречаются в практике врачей всех специальностей.

Цель: Изучить клинико-лабораторную характеристику острых и хронических лейкозов.

Задачи:

1. Понимать этиологию, патогенез гемобластозов.

2. Знать классификацию и клинико-лабораторную диагностику острых и хронических лейкозов.

3. У меть проводить объективное исследование больных с данным видом патологии.

Контрольные вопросы по смежным дисциплинам, изучаемым на предшествующих кафедрах и курсах.

Какие органы относятся к кроветворным?

Назовите клеточный состав костного мозга.

Как в норме происходит процесс кроветворения?

Объясните строение и функцию эритроцитов?

Назовите нормальные показатели красной крови человека.

Перечислите основные функции лейкоцитов.

Какое нормальное содержание лейкоцитов в периферической крови?

Назовите лейкоцитарную формулу.

Какие клетки крови относятся к гранулоцитам?

Какое морфологическое строение имеют нейтрофилы?

Какова функциональная роль нейтрофилов?

Опишите морфологическое строение и функции базофилов и тучных клеток.

Расскажите о функциях и строении эозинофилов.

Какова функциональная роль и строение моноцитов и макрофагов?

Расскажите о строении, видах и функциях лимфоцитов.

Какое морфологическое строение имеют лимфоузлы?

Перечислите анатомические группы лимфоузлов.

Расскажите о строение и функции селезенки?

Каково морфологическое строение и функции тромбоцитов?

Контрольные вопросы по изучаемой теме.

Какие этиологические факторы могут вызвать развитие лейкозов?

Объясните патогенез лейкозов.

Как классифицируют лейкозы?

Какие основные клинические синдромы наблюдаются при острых лейкозах?

Какой лабораторный синдром является решающим в диагностике острых лейкозов?

Назовите стадии острого лейкоза

Как клинически проявляется синдром лейкемической пролиферации?

Назовите клинические и лабораторные проявления геморрагического синдрома при остром лейкозе.

Какой наиболее характерный клинический симптом хронического миелолейкоза?

Назовите лабораторные признаки, характерные для хронического миелолейкоза.

Какой клинический симптом наиболее характерен для хронического лимфолейкоза?

Какая картина крови наблюдается при хроническом лимфолейкозе?

Какие клинические синдромы наблюдаются при эритремии?

На основании каких лабораторных данных можно установить диагноз эритремии?

Назовите клинические синдромы, характерные для миеломной болезни.

Какие лабораторные данные позволяют установить диагноз миеломной болезни?

Какой диагностический критерий является решающим при постановке диагноза миеломной болезни?

Гемобластозами называют группу опухолей, возникших из кроветворных клеток. Их подразделяют на лейкозы и гематосаркомы. Лейкозы – опухоли из кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге. Гематосаркомы - опухоли из кроветворной ткани с первичной внекостномозговой локализацией и выраженным местным опухолевым ростом.

Все лейкозы делятся на острые и хронические. Определяющим признаком является не скорость течения процесса, а морфология клеток, составляющих опухоль. Если основная масса клеток представлена бластами, то речь идет об остром лейкозе. При хронических лейкозах основную массу опухолевых клеток составляют зрелые и созревающие элементы.

Этиология гемобластозов.

Ионизирующая радиация

Химические мутагены: токсические вещества (бензол), цитостатики.

Вирусный фактор (вирус Эпштейна-Барра)

Роль наследственности: генетические дефекты ростков кроветворения, иммунной системы, хромосомные нарушения.

Патогенез.

е основе опухолевого роста всех гемобластозов лежит клональность: каждый лейкоз всей массой своих клеток обязан мутации в их родоначальной одной клетке. Патогенетической особенностью гемобластозов является постепенное озлокачествление опухолевого процесса, обозначаемое термином – опухолевая прогрессия. Закономерности опухолевой прогрессии представлены рядом правил:

1. Гемобластозы проходят две стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую (злокачественную).

2. Угнетение нормальных ростков кроветворения и, в первую очередь, того ростка, из которого развился гемобластоз.

3. Смена дифференцированных клеток, составляющие опухоль при хронических лейкозах, бластными (наступление бластного криза).

4. Утрата опухолевыми клетками ферментной специфичности: морфологически клетки становятся недифференцированными.

5. Появление внекостномозговых очагов кроветворения.

6. Скачкообразный или постепенный уход опухоли из-под цитостатической терапии.

Лейкоз может последовательно проходить разные этапы прогрессии, но иногда болезнь начинается с симптомов, свойственных конечному этапу.

Острые лейкозы.

