Efectul acidului zoledronic asupra speranței de viață a pacienților cu leziuni osoase metastatice din cancer pulmonar pe fondul titrurilor crescute de markeri ai activității osteoclastelor. Acid zoledronic: instrucțiuni de utilizare formă de eliberare a acidului zoledronic

Acidul zoledronic aparține unui grup de substanțe numite bifosfonați. Acidul zoledronic încetinește progresia modificărilor osoase și este utilizat pentru:
- pentru a preveni dezvoltarea complicațiilor osoase, cum ar fi fracturi, la pacienții adulți cu metastaze osoase (răspândirea cancerului de la locul primar la os);
- pentru a reduce cantitatea de calciu din sânge la pacienții adulți la care este prea mare din cauza prezenței unei tumori. Tumorile pot accelera modificările normale ale osului în așa fel încât eliberarea de calciu din os crește. Această afecțiune este cunoscută sub numele de hipercalcemie indusă de tumori (TIH).

Nu luați acest medicament dacă

Sunteți alergic la ACIDUL ZOLEDRONIC sau la oricare dintre celelalte componente ale medicamentului enumerate în secțiunea Compoziție.
Esti insarcinata.
Planificați o sarcină sau nu utilizați metode contraceptive adecvate.
Alăptați.
Dacă oricare dintre situațiile de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, spuneți medicului dumneavoastră înainte de a începe tratamentul cu Acid Zoledronic.
Acidul zoledronic nu este recomandat pentru utilizare la copii (cu vârsta sub 18 ani).

Instrucțiuni și precauții speciale

Înainte de a începe tratamentul cu Acid Zoledronic, spuneți medicului dumneavoastră:
- Dacă aveţi sau aţi avut probleme cu rinichii.
- Dacă aveți sau ați avut durere, umflare sau amorțeală la nivelul maxilarului, o senzație de greutate în maxilar sau dinți slăbiți. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda o examinare dentară înainte de a începe tratamentul cu ACID ZOLEDRONIC.
- Dacă ați avut un tratament stomatologic sau aveți nevoie de o intervenție chirurgicală dentară, spuneți stomatologului dumneavoastră că aveți nevoie de tratament cu ACID ZOLEDRONIC și spuneți medicului dumneavoastră despre necesitatea tratamentului stomatologic.
În timpul tratamentului cu ACID ZOLEDRONAIC, trebuie să mențineți o bună igienă orală (inclusiv periajul dentar regulat) și să faceți controale dentare de rutină.
Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră sau stomatologului dacă aveți probleme cu gura sau cu dinții, cum ar fi dinții slăbiți, durere sau umflături, sau răni sau scurgeri în gură care nu se vindecă, deoarece acestea pot fi semne ale unei afecțiuni numite osteonecroză. maxilarul..
Pacienții care necesită chimioterapie și/sau radioterapie, operații dentare, au boli ale gingiilor, iau steroizi, fumează, nu primesc îngrijiri stomatologice de rutină sau au luat anterior bifosfonați (utilizați pentru tratamentul sau prevenirea bolilor osoase).
La pacienții care iau ACID ZOLEDRONIC, o scădere a nivelului de calciu din sânge (hipocalcemie) poate duce uneori la crampe musculare, piele uscată și o senzație de arsură. Bătăi neregulate ale inimii (aritmie cardiacă), convulsii, spasme și spasme (tetanie) au fost raportate ca manifestări secundare ale hipocalcemiei severe. În unele cazuri, hipocalcemia poate pune viața în pericol.
Dacă oricare dintre situațiile de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, spuneți imediat medicului dumneavoastră.
Dacă aveți deja hipocalcemie, aceasta trebuie tratată înainte de a începe tratamentul cu ACID ZOLEDRONIC. Ar trebui să primiți suplimente suplimentare de calciu și vitamina D.
Pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste
Tratamentul cu ACID ZOLEDRONIC poate fi utilizat la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste. Nu există dovezi că sunt necesare măsuri de precauție suplimentare.
Copii și adolescenți
ACID ZOLEDRONIC nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani.

Alte medicamente și ACID ZOLEDRONIC

Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau sunteți pe cale să luați orice alte medicamente. Acest lucru se aplică oricăror medicamente pe bază de plante sau medicamente pe care le-ați achiziționat fără prescripție medicală.
Există unele medicamente care pot modifica efectul ACIDULUI ZOLEDRONIC sau efectul lor poate fi alterat de ACIDUL ZOLEDRONIC. Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați orice alte medicamente.
Este deosebit de important să spuneți medicului dumneavoastră dacă luați deja oricare dintre următoarele medicamente:
- Aminoglicozide (medicamente utilizate pentru tratarea infecțiilor severe), calcitonina (medicament pentru tratarea osteoporozei și hipercalcemiei în postmenopauză), diuretice de ansă (medicamente pentru tratarea tensiunii arteriale crescute sau a edemului) sau alte medicamente care scad concentrațiile de calciu, deoarece sunt combinate cu bifosfonați. o scădere foarte puternică a nivelului de calciu din sânge.
- Talidomidă (un medicament utilizat pentru a trata un anumit tip de cancer al sângelui care afectează osul) sau orice alte medicamente care vă pot afecta rinichii.
- Aclasta (un medicament care conține, de asemenea, acid zoledronic și este utilizat pentru tratarea osteoporozei și a altor boli osoase necanceroase) sau orice alți bifosfonați, deoarece efectele combinate ale acestor medicamente atunci când sunt luate împreună cu ACID ZOLEDRONIC sunt necunoscute.
- Medicamente antiangiogenice (utilizate pentru tratarea cancerului), deoarece combinația lor cu ACID ZOLEDRONIC este asociată cu un risc crescut de osteonecroză a maxilarului.
Dacă acest lucru este valabil în cazul dumneavoastră, cereți sfatul medicului dumneavoastră.