Острые лейкозы представляют собой группу опухолевых заболеваний системы крови – гемобластозов. Острые лейкозы характеризуются поражением костного мозга морфологически незрелыми – бластными – кроветворными клетками и появлением их в периферической крови. В дальнейшем или с самого начала может иметь место инфильтрация бластными клетками различных органов и тканей. Все острые лейкозы клональны, то есть возникают из одной мутировавшей клетки. Бластные клетки при всех видах острых лейкозов характеризуются крупным размерами, большим ядром, занимающим почти всю клетку и отличающимся нежно-сетчатым строением хроматина с крупными единичными ядрышками. Цитоплазма клеток в виде узкого ободка голубоватого или серо-голубого цвета с единичными мелкими гранулами.

Классификация о снована на морфологических, главным образом, цитохимических, иммуногистохимических свойствах бластных клеток. Острые лейкозы получили названия по нормальным бластам соответствующих ростков кроветворения. Принадлежность бластных клеток к той или иной линии кроветворения, степень их дифференцировки в какой-то мере определяет клиническое течение острого лейкоза, программу терапии, прогноз заболевания. Выделяют следующие основные формы острого лейкоза (отечественная классификация):

Острые миелоидные лейкозы:

Острый миелобластный лейкоз

Острый промиелоцитарный лейкоз

Острый миеломонобластный лейкоз

Острый монобластный лейкоз

Острый эритромиелоз

Острые лимфобластные лейкозы

Острый недифференцируемый лейкоз

Острые бифенотипические лейкозы.

Международная франко-американо-британская (FAB) классификация без принципиальных отличий с некоторыми уточнениями по кластерам дифференцировки клеток (иммунофенотипирование).

Клиническая картина.

Характерного начала, специфических внешних признаков, свойственных острым лейкозам, найти не удается. Диагноз острого лейкоза может быть установлен только морфологически – по обнаружению бластных клеток в крови или костном мозге.

Выделяют следующие клинические синдромы:

1. Анемический синдром: слабость, головокружение, одышка, тахикардия, головные боли, бледность кожных покровов, систолический шум во всех точках, снижение АД, уровня гемоглобина, эритроцитов.

2. Геморрагический синдром: кожные геморрагии, кровоточивость десен, носовые и маточные кровотечения, кровоточивость из ссадин, мелких порезов и т.д., обусловленные в первую очередь тромбоцитопенией.

Синдром бактериально-вирусных осложнений: лихорадка, слабость, потливость, снижение массы тела, проявления интоксикации, различные инфекционные заболевания (катар верхних дыхательных путей, ангина, воспаление легких, менингит, сепсис и т.д.)

Синдром лейкемической пролиферации: увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, гиперплазия десен, лейкемиды кожи, нейролейкемия (лейкемическая инфильтрация мозговых оболочек).

В течение острых лейкозов выделяют следующие стадии:

1. Начальная – предлейкоз. Может быть оценена только ретроспективно.

2. Развернутая стадия болезни. Характеризуется выраженным угнетением нормального кроветворения, значительным бластозом костного мозга, периферической крови.

3. Полная (клинико-гематологическая) ремиссия: в пунктате костного мозга не более 5 % бластных клеток.

4. Выздоровление: полная ремиссия на протяжении 5 лет.

5. Неполная ремиссия.

6. Рецидив.

7. Терминальная фаза: отсутствие эффекта от цитостатической терапии.

Формы болезни по результатам исследования периферической крови: 1) алейкемическая – без выхода бластных клеток в кровь; 2) лейкемическая – с выходом бластных клеток в периферическую кровь.

Лабораторная диагностика.

Исследование периферической крови:

1. Тромбоцитопения

   Количество лейкоцитов может быть различным. Выделяют лейкемическую форму – значительное увеличение количества лейкоцитов, сублейкемическую – умеренное увеличение количества лейкоцитов, нормо- или лейкопеническую – нормальное или сниженное количество лейкоцитов.

   Наличие бластных клеток. В формуле картина лейкемического провала: встречаются молодые – бластные клетки и зрелые гранулоциты, моноциты, лимфоциты, отсутствуют переходные формы (промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты.

Исследование стернального пунктата: обнаружение и цитохимический анализ бластных клеток, ммунофенотипирование клеток костного мозга.

Принципы терапии.

Индукция (получение) ремиссии – комбинация различных цитостатических препаратов согласно выбранной программы.

Консолидация ремиссии (закрепление ремиссии).

Противорецидивная терапия.

Симптоматическая терапия: лечения осложнений.

Пересадка костного мозга.

Прогноз.

Ремиссия добивается в зависимости от вида лейкоза у 60 – 70% больных, у 80% из пролеченных больных наблюдается рецидив, полное излечение – у 10 – 15%.

Актуальность темы: Гемобластозы представлены обширной группой заболеваний, которые отличаются полиморфизмом клинических проявлений и встречаются в практике врачей всех специальностей.

Цель: Изучить клинико-лабораторную характеристику острых и хронических лейкозов.

Задачи:

1.Понимать этиологию, патогенез гемобластозов.

2.Знать классификацию и клинико-лабораторную характеристику острых и хронических лейкозов.

3.Уметь проводить объективное исследование больных с лейкозами.

Контрольные вопросы по смежным дисциплинам, изучаемым на предшествующих кафедрах и курсах:

1. Какие органы относятся к кроветворным?

2. Назовите клеточный состав костного мозга.

3. Как в норме происходит процесс кроветворения?

4. Объясните строение и функцию эритроцитов?

5. Назовите нормальные показатели красной крови человека.

6. Перечислите основные функции лейкоцитов.

7. Какое нормальное содержание лейкоцитов в периферической крови?

8. Назовите лейкоцитарную формулу.

9. Какие клетки крови относятся к гранулоцитам?

10. Какое морфологическое строение имеют нейтрофилы?

11. Какова функциональная роль нейтрофилов?

12. Опишите морфологическое строение и функции базофилов и тучных клеток.

13. Расскажите о функциях и строении эозинофилов.

14. Какова функциональная роль и строение моноцитов и макрофагов?

15. Расскажите о строении, видах и функциях лимфоцитов.

16. Какое морфологическое строение имеют лимфоузлы?

17. Перечислите анатомические группы лимфоузлов.

18. Расскажите о строении и функции селезенки.

19. Каково морфологическое строение и функции тромбоцитов?

Контрольные вопросы по изучаемой теме:

1. Какие этиологические факторы могут вызвать развитие лейкозов?

2. Объясните патогенез лейкозов.

3. Как классифицируют лейкозы?

4. Какие основные клинические синдромы наблюдаются при острых лейкозах?

5. Какой лабораторный синдром является решающим в диагностике острых лейкозов?

6. Назовите стадии острого лейкоза.

7. Как клинически проявляется синдром лейкемической пролиферации?

8. Назовите клинические проявления и причины геморрагического синдрома при остром лейкозе.

9. Какой наиболее характерный клинический симптом хронического миелолейкоза?

10. Назовите лабораторные признаки, характерные для хронического миелолейкоза.

11. Какой клинический симптом наиболее характерен для хронического лимфолейкоза?

12. Какова картина анализа крови при хроническом лимфолейкозе?

13. Какие клинические синдромы наблюдаются при эритремии?

14. На основании каких лабораторных данных можно установить диагноз эритремии?

15. Назовите клинические синдромы, характерные для миеломной болезни.

16. Какие лабораторные данные позволяют установить диагноз миеломная болезнь?

17. Какой диагностический критерий является решающим при постановке диагноза миеломная болезнь?

Гемобластозами называют группу опухолей, возникших из кроветворных клеток. Их подразделяют на лейкозы и гематосаркомы.

Лейкозы – опухоли из кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге. Гематосаркомы – опухоли из кроветворной ткани с первичной внекостномозговой локализацией и выраженным местным опухолевым ростом.

Все лейкозы делятся на острые и хронические. Определяющим признаком является не скорость течения процесса, а морфология клеток, составляющих опухоль. Если основная масса клеток представлена бластами, то речь идет об остром лейкозе. При хронических лейкозах основную массу опухолевых клеток составляют зрелые и созревающие элементы.

Онкологические заболевания, источником которых является кроветворная ткань, носят общее название гемобластозы. Они, в свою очередь подразделяются на гематосаркомы и лейкозы. При лейкозе неопластический процесс первично затрагивает костный мозг, а при гематосаркоме обнаруживаются очаги злокачественного кроветворения в других органах. Это заболевание способно поражать все возрастные группы, в том числе детей и молодых людей.

Какие существуют виды лейкоза?

Итак, лейкоз представляет собой злокачественную опухоль, которая поражает костный мозг. Причем, на настоящий момент не подвергается сомнению клоновая природа этого заболевания. Это значит, что все опухолевые клетки являются клонами одной мутировавшей клетки. Причем, они утрачивают дифференцировку, а, следовательно, все эти клетки не способны выполнять нормальную функцию.

Также опухолевые клетки имеют способность к нерегулируемой пролиферации, то есть бесконтрольно размножаются, постепенно заполняя собой весь костный мозг и подавляя другие ростки кроветворения. После этого происходит метастазирование во внутренние органы, где формируются дочерние солидные опухоли. Это, в свою очередь, нарушает нормальное функционирование органа.

Еще в середине девятнадцатого века в гематологии была принята классификация лейкозов, которая до сих пор не утратила своей актуальности. Согласно этой системе все лейкозы были разделены на две большие группы – острые и хронические. Причем, это разделение не зависит от характера течения заболевания, а определяется тем, на каком этапе кроветворения происходит сбой.

Так, если поражаются ранние и менее дифференцированные клетки, или бласты, то лейкоз принято называть острым. А если происходит злокачественная трансформация на этапе созревающих клеток крови, то лейкоз считается хроническим.