Sarcina, alăptarea și fertilitatea

Nu luați Acid Zoledronic dacă sunteți însărcinată sau alăptați.
Dacă credeți că sunteți gravidă sau intenționați să aveți un copil, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua acest medicament.

Conducerea vehiculelor și lucrul cu utilaje

Datorită riscului de apariție a reacțiilor adverse, cum ar fi amețeli și somnolență, atunci când se utilizează medicamentul, în timpul tratamentului este necesar să se evite conducerea vehiculelor și angajarea în activități care necesită o concentrare crescută.

Aplicație

Terapia cu acid zoledronic va fi prescrisă și monitorizată de un medic cu experiență în utilizarea bifosfonaților intravenos.
- Medicul dumneavoastră vă va recomanda să beți suficiente lichide înainte de fiecare tratament pentru a preveni deshidratarea.
- Urmați cu atenție toate celelalte instrucțiuni date de medicul dumneavoastră sau de asistenta.
- Dacă aveți dubii, consultați-vă medicul.
Cât de mult ACID ZOLEDRONIC ar trebui să luați?
- Doza unică uzuală este de 4 mg.
- Dacă aveți probleme cu rinichii, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză mai mică, în funcție de severitatea bolii dumneavoastră de rinichi.
Durata de utilizare a ACIDULUI ZOLEDRONIC
- Dacă urmați tratament pentru a preveni complicațiile osoase datorate metastazelor osoase, se va administra o singură perfuzie de Acid zoledronic la fiecare trei până la patru săptămâni.
- Dacă urmați tratament pentru a reduce concentrația de calciu din sânge, vă este prescrisă o singură perfuzie de ACID ZOLEDRONIC.
Introducerea acidului zoledronic
- ACIDUL ZOLEDRONIC se administrează prin picurare (perfuzie) într-o venă timp de cel puțin 15 minute, ca o singură perfuzie, folosind un sistem de perfuzie separat.
Pacienților care au un nivel scăzut de calciu din sânge li se vor prescrie și suplimente zilnice de calciu și vitamina D.
Dacă primiți mai mult medicament decât este prescris
Având în vedere că medicamentul va fi administrat de personal medical calificat, supradozajul este puțin probabil. Cu toate acestea, dacă ați primit doze mai mari decât cele recomandate, medicul dumneavoastră vă va monitoriza foarte atent. Acest lucru se datorează faptului că puteți dezvolta dezechilibre ale electroliților serici (cum ar fi niveluri anormale de calciu, fosfor și magneziu) și/sau modificări ale funcției renale, inclusiv insuficiență renală severă. Dacă nivelul de calciu scade prea mult, poate fi necesar să luați suplimente suplimentare de calciu.
Dacă aveți întrebări suplimentare despre utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră.