Кроме того, в зависимости от пораженного ростка кроветворения выделяют:

• Миелобластный лейкоз.
• Миеломонобластный лейкоз.
• Монобластный лейкоз.
• Острый эритромиелоз.
• Мегакариобластный лейкоз.
• Лимфобластный лейкоз.
• Промиелоцитарный лейкоз.
• Плазмобластный лейкоз.
• И, наконец, наиболее злокачественный – острый недифференцируемый лейкоз.

Все эти разновидности лейкоза можно точно диагностировать лишь при микроскопии биоптата костного мозга.

Клиническая диагностика лейкоза

Клиническая диагностика лейкоза основана на симптоматике и проявлениях заболевания, которые оценивает доктор, проводя расспрос и первичный осмотр пациента. При этом клиницисты для удобства постановки диагноза и выбора метода лечения выделяют следующие этапы заболевания.

В зависимости от стадии развития процесса выделяют начальный период, когда симптоматика скрыта или минимальная, но лейкоз уже начинает развиваться. Далее наступает стадия развернутых клинических проявлений, когда признаки неопластического процесса проявляются с полной силой. И, наконец, следует ремиссия при успешном лечении или терминальная стадия, когда пациент погибает.

Основные симптомы, на которые следует обратить врачу на начальной стадии, сводятся лишь к постоянной слабости, сонливости, потливости. Эти признаки неспецифичны и могут быть просто проявлением нейро-циркуляторной дистонии. Однако, при предъявлении подобных жалоб, следует соблюдать принцип онконастороженности и проводить больному обследование хотя бы в пределах клинического минимума:

• Клинический анализ крови.
• Общий анализ мочи.
• Стандартный биохимический анализ крови (билирубин, креатитнин, холестерин).
• Глюкоза крови.
• Электрокардиография.
• Флюорография.

На начальной стадии в крови часто обнаруживается анемия легкой степени и повышение СОЭ.

Когда начинается стадия развернутых клинических проявлений, то диагностика острого лейкоза не представляет больших трудностей. Часто пациенты отмечают кровоточивости десен, появление мелких кровоподтеков, носовые кровотечения. Это связано с тем, что блокируется мегакариобластный росток кроветворения, в результате которого образуются тромбоциты. Именно эти клетки крови отвечают за остановку кровотечения.

Кроме того, могут отмечаться высокая лихорадка и инфекционные осложнения. Наиболее распространенным из них является язвенно-некротическая ангина. Это связано с тем, что в процесс вовлекаются лейкоциты – клетки крови, ответственные за иммунную реакцию. Фактически, организм больного лейкозом оказывается беззащитен перед инфекционными агентами.

Одними из первых начинают появляться признаки тяжелой анемии – головокружение, бледность и сухость кожных покровов. Это еще более усугубляется при кровотечениях. Могут отмечаться частые обморочные состояния.

В связи с бурным развитием клона опухолевой предшественницы, злокачественные клетки быстро заполняют собой полость костного мозга. У человека костный мозг находится в трубчатых костях, грудине, костях таза и ребрах. Поэтому могут появляться распирающие боли в самих костях, а также ломота в суставах.

Лабораторная диагностика лейкоза

Конечно, при наличии перечисленных симптомов, пациент обязательно нуждается в полном и всестороннем обследовании. Однако наибольшую ценность в плане окончательного установления диагноза имеют клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и морфологическое исследование биоптата костного мозга.

В клиническом анализе крови будут отмечаться снижение количества эритроцитов и гемоглобина, а также тромбоцитов. Острый лейкоз, диагностика которого часто начинается с подобного обследования, характеризуется наличием большого количества бластных клеток в капиллярной крови. Причем, именно при остром лейкозе отмечается присутствие бластов и дифференцированных клеток, в то время как промежуточные звенья дифференцировки отсутствуют. Также характерно увеличение времени свертывания и кровотечения и повышение СОЭ.

Но все же основным способом лабораторной диагностики лейкозов остается на протяжении многих лет исследование костного мозга. Его можно получить путем трепанобиопсии. Эта процедура подразумевает взятие пробы костного мозга из крыла подвздошной кости. Манипуляция эта довольно болезненна и проводится под местной анестезией. При этом большой и длинной иглой или троакаром, который вводится в костномозговую полость, отсасывается небольшое количество костного мозга. Эта ткань затем подвергается специальному окрашиванию и микроскопии. Далее в процентном соотношении подсчитываются все кроветворные клетки. При остром лейкозе содержание бластных клеток, как правило, составляет не менее 10-20%.

Как видно, лабораторная диагностика лейкозов сложна, особенно на ранних стадиях развития заболевания. Поэтому в качестве скринигового метода, который требует минимальных затрат и применим в широкой практике для обследования больших групп населения, может выступать сокращенный анализ крови. Его также часто в клинической практике называют «тройка». При этом определяют всего три показателя: гемоглобин, лейкоциты и СОЭ. А при выявлении отклонений от нормы необходимо более тщательное обследование. Часто при лейкозах уже на этом этапе отмечают резкое увеличение количества лейкоцитов, ускорение СОЭ и снижение гемоглобина. Такая диагностика по анализу кровиприменима для ежегодного обследования населения.

Учитывая неспецифичность клинических проявлений острого лейкоза диагностика заболевания основана на поэтапном применении комплекса лабораторно-инструментальных исследований. Первый этап диагностики - установление самого факта наличия у больного острого лейкоза с помощью цитологического исследования мазков крови и костного мозга. При обнаружении в мазках крови или костного мозга?20% бластных клеток можно предположить наличие у больного острого лейкоза.

Дифференциальный диагноз проводится с заболеваниями и состояниями, сопровождающимися увеличением бластных клеток в крови и/или костном мозге. Для подтверждения диагноза острого лейкоза исключаются бластный криз хронического миелолейкоза, лимфобластная лимфома, миелодиспластический синдром лейкемоидные реакции.

Второй этап диагностики - разделение острых лейкозов на две группы: острые нелимфобластные лейкозы и острые лимфобластные лейкозы. С этой целью кроме цитологического осуществляется цитохимическое и иммунологическое исследование образцов костного мозга.

Третий этап диагностики - подразделение острых лейкозов на формы, характеризующиеся определенным прогнозом и особенностями терапии. Для этого наряду с вышеперечисленными методами исследования используются также цитогенетические, молекулярно-генетические, иммуногистохимические и некоторые другие методики. Комплекс методов, используемых в процессе диагностики острых лейкозов, представлен в таблице 2.

Таблица 2. Методы исследований при острых лейкозах

Световая микроскопия мазков крови и костного мозга, отпечатков гистологических препаратов костного мозга остается основным методом диагностики острого лейкоза. Обнаружение в мазках крови и/или костного мозга? 20% бластных клеток является основанием для установления диагноза.

Цитохимические исследования мазков костного мозга позволяют идентифицировать острый лимфобластный лейкоз и М1-М6 варианты острых нелимфобластных лейкозов. Для ОЛЛ характерна положительная РАS-реакция в виде крупных гранул и блоков. Для ОНЛЛ - положительная реакция на миелопероксидазу и Судан В.

Картина периферической крови у больных острым лейкозом вариабельна. В дебюте заболевания в периферической крови может наблюдаться снижение уровня гемоглобина и числа эритроцитов, тромбоцитопения (редко тромбоцитоз), лейкопения или гиперлейкоцитоз, нейтропения, сдвиг лейкоцитарной формулы до промиелоцитов или бластов. Часто в лейкоцитарной формуле имеет место провал между молодыми (бластными клетками) и зрелыми гранулоцитарными клетками.

Гистологические методы исследования имеют принципиальное значение при так называемом “сухом” костном мозге, когда получить пунктат и оценить морфологию костного мозга не удается. Такая ситуация встречается в 10% случаев. В этом случае проводится цитологическое исследование отпечатка трепаната костного мозга, а гистологический и иммуногистохимический анализ позволяет с определенной точностью установить диагноз острого лейкоза. Следует отметить, что в ряде случаев гистологическая картина может быть смазана, что требует проведения дифференциального диагноза с бластным кризом хронического миелолейкоза, лимфобластной лимфомой и миелодиспластическим синдромом. Гистологический метод позволяет также установить или подтвердить предположение о мегакариобластном лейкозе, характеризующимся миелофиброзом, увеличением ретикулиновых волокон, увеличением бластных клеток на фоне повышенного числа зрелых или атипичных мегакариоцитов. Особенно точен для диагностики М7 варианта ОНЛЛ метод иммуногистохимии.

Ультраструктурная цитохимия позволяет определять на ранних стадиях дифференцировки бластных клеток миелопероксидазу в миелобластах и мегакариобластах и диагностировать М0 и М7 варианты ОНЛЛ. Использование этого метода доказало, что в 80% случаев при острых недифференцированных лейкозах бластные клетки содержат гранулы миелопероксидазы, что позволяет относить их миелоидным формам.

Иммунофенотипирование бластных клеток, особенно при использовании проточного цитометра, позволяет осуществить подразделение клеток на лимфобласты и миелобласты, идентифицировать М0, М6, М7 варианты ОНЛЛ, верифицировать формы ОЛЛ, диагностировать бифенотипичный острый лейкоз. Одновременное использование 3-х или 4-х красящих меток позволяет выявлять экспрессию на бластной клетке определенной комбинации кластеров дифференцировки (CD), что в последующем позволяет отслеживать эти клетки для диагностики резидуальной болезни.