Reacții adverse posibile

Ca toate medicamentele, ACID ZOLEDRONIC poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.
Dacă aveți oricare dintre următoarele reacții adverse grave după ce ați primit ACID ZOLEDRONIC, solicitați imediat asistență medicală.
De multe ori
- Insuficiență renală severă (determinată de obicei de un medic folosind anumite analize de sânge).
- Scăderea nivelului de calciu din sânge.
Rareori
- Durere la nivelul gurii, dinților și/sau maxilarului, răni umflate sau care nu se vindecă în gură sau maxilar, secreții, amorțeală sau greutate în maxilar sau slăbirea dinților. Acesta poate fi un semn de deteriorare a oaselor din maxilar (osteonecroză). Spuneți imediat medicului dumneavoastră și dentistului dumneavoastră dacă prezentați oricare dintre aceste simptome în timpul tratamentului cu ACID ZOLEDRONIC sau după întreruperea tratamentului.
- S-a observat ritm neregulat al inimii (fibrilație atrială) la pacienții cărora li se administrează acid zoledronic pentru tratamentul osteoporozei postmenopauză. În prezent, nu este clar dacă ACIDUL ZOLEDRONIC provoacă ritm neregulat al inimii, dar trebuie să spuneți medicului dumneavoastră dacă prezentați aceste simptome după ce ați primit ACID ZOLEDRONIC.
- Reacție alergică severă: dificultăți de respirație, umflare, în principal a feței și a gâtului.
Rareori
- Ca urmare a nivelului scăzut de calciu: ritm cardiac neregulat (aritmie cardiacă secundară hipocalcemiei).
- O tulburare renală numită sindrom Fanconi (determinată de obicei de un medic folosind anumite teste de urină).
Foarte rar
- Ca urmare a valorilor scazute ale calciului: crampe, amorteli si tetanie (secundara hipocalcemiei).
- Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți dureri de ureche, scurgeri ale urechii și/sau infecție a urechii. Acesta poate fi un semn de deteriorare a oaselor urechii interne.
- Osteonecroza altor oase, în special a articulației șoldului sau a femurului. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați aceste simptome pentru prima dată sau dacă aveți durere, durere sau rigiditate crescută în timpul utilizării ACID ZOLEDRONIC sau după întreruperea tratamentului.
De asemenea, spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre următoarele reacții adverse:
De multe ori(poate afecta mai mult de 1 din 10 persoane):
- Niveluri scăzute de fosfat în sânge.
De multe ori(poate afecta mai puțin de 1 din 10 persoane):
- Dureri de cap și sindrom asemănător gripei, incluzând febră, oboseală, slăbiciune, somnolență, dureri osoase, dureri articulare și/sau musculare. În cele mai multe cazuri, nu este necesar un tratament specific, iar simptomele dispar după o perioadă scurtă de timp (câteva ore sau zile).
- Reacții gastrointestinale, cum ar fi greață și vărsături, precum și pierderea poftei de mâncare.
- Conjunctivită.
- Nivel scăzut de globule roșii (anemie).
Rareori(poate afecta mai puțin de 1 din 100 de persoane):
- Reacții de hipersensibilitate.
- Tensiune arterială scăzută.
- Dureri în piept.
- Reacții cutanate (roșeață și umflare) la locul perfuziei, erupție cutanată, mâncărime.
- Hipertensiune arterială, dificultăți de respirație, amețeli, anxietate, tulburări de somn, tulburări ale gustului, tremur, furnicături sau amorțeală la mâini sau picioare, diaree, constipație, dureri abdominale, gură uscată.
- Niveluri scazute de globule albe si trombocite.
- Niveluri scăzute de magneziu și potasiu în sânge. Medicul dumneavoastră va monitoriza aceste valori și va lua măsurile necesare.
- Creștere în greutate.
- Transpirație crescută.
- Somnolenţă.
- Vedere încețoșată, lacrimare, sensibilitate a ochilor la lumină.
- Senzație bruscă de frig cu leșin, șchiopătură sau colaps.
- Dificultate de respirație cu respirație șuierătoare sau tuse.
- Urticarie.
Rareori(poate afecta mai puțin de 1 din 1.000 de persoane):
- Bătăi lente ale inimii.
- Confuzie.
- Fractură neobișnuită a femurului, în special la pacienții cu tratament de lungă durată pentru osteoporoză. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți durere, slăbiciune sau disconfort în zona șoldului, șoldului sau inghinală, deoarece acesta poate fi un semn precoce al unei posibile fracturi de femur.
- Boală pulmonară interstițială (inflamație a țesutului din jurul alveolelor plămânilor).
- Simptome asemănătoare gripei, inclusiv artrita și umflarea articulațiilor.
- Înroșire dureroasă și/sau umflare a ochilor.
Foarte rar(poate afecta mai puțin de 1 din 10.000 de persoane):
- Leșin din cauza tensiunii arteriale scăzute.
- Durere severă în oase, articulații și/sau mușchi.
Dacă vreuna dintre aceste reacții adverse se agravează sau dacă prezentați o reacție adversă care nu este menționată în acest prospect, vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră.
Raportarea reacțiilor adverse
De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse în baza de date de informații privind reacțiile (acțiunile) adverse la medicamente, inclusiv rapoartele de ineficacitate a medicamentelor identificate în stat (UE „Centrul de expertiză și testare în domeniul sănătății M3 RB”, site-ul web rceth.by) . Prin raportarea reacțiilor adverse, puteți contribui la furnizarea de mai multe informații despre siguranța medicamentului.

Acid zoledronic: instrucțiuni de utilizare și recenzii

Nume latin: Acid zoledronic

Cod ATX: M05BA08

Substanta activa: acid zoledronic

Producător: Farmidea LLC (Letonia), Biocad CJSC, Pharm-Sintez CJSC (Rusia), Bion LLC (Rusia)

Actualizare descriere și fotografie: 18.10.2018

Instrucțiuni:

Grupe clinice și farmacologice

efect farmacologic

Inhibitor de resorbție osoasă, bifosfonat. Are un efect selectiv asupra oaselor. Are un efect inhibitor asupra resorbției osoase mediată de osteoclaste.

Efectul selectiv al bifosfonaților asupra țesutului osos se bazează pe o afinitate mare pentru țesutul osos mineralizat, dar mecanismul molecular exact care asigură inhibarea activității osteoclastelor rămâne neclar.

Pe lângă efectul său inhibitor asupra resorbției osoase, acidul zoledronic are și alte proprietăți antitumorale care asigură eficacitate terapeutică în metastazele osoase.

In vivo: inhibarea resorbției osoase osteoclastice, modificarea micromediului măduvei osoase, ducând la scăderea creșterii celulelor tumorale; activitate antiangiogenă. Suprimarea resorbției osoase este însoțită clinic de o scădere pronunțată a durerii.

In vitro: inhibarea proliferării osteoblastelor, activitate citotoxică și proapoptotică directă, efect citostatic sinergic cu medicamentele antitumorale; activitate anti-adeziva/invaziva.

Acidul zoledronic, prin inhibarea proliferării și inducerea apoptozei, are un efect antitumoral direct împotriva celulelor mielomului uman și a cancerului de sân și, de asemenea, reduce pătrunderea celulelor canceroase de sân prin matricea extracelulară, ceea ce indică prezența proprietăților antimetastatice. În plus, acidul zoledronic inhibă proliferarea celulelor endoteliale umane și provoacă un efect antiangiogenic la animale.

La pacienții cu hipercalcemie indusă de tumori, sa demonstrat că acidul zoledronic acționează prin scăderea concentrațiilor serice de calciu și scăderea excreției urinare de calciu.

Farmacocinetica

Odată începută perfuzia, concentrațiile serice cresc rapid, atingând un vârf la sfârșitul perfuziei, urmată de o scădere rapidă a concentrațiilor de 10% după 4 ore și mai puțin de 1% după 24 de ore, cu o perioadă prelungită succesiv de scădere. concentrații care nu depășesc 0,1% de la maxim până la perfuzia repetată în a 28-a zi.

Acidul zoledronic administrat intravenos este excretat prin rinichi în 3 etape: eliminarea rapidă în două faze a medicamentului din circulația sistemică cu T1/2 de 0,24 ore și 1,87 ore și o fază lungă cu un T1/2 final de 146 ore. acumularea a fost observată cu administrări repetate la fiecare 28 de zile.

Acidul zoledronic nu suferă metabolizare sistemică și este excretat nemodificat de către rinichi. În primele 24 de ore, 39±16% din doza administrată se găsește în urină. Cantitatea rămasă este asociată în principal cu țesutul osos. Acidul zoledronic este apoi eliberat lent înapoi din țesutul osos în circulația sistemică și excretat prin rinichi. Clearance-ul plasmatic total este de 5,04±2,5 l/h. Creșterea timpului de perfuzie de la 5 la 15 minute a dus la o scădere cu 30% a concentrației de acid zoledronic la sfârșitul perfuziei, dar nu a avut niciun efect asupra ASC.

Mai puțin de 3% este excretat în fecale.

Clearance-ul renal al acidului zoledronic este corelat pozitiv cu clearance-ul creatininei.

Sa demonstrat că acidul zoledronic are o afinitate scăzută pentru componentele sanguine. Legarea de proteinele plasmatice este scăzută (aproximativ 50%) și nu depinde de concentrația acidului zoledronic.

Dozare

Interacțiuni medicamentoase

Când bifosfonații și aminoglicozidele sunt utilizați concomitent, nivelurile de calciu seric pot rămâne scăzute mai mult decât este necesar, deoarece sunt posibile efecte aditive asupra concentrațiilor de calciu seric.

Atunci când se utilizează simultan cu medicamente care pot avea efecte nefrotoxice, crește riscul deteriorării funcției renale.

Efecte secundare

Din organele hematopoietice: uneori - trombocitopenie, anemie, leucopenie; rar - pancitopenie.

Din sistemul nervos central și periferic: adesea - cefalee; uneori - slăbiciune, parestezie, gust afectat, hipoestezie, hiperestezie, tremor.

Din punct de vedere mental: uneori - anxietate, tulburări de somn; rar – confuzie.

Din organul vederii: adesea - conjunctivită; uneori – vedere încețoșată.

Din sistemul digestiv: adesea - greață, vărsături, anorexie; uneori - diaree, constipație, dureri abdominale, dispepsie, stomatită, gură uscată.

Din sistemul respirator: uneori - dispnee, tuse.

Reacții dermatologice: uneori - mâncărime, erupții cutanate (inclusiv eritematoase și maculare), transpirație crescută.

Din sistemul musculo-scheletic: adesea - dureri osoase, mialgie, artralgie; uneori - crampe musculare.

Din sistemul cardiovascular: rar - bradicardie.

Din rinichi: adesea - afectarea funcției renale; uneori - insuficienta renala acuta, hematurie, proteinurie.

Reacții alergice: uneori - reacții de hipersensibilitate; rareori - angioedem.

Din organism în ansamblu: adesea - febră, sindrom asemănător gripei, manifestată prin febră, frisoane, dureri la nivelul oaselor și/sau mușchilor; uneori - astenie, edem periferic, durere toracică, creștere în greutate.

Reacții locale: uneori - durere, iritație, umflare și formare de infiltrat la locul injectării.

Din parametrii de laborator: foarte des - hipofosfatemie; adesea - niveluri crescute de creatinină și uree în serul sanguin, hipocalcemie; uneori - hipomagnezemie; rar - hiperkaliemie, hipokaliemie, hipernatremie.

Indicatii

Metastaze osoase osteolitice, osteoblastice și mixte ale tumorilor solide și focarelor osteolitice în mielomul multiplu, ca parte a terapiei combinate; hipercalcemie cauzată de o tumoare malignă.

Contraindicatii

sarcina; alăptarea (alăptarea); hipersensibilitate la acid zoledronic și alți bifosfonați.

Instrucțiuni Speciale

La utilizarea repetată, concentrația creatininei din serul sanguin trebuie determinată înainte de fiecare administrare. Dacă datele obținute indică o deteriorare a funcției renale, este necesar să se evalueze riscurile și beneficiile terapiei.

Nu se recomandă utilizarea la pacienții cu insuficiență renală severă (concentrația creatininei serice ≥400 µmol/L sau ≥4,5 mg/dL), cu excepția cazului în care beneficiul așteptat al terapiei depășește riscul potențial.

Înainte de perfuzie, pacientul trebuie exclus de la deshidratare. Pentru a asigura o hidratare adecvată, se recomandă administrarea de soluție salină înainte, în timpul sau după perfuzia cu acid zoledronic. Suprahidratarea pacientului trebuie evitată din cauza riscului de complicații cardiovasculare.

După administrarea zoledronova, este necesară monitorizarea constantă a concentrațiilor de calciu, fosfor, magneziu și creatinina din serul sanguin.

Dacă se dezvoltă hipocalcemie, hipofosfatemie sau hipomagnezemie, este necesară o terapie de întreținere pe termen scurt.