Цитогенетичекие методы исследования являются необходимыми для подтверждения диагностики некоторых форм острых лейкозов (например, Острый лейкоз довольно редкое заболевание - лишь 3% от всех злокачественных опухолей человека, однако неспецифичность клинической картины с возможным вовлечением в патологический процесс многих органов и систем, тяжелое, прогрессирующее течение заболевания при отсутствии своевременной диагностики на ранних этапах неизбежно ведущее к смерти больного, диктует необходимость знания диагностики данной патологии врачами любой специальности.

Обследовать больного (сбор анамнеза, внешний осмотр, проведение перкуссии и аускультации внутренних органов).

Использовать данные физикального, инструментального, рентгенологического исследования, лабораторных данных для постановки диагноза.

Учитывая жалобы, анамнез, данные физикального осмотра выделять основные клинические синдромы острого лейкоза.

Используя показатели периферической крови, миелограммы, цитохимического исследования выставить форму острого лейкоза, стадию заболевания, оценить прогноз для конкретного пациента.

(лейкемия, алейкемия, белокровие) - злокачественное заболевание кроветворной системы.

К лейкозам относится обширная группа заболеваний, различных по своей этиологии. При лейкозах злокачественный клон может происходить как из незрелых гемопоэтических клеток костного мозга, так и из созревающих и зрелых клеток крови.

Течение

При лейкозе опухолевая ткань первоначально разрастается в месте локализации костного мозга и постепенно замещает нормальные ростки кроветворения. В результате этого процесса у больных лейкозом закономерно развиваются различные варианты цитопений - анемия, тромбоцитопения, лимфоцитопения, гранулоцитопения, что приводит к повышенной кровоточивости, кровоизлияниям, подавлению иммунитета с присоединением инфекционных осложнений.

Симптомы лейкоза (лейкемии)

Метастазирование при лейкозе сопровождается появлением лейкозных инфильтратов в различных органах - печени, селезенке, лимфатических узлах и др. органах.

Классификация лейкозов

Можно выделить 5 основных принципов классификации:

По характеру течения

• острые , из незрелых клеток (бластов), и
• хронические , созревающие и зрелые клетки.

Необходимо отметить, что острый лейкоз никогда не переходит в хронический, а хронический никогда не обостряется.

По степени дифференцировки опухолевых клеток

• недифференцированные,
• бластные,
• цитарные лейкозы;

В соответствии с цитогенезом

Эта классификация основывается на представлениях о кроветворении.

С точки зрения данной классификации можно говорить об относительном переходе хронических лейкозов в острые лейкозы при продолжающемся, длительном действии этиологических факторов (действие вирусов, ионизирующего излучения, химических в-в и т. д.). То есть кроме нарушений клеток-предшественниц миело- или лимфопоэза развиваются нарушения, характерные для острых лейкозов; происходит «осложнение» течения хронического лейкоза.

На основе иммунного фенотипа опухолевых клеток

В настоящее время стало возможным проводить более точное типирование опухолевых клеток в зависимости от их иммунного, фенотипа по экспрессии CD19, CD20, CD5, легких цепей иммуноглобулинов и других антигенных маркеров.

По общему числу лейкоцитов и наличию бластных клеток в периферической крови

• лейкемические (более 50-80×10 9 /л лейкоцитов, в том числе бласты),
• сублейкемические (50-80×10 9 /л лейкоцитов, в том числе бласты),
• лейкопенические (содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, но есть бласты),
• алейкемические(содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, бласты отсутствуют).

Морфологические особенности

Основные клинические признаки острых лейкозов:

• большое количество бластных клеток и их преимущество (более 30 %, чаще 60-90 %);
• «лейкемический провал» - исчезновение промежуточных форм клеток на фоне большого количества бластов;
• одновременное наличие абазофилии и анэозинофилии;
• быстропрогрессирующая анемия.

Основные клинические признаки хронических лейкозов (признаки те же, но с точностью наоборот):

• небольшое количество бластных клеток или их отсутствие (менее 30 %, чаще 1-2 %);
• отсутствие «лейкемического провала», то есть наличие промежуточных форм клеток (промиелоциты и миелоциты);
• базофильно-эозинофильная ассоциация, то есть одновременное наличие базофилии и эозинофилии;
• медленно прогрессирующая анемия с увеличением скорости своего развития в период своего обострения.

Диагностика

В диагностике лейкозов большое значение имеет морфологическое исследование. Основными методами прижизненной морфологической диагностики являются исследования мазков периферической крови и биоптатов костного мозга, которые получают при трепанации гребешка подвздошной кости или пункции грудины.

Лечение

При хронических лейкозах выбирается поддерживающая тактика, цель которой - отсрочить или исключить развитие осложнений.

Острый лейкоз требует немедленного лечения, которое включает в себя химиотерапия, радиотерапию с последующей трансплантацией здоровых донорских клеток.