Există raportări izolate de disfuncție renală asociată cu utilizarea bifosfonaților. Factorii de risc pentru dezvoltarea unor astfel de complicații includ insuficiența renală anterioară și utilizarea pe termen lung a acidului zoledronic în doze mari (8 mg), reducând timpul de perfuzie.

Eficacitatea și siguranța acidului zoledronic în practica pediatrică nu au fost stabilite.

Preparate care contin ACID ZOLEDRONIC

Acidul zoledronic, patentat pentru prima dată de oamenii de știință elvețieni de la Novartis, este comercializat în prezent sub o varietate de denumiri. Medicamentul a devenit larg răspândit ca element de terapie complexă pentru osteocondroză. Este utilizat cu destul de mult succes în tratamentul anumitor tipuri de neoplasme maligne. Produsul oprește procesele de resorbție osoasă. Se vinde in sticle care contin pulbere alba sau o masa poroasa care absoarbe bine lichidul.

Farmacologie

După cum este indicat în instrucțiunile pentru acidul zoledronic, utilizarea medicamentului este posibilă în situațiile în care sunt indicați aminobisfosfonați. Acești compuși, și în special medicamentul în cauză, au un efect selectiv pronunțat asupra țesutului osos. Oamenii de știință nu și-au dat seama încă pe deplin cum funcționează medicamentul, prin ce mecanism afectează corpul uman, dar au reușit să demonstreze că substanța activă are o afinitate pentru oasele mineralizate și, prin urmare, poate inhiba procesele degenerative. În același timp, studiile clinice au arătat că acidul zoledronic nu are un efect negativ asupra formării țesutului osos, nu îi corectează compoziția chimică, elasticitatea sau rezistența fizică.

Odată ajunsă în corpul uman, substanța afectează rapid măduva osoasă la nivel microscopic. Acest lucru oprește dezvoltarea formațiunilor celulare atipice. Conform instrucțiunilor de utilizare, acidul zoledronic elimină simultan durerea și combate tumorile. În paralel, se observă inhibarea formării celulelor endoteliale. Dacă o tumoare canceroasă este asociată cu exces de calciu, concentrația acestei componente sub influența medicamentului în cauză revine treptat la normal, ceea ce îmbunătățește calitatea funcționării sistemului vascular.

Osteoporoza: eficientă și eficientă

Preparatele cu acid zoledronic sunt utilizate pe scară largă în tratamentul osteoporozei la pacienții de diferite grupe de vârstă. Luarea corectă a medicamentelor ajută la normalizarea proceselor metabolice. Într-o perioadă scurtă de timp, indicatorii se stabilizează la norma biologică umană, apoi se mențin în această stare pentru o perioadă lungă de timp. În medie, sub influența medicamentului, sunt stabiliți parametrii metabolici caracteristici premenopauzei. Efectuarea perfuziilor anuale nu duce la progrese în reducerea numărului de markeri metabolici în țesuturile sistemului osos.

Farmacocinetica

Tratamentul cu acid zoledronic presupune perfuzia intravenoasă de pulbere dizolvată într-un lichid special (acidul este practic insolubil în apă). Imediat după începerea procedurii, se observă o creștere bruscă a concentrației substanței în plasma sanguină. Cel mai mare indicator este înregistrat până la finalizarea perfuziei. Scăderea concentrației este, de asemenea, rapidă; după doar o zi, acidul zoledronic scade în concentrație și atinge nu mai mult de un procent față de valoarea maximă obținută în momentul perfuziei. Pentru o perioadă lungă de timp în sistemul circulator, substanța este prezentă într-o cantitate de 0,1% din cea mai mare.

Nu se observă niciun efect cumulativ. Utilizarea acidului zoledronic trebuie să respecte cu strictețe regulile de utilizare a medicamentului. Acest lucru ia în considerare faptul că substanța este excretată din organism prin urină. Procesul este în trei etape. Primul pas este de 0,25-1,87 ore, apoi al doilea pas este mai lung. Timpul de înjumătățire total estimat este de 146 de ore.

Când va ajuta?

Utilizarea acidului zoledronic este indicată pentru:

1. Osteoporoza diagnosticata in perioada de dupa menopauza.
2. Osteoporoza cauzată de utilizarea pe termen lung a glucocorticosteroizilor.
3. Osteodistrofie, care provoacă deformare.

În perioada postmenopauză, acidul zoledronic ajută la prevenirea fracturilor cauzate de scăderea rezistenței scheletice.

Preparatele pe bază de acest compus au arătat rezultate bune ca parte a unui curs terapeutic pentru excesul de calciu din organism. Acest lucru este adesea observat pe fondul proceselor tumorale maligne, cancer care a metastazat în țesutul osos.

Absolut nu

După cum este indicat în instrucțiuni, acidul zoledronic nu este utilizat dacă pacientul are o reacție alergică la această substanță sau hipersensibilitate la aceasta. Este inacceptabil să urmați un tratament în timpul sarcinii sau alăptării. Acidul zoledronic nu este aprobat pentru tratamentul pacienților minori și al persoanelor în organismul cărora a fost stabilită o deficiență de calciu. Compoziția nu poate fi utilizată dacă rinichii nu funcționează suficient de activ; clearance-ul creatinei este estimat la 35 ml/min sau mai puțin.

Este posibil, dar foarte atent

Instrucțiunile pentru acidul zoledronic conțin instrucțiuni privind posibilitatea utilizării medicamentului pentru boli hepatice severe, dar numai în condițiile în care este posibilă monitorizarea constantă a stării pacientului și măsurarea indicatorilor de funcționare importanți pentru viață. Condiții similare se aplică pentru utilizarea medicamentelor pentru astmul bronșic indus de aspirină. În aceste cazuri, medicul analizează mai întâi cât de mari sunt riscurile pentru pacient și ce aspecte pozitive sunt asociate cu utilizarea acestui medicament special, apoi îl prezintă pacientului în posibilele pericole și consecințe ale cursului tratamentului. Doar pe baza unei analize detaliate se poate lua o decizie finală cu privire la înțelepciunea utilizării acidului zoledronic în acest caz.

Caz special

Acidul zoledronic nu poate fi utilizat pentru a trata pacienții minori, deoarece nu există informații oficiale care să indice siguranța acestuia. Nu există informații care să confirme eficacitatea medicamentelor bazate pe această substanță. Din motive similare, medicamentul nu este utilizat în tratamentul mamelor însărcinate și care alăptează. Nu există informații despre consecințele pe care le poate provoca utilizarea medicamentului la pacienții care suferă de insuficiență renală sau hepatică. În general, tratamentul cu acid nu este recomandat, deși ocazional medicii pot oferi această variantă, dar doar justificând-o cu argumente cu adevărat importante.

Potrivit recenziilor, acidul zoledronic este utilizat în tratamentul persoanelor care au anomalii renale. Dacă clearance-ul creatinei depășește 35 ml/min, puteți utiliza medicamentul în siguranță fără a ajusta regimul standard.

Fenomene negative

Se știe că utilizarea medicamentului descris poate provoca un răspuns negativ din partea organismului. Practica medicală a stabilit în mod clar următoarele reacții adverse posibile la consumul de acid zoledronic:

• Mă doare și mă simt amețit.
• Pacientul este îngrijorat și anxios.
• Încețoșarea temporară a conștiinței.
• Tulburari ale somnului.
• Dificultăți de respirație și tuse.
• Scaun anormal, dureri abdominale.
• Procese inflamatorii ale membranei mucoase.
• Deteriorarea calității vederii.

Din recenziile formulate de experți: acidul zoledronic poate provoca tulburări ale gustului, letargie, anorexie și glaucom. Există cazuri în care medicamentul a provocat erupții cutanate, insuficiență renală și reacții alergice. Sub influența componentei active, se poate observa o perturbare a presiunii (în sus sau în jos față de normă) și o slăbire a ritmului cardiac.

Mai des, un răspuns negativ din partea organismului se simte la începutul cursului terapeutic. După cum se poate observa din recenziile pacienților, acidul zoledronic provoacă mai întâi o stare febrilă și durere care dispare în 72 de ore de la prima administrare a substanței.

Cum se utilizează?

Medicamentul este cel mai des utilizat, așa cum sa menționat mai sus, în tratamentul osteoporozei și oncologiei. Acidul zoledronic trebuie utilizat strict sub supravegherea unui medic. Această conexiune nu trebuie utilizată acasă. Nu este permis să utilizați singur medicamente pe bază de acid.

Conform regulilor, substanța se injectează într-o venă, infuzia durează mai mult de un sfert de oră. Soluția trebuie preparată în sterilitate absolută. Doza standard presupune diluarea a 4 g de substanță în 5 ml de lichid. Produsul finit se amestecă cu 100 ml de ser fiziologic sau dextroză (concentrație - 5%). Produsul finit trebuie utilizat imediat; depozitarea nu este permisă. Se recomandă utilizarea compoziției o dată pe an.

Aspecte importante

După cum se poate observa din recenziile pacienților, acidul zoledronic în oncologie și tratamentul osteoporozei este utilizat strict sub supravegherea unui medic, altfel există o mare probabilitate de efecte secundare și de deteriorare a stării pacientului. Înainte de a începe procedura, medicul se asigură că pacientul bea suficiente lichide. Acest lucru este necesar și în timpul procesului de tratament. Este important să se asigure debitul de lichid într-un volum adecvat, evitând excesul acestuia, astfel încât procesul de băut este sub supravegherea unui medic, iar cantitățile specifice sunt calculate ținând cont de caracteristicile individuale ale pacientului.

Este necesar să se analizeze dieta pacientului. Dacă o persoană nu primește suficientă vitamina D sau calciu din alimente, este important să se asigure un aport suplimentar din acești compuși pentru a preveni deficiența acestora.

Prea mult!

Dacă se administrează prea mult, se observă semne de supradozaj. Acidul zoledronic afectează negativ funcționarea rinichilor; testele de laborator arată o lipsă de magneziu, fosfor și deficiență de calciu. Sarcina principală a medicului este tratamentul simptomatic al deficienței minerale în țesuturile corpului. Pacientului i se administrează imediat injecții cu sulfat de magneziu, gluconat de calciu, potasiu și fosfat de sodiu. Calciul poate fi luat pe cale orală.

Combină: cum să o faci corect?

Este inacceptabil să amestecați acidul zoledronic și alte substanțe și compuși într-o seringă. Atunci când utilizați medicamentul și unele tipuri de diuretice, există posibilitatea unei deficiențe minerale, deci este important să monitorizați starea pacientului. Un efect similar este observat atunci când este combinat cu aminociclitoli.

Dacă plasmocitomul este diagnosticat într-o formă generalizată, iar cursul terapeutic implică utilizarea talidomidei, utilizarea acidului zoledronic este foarte probabil să provoace o insuficiență a funcției renale.

Este inacceptabil să bei alcool în timpul tratamentului.

Notă!