Острый лейкоз

Острый лейкоз без лечения приводит к смертельному исходу в течение нескольких недель или месяцев. Если проводить лечение, прогноз для детей часто благоприятен. Острые лейкозы подразделяют на миелоидные и лимфоидные.

Патогенез обусловлен пролиферацией клона опухолевых клеток с характерными цитогенетическими нарушениями, угнетением нормального кроветворения, выходом бластных клеток в кровь, метастазированием их в другие кроветворные (селезёнка, печень, лимфоузлы) и не кроветворные (кожа, ЦНС, яички, лёгкие) органы.

Хронический лейкоз

Больные живут без лечения в течение нескольких месяцев и лет. Хронические лейкозы подразделяют на миелоидные, лимфатические и мегакариоцитарные.

Этиология

Этиология лейкозов неизвестна.

Факторы риска

К факторам риска острых лейкозов относят ионизирующее излучение, воздействие химических (в том числе лекарственных) веществ (бензол, продукты перегонки нефти, цитостатики и некоторые другие ЛС). Вероятность возникновения острых лейкозов среди больных, получавших цитостатическую терапию (так называемые вторичные лейкозы), повышается в сотни раз. Интервал до появления лейкоза после облучения составляет 5- 10 лет, а после химиотерапии - 2 года с максимумом в течение 6-10 лет.

ВИЧ-инфицированные страдают первичной лимфомой ЦНС в сотни раз чаще, чем в остальной популяции, причем в большинстве случаев эта опухоль связана у них с инфицированием вирусом Эпштайна-Барр.

Лейкоз симптомы. Признаки лейкоза

Клиническая картина одинакова для всех типов лейкозов. Начало заболевания может быть внезапным. Тяжёлое состояние больного при поступлении в стационар может быть обусловлено выраженной интоксикацией, геморрагическим синдромом (результат тромбоцитопении), дыхательной недостаточностью (вследствие сдавления дыхательных путей увеличенными внутригрудными лимфатическими узлами).

Возможно постепенное развитие заболевания. Больные жалуются на потерю аппетита, снижение трудоспособности, боли в костях, суставах, опухолевидные образования в области шеи, подмышечных впадинах (увеличенные лимфатические узлы).

Синдромы недостаточности костного мозга при лейкозе

Синдромы, обусловленные недостаточностью костного мозга, возникающей вследствие угнетения нормального кроветворения бластной пролиферацией, следующие.

Анемический синдром : бледность, одышка, сердцебиение, сонливость.

Склонность к инфекциям (бактериальным, грибковым и вирусным). В клинической картине наблюдают как лёгкие (локальные) формы инфекций, например кандидозные стоматиты, гингивиты, поражения слизистых оболочек, вызванные вирусом простого герпеса, так и тяжёлые генерализованные процессы (пневмонии, сепсис).

Геморрагический синдром . При осмотре выявляют петехии и экхимозы на коже (самопроизвольные, в местах инъекций, механического трения). Возможны интенсивные носовые и тяжёлые внутренние кровотечения (метроррагии, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг).

ДВС-синдром. При промиелоцитарном лейкозе часто развивается ДВС-синдром.

Признаки специфического поражения

Интоксикация: лихорадка, снижение массы тела, снижение аппетита, слабость, усиленная потливость.

Болезненность костей (особенно трубчатых, позвоночника), артралгии.

Лимфаденопатия. Возможно увеличение любой группы лимфатических узлов. Характеристика: множественные, плотные, эластичные, округлые, могут быть спаяны друг с другом, разных размеров (от 1 до 8 см); пальпация безболезненна. Увеличение брыжеечных лимфатических узлов и гипертрофия червеобразного отростка как лимфоидного органа могут вызывать боль в области живота. Гипертрофированные внутригрудные лимфатические узлы могут привести к сдавлению средостения.

Печень и селезёнка увеличены.

Нейролейкемия. Поражение ЦНС (нейролейкемия) возникает особенно часто при ОЛЛ и значительно ухудшает прогноз. Возникновение нейролейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга или в вещество мозга (интратумор, прогностически более тяжёлый тип опухолевого роста). В неврологическом статусе возможны проявления различной тяжести - от лёгкой общемозговой симптоматики (головная боль) до очаговых поражений (нарушение сознания, нарушение зрения, дискоординация движений, дисфазия).

Гипертрофия дёсен.

Лейкемиды кожи (специфические узелки) чаще возникают при миеломо-нобластном и монобластном типах острого миелобластного лейкоза.

Средостение. Гипертрофия тимуса может вызвать сдавление органов средостения.

Яички. Возможно поражение яичек (чаще при рецидивах); яички увеличены, асимметричны, безболезненны.

Поражение почек наблюдают редко (возможен тубулоинтерстициальный нефрит).