Nu este permisă utilizarea substanțelor care conțin cationi de calciu ca solvent pentru acidul zoledronic. În timpul terapiei, medicul trebuie să monitorizeze starea pacientului, să verifice concentrația de fosfor, calciu și magneziu din organism. Este necesar să faceți în mod regulat un test pentru clearance-ul creatinei. Este important să se informeze pacientul cum se exprimă deficiența minerală în organism și cum să se comporte la prima suspiciune de astfel de modificări. Dacă pacientul este expus riscului de deficit de minerale, este important să monitorizați îndeaproape starea clientului în orice moment.

La începutul cursului terapeutic, puteți lua medicamente specializate pentru atenuarea efectelor secundare după prima administrare. Cele mai frecvente și eficiente sunt substanțele pe bază de ibuprofen și paracetamol. Primele sunt prezentate pe rafturile farmaciilor sub denumirile comerciale „Nurofen”, „Mig”, a doua categorie este „Panadol” și analogii săi.

Deoarece acidul zoledronic poate avea un efect negativ asupra sistemului nervos central, atunci când urmați un tratament cu acest medicament, este înțelept să vă abțineți de la conducere și, de asemenea, să evitați sarcinile care necesită vigilență și concentrare sporite.

Analogii

Acidul zoledronic este o componentă activă a produselor farmaceutice:

• „Rezorba”;
• „Aklasta”.

În unele cazuri, experții recomandă să alegeți medicamentul Belklasta.

Atunci când alegeți un nume specific, trebuie să vă consultați medicul.

În unele cazuri, acidul zoledronic poate fi înlocuit cu alte medicamente din grupa bifosfonaților. Pe rafturile farmaciilor sunt prezentate sub denumirile comerciale „Bonefos” și „Bonviva”. Medicamentul Ibandronate-Teva are o reputație bună. În niciun caz nu trebuie să înlocuiți în mod independent acidul zoledronic prescris cu aceste medicamente; asigurați-vă că coordonați acest pas cu medicul dumneavoastră.

Lupta împotriva cancerului: trecerea la nivelul următor

Potrivit recenziilor, acidul zoledronic în oncologie a devenit aproape o descoperire. Produsul prezentat pe rafturile farmaciilor ca „Rezoscan” merită o atenție deosebită. Acest medicament este primul de pe planeta noastră din categoria radiofarmaceutice comerciale, creat special pentru identificarea patologiilor sistemului osos folosind tehnologii nucleare moderne. Principala substanță a Rezoscan este acidul zoledronic în cauză. Rezoscan diferă de toate celelalte medicamente radiofarmaceutice prin componenta sa principală. Ca purtător vizat, producătorul a folosit un acid care are cel mai înalt nivel (în comparație cu alți bifosfonați) de afinitate pentru zonele cu resorbție ridicată. Acest lucru ajută la determinarea rapidă și precisă a prezenței metastazelor și la localizarea acestora. „Rezoscan” arată rezultate fiabile în studiul pacienților cu diferite tipuri de tumori, provocate de diferiți factori și dezvoltate în diferite zone ale corpului.

Osteoscintigrafie

Folosind Rezoscan, puteți detecta rapid metastazele litice efectuând diagnostice primare. Acest lucru este valabil mai ales dacă o tumoare este detectată în glanda prostatică. Pe baza informațiilor obținute din studiu, se poate prescrie injecție cu acid zoledronic. Acest lucru vă permite să începeți terapia în timp util, ceea ce înseamnă obținerea unui efect maxim și prevenirea apariției metastazelor în viitor.

Folosind Rezoscan, puteți diagnostica diferențial modificările degenerative cauzate de oncologie și alți factori. Acuratețea unor astfel de informații este cheia unui curs terapeutic ales cu succes. Metodele de diagnosticare care implică utilizarea Rezoscan ajută la identificarea cu exactitate a tuturor caracteristicilor stării pacientului dacă procesele distructive din țesutul osos sunt asociate cu factori care nu au nimic de-a face cu oncologia. Acest lucru face ca produsul să fie un asistent important al medicului în identificarea caracteristicilor patologiilor articulare și ale bolilor coloanei vertebrale.

Oncologie: cum funcționează?

Utilizarea acidului zoledronic în tratamentul bolnavilor de cancer dă rezultate bune atunci când cursul este început în timp util. În unele cazuri, medicamentele pe bază de această substanță sunt componenta principală a terapiei, dar pot acționa ca un element auxiliar în perioada de reabilitare după chimioterapie.

Ca și alți bifosfonați, acidul zoledronic oprește simultan proliferarea celulelor atipice și previne distrugerea oaselor. Cu toate acestea, nu a fost posibilă detectarea modificărilor negative ale țesuturilor corporale cauzate de substanță. Acidul zoledronic este considerat sigur dacă este utilizat conform instrucțiunilor, ținând cont de contraindicații. Într-adevăr, luarea acestuia este adesea asociată cu efecte secundare, dar toate sunt pe termen scurt și trec rapid și nu există niciun efect cumulativ.

Când se tratează cancerul, acidul zoledronic este prescris într-un curs, durata programului este de până la o lună. Medicul ar trebui să aleagă caracteristicile, concentrându-se pe tipul de neoplasm malign, starea pacientului și răspunsul organismului la terapie. În unele cazuri, durata este de până la nouă luni, un an și jumătate. Dacă se detectează exces de calciu în organism, frecvența procedurilor este redusă.

Pentru cotatie: Hirsch W., Major P.P., Lipton A., Cook R.D., Langer K.D., Smith M.R., Brown J.E., Coleman R.E. Efectul acidului zoledronic asupra speranței de viață a pacienților cu leziuni osoase metastatice din cancer pulmonar pe fondul titrurilor crescute ale markerilor de activitate osteoclaste // RMZh. 2008. Nr. 13. p. 949

Dintre toate tipurile de cancer, cancerul pulmonar este cel mai frecvent; cel mai frecvent tip este cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC). Stadiile târzii ale NSCLC sunt adesea caracterizate de simptome clinice vii, iar la 30-40% dintre pacienți tumora metastazează la oase. În astfel de cazuri, deteriorarea țesutului osos poate duce la o scădere a activității funcționale a pacientului și la pierderea capacității de mișcare. Progresia metastazelor osoase poate declanșa evenimente invalidante legate de scheletul (SRE, numite și complicații ale metastazelor osoase), cum ar fi fracturi patologice și dureri osoase, care necesită radioterapie paliativă. SRE nu doar participă la formarea tabloului clinic al bolii de bază; atunci când apar, costul tratamentului crește și calitatea vieții scade. Mai mult, apariția fracturilor patologice este asociată cu o creștere semnificativă a riscului de deces la pacienții cu procese maligne în țesutul osos din mielomul multiplu și cu metastaze ale cancerului de sân sau de prostată în oase. Deși, din cauza speranței medii scurte de viață a pacienților cu cancer pulmonar și alte tumori solide agresive, nu a existat o corelație semnificativă între apariția fracturilor și incidența decesului, riscul de deces în cazul unei fracturi patologice crește chiar și cu un efect pozitiv din tratamentul tumorii primare. Prin urmare, prevenirea SRE nu numai că ajută la îmbunătățirea calității vieții, ci și potențial crește speranța de viață.

Pe fondul apariției metastazelor în țesutul osos, metabolismul crește de obicei, așa cum demonstrează o creștere a markerilor biochimici. De exemplu, o creștere a nivelului fracției osoase a fosfatazei alcaline (ALP) în serul sanguin este observată în procesul de formare a țesutului osos, iar N-telopeptida de colagen de tip I (NTX) este un marker sensibil al osteolizei. Acești markeri servesc ca indicatori ai gradului de agresivitate al metastazelor osoase. Conform rezultatelor unei analize a studiilor clinice de fază III controlate cu placebo cu acid zoledronic, apariția metastazelor osoase și o creștere a titrului NTX (≤50 nmol/mmol creatinine) dublează aproximativ riscul de a dezvolta SRE și progresia țesutului osos. daune, în timp ce probabilitatea decesului crește de 3-5 ori în comparație cu pacienții ale căror niveluri de NTX rămân scăzute (în toate cazurile p<0,01) . От-но-сительный риск появления SRE и смерти повышается и с нарастанием содержания костной фракции ЩФ сыворотки крови. Прогностически значимы также и маркеры костной ткани, оцениваемые на фоне лечения бисфосфонатами .
Bifosfonații sunt inhibitori de resorbție osoasă utilizați în oncologie pentru a preveni SRE la pacienții cu metastaze osoase și pentru a trata hipercalcemia asociată cu neoplasmele maligne. Singurul medicament pentru prevenirea SRE în tumorile solide – cancer de sân, cancer de prostată, cancer pulmonar – cu eficacitate dovedită este acidul zoledronic (ZOMETA, Novartis Pharmaceutical Corporation, East Hanover, SUA; Novartis Pharma AG, Basel, Elveția). La pacienții cu metastaze osoase de la cancer pulmonar și alte tumori solide agresive, sa demonstrat că acidul zoledronic (4 mg IV timp de 15 minute la 3 săptămâni timp de până la 21 de luni) întârzie semnificativ apariția SRE și reduce riscul de dezvoltare a acestuia în un studiu multicentric, randomizat, controlat cu placebo, de fază III, comparativ cu placebo. De asemenea, acidul zoledronic a redus semnificativ titrul de NTX în comparație cu valoarea inițială. Aproximativ jumătate dintre pacienții înscriși în studiu au avut un diagnostic de NSCLC, iar rata de supraviețuire la un an a fost de aproximativ 30%. Cu toate acestea, la pacienții cu NSCLC, corelația dintre nivelurile inițiale de NTX (considerată în prezent ca limita superioară a normalului la pacienții cu cancer de 64 nmol/mmol creatinină) și rezultatele bolii nu a fost evaluată în mod specific. Este necesar să se elaboreze un model de prognostic pentru speranța de viață a pacienților cu metastaze osoase ale NSCLC. Mai mult, deși supraviețuirea nu a fost obiectivul principal al acestui studiu, pacienții din grupul de studiu au trăit în medie cu 1 lună mai mult decât cu placebo (nu este semnificativ statistic).
Prezentul studiu (un studiu clinic de fază III randomizat, controlat cu placebo) a fost inițiat pentru a determina dacă markerii turnover-ului osos au semnificație prognostică la pacienții cu NSCLC tratați cu acid zoledronic și dacă creșterea nesemnificativă statistic a speranței de viață la pacienții din lotul de studiu este În comparație cu placebo, acidul zoledronic este mai eficient la această cohortă de pacienți decât în ​​populația generală cu NSCLC.
Pacienți și metode
Acest studiu de fază III, multicentric, randomizat, controlat cu placebo a fost o analiză retrospectivă a pacienților cu metastaze osoase din NSCLC și alte tumori solide