Лабораторная и инструментальная диагностика лейкоза

Подозрение на лейкоз возникает при наличии клинических симптомов и следующих изменений периферической крови: нормохромная нормоцитарная анемия; количество лейкоцитов может быть различным - низким (ниже 5- Ю9/л), нормальным (от 5- 109/л до 20- 109/л), повышенным (свыше 20 o 109/л, достигая в некоторых случаях 200 o 109/л); нейтропения (не зависит от общего количества лейкоцитов); абсолютный лимфоцитоз; тромбоцитопения (присутствует почти всегда); "лейкемический провал" - присутствие бластов, зрелых форм на фоне отсутствия промежуточных форм; при остром миелобластном лейкозе можно обнаружить азурофильные гранулы и палочки Ауэра.

Пункция костного мозга при лейкозе

Пункция костного мозга - основной метод исследования при лейкозах. Его применяют с целью подтверждения диагноза и идентификации (морфологической, иммунофенотипической, цитогенетической) типа лейкоза. Аспирация костного мозга может быть затруднена в связи с его обеднением (подавление гемопоэза) и увеличенным содержанием в нём волокнистых структур.

Миелограмма (количественное определение всех клеточных форм костного мозга) при острых лейкозах: увеличение содержания бластных клеток более 5% и до тотального бластоза; морфология бластов различна в зависимости от типа лейкоза; увеличение промежуточных форм; лимфоцитоз; красный росток кроветворения угнетён (за исключением острого эритромиелоза); мегакариоциты отсутствуют или их количество незначительно (за исключением острого мегакариобластного лейкоза).

Цитохимическое исследование - основной метод диагностики форм острых лейкозов. Его проводят с целью выявления специфических для различных бластов ферментов.

Иммунофенотипирование бластов проводят автоматизированным методом на проточном цитофлюориметре или иммуноферментным методом на стекле с использованием световой микроскопии. Метод позволяет определить с помощью моноклональных AT наличие или отсутствие кластеров дифференцировки бластных клеток (CD-маркёры). Его проведение в первую очередь необходимо для точной диагностики ОЛЛ, а также в трудных случаях дифференциальной диагностики острых лимфобластных и миелобластных лейкозов. Это принципиальный момент, поскольку лечение этих форм разное.

Цитогенетическое исследование лейкозных клеток позволяет определить хромосомные аномалии и дальнейший прогноз.

Другие обязательные первичные методы исследования лейкоза

Исследование ликвора. Повышенный цитоз за счёт бластов указывает на нейролейкемию.

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки: расширение тени средостения за счёт увеличения внутригрудных лимфатических узлов, лейкемиды в лёгких.

Биохимический анализ крови, ЭКГ, эхокардиография, ЭЭГ необходимы для определения исходных показателей функций жизненно важных органов и проводятся перед началом и во время химиотерапии, поскольку применяемые цитостатики обладают кардиотоксичными, гепатотоксичными и нефротоксичными свойствами.

УЗИ: увеличение печени и селезёнки, очаги лейкемоидной инфильтрации в паренхиматозных органах.

Дифференциальная диагностика лейкоза

Инфекционный мононуклеоз может сочетаться с увеличением селезёнки, повышением температуры тела, появлением изменённых лимфоцитов (большие, с широкой каймой цитоплазмы, могут быть приняты за бласты) на фоне характерных признаков (цикличность заболевания, ангина, желтуха, кардиопатия, мононуклеары в крови, положительная серологическая реакция на вирус Эпстайна-Барр).

ВИЧ-инфекция. Генерализованная лимфаденопатия характерна для ВИЧ-инфекции. Окончательный диагноз ВИЧ-инфекции ставят при наличии в крови вирусных маркёров.

Панцитопения - ведущий лабораторный признак при апластической анемии . Характерная морфологическая картина костного мозга - замещение кроветворной ткани жировой, снижение клеточности, отсутствие бластов. В анамнезе возможен приём ЛС (токсических веществ), вызывающих аплазию. Панцитопения может быть вызвана аутоиммунными процессами, связанными, например, с СКВ. При соответствующих синдромах (поражение кожи, почек, сердечно-сосудистой системы) в крови находят волчаночные клетки. Панцитопения характерна для витамин B12-дефицитной анемии. В анамнезе - сопутствующая патология, операции на ЖКТ. В клинической картине три ведущих синдрома - анемия, трофические нарушения, фуникулярный миелоз. В периферической крови и в костном мозге - мегалобласты. Положительный эффект от терапии витамином B12, фолиевой кислотой.

Лейкемоидные реакции - значительное повышение количества лейкоцитов со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Причиной лейкемоидных реакций могут быть тяжёлые воспалительные заболевания, применение некоторых медикаментов (преднизолон). В отличие от острых лейкозов, лейкемоидных реакций бластного типа не бывает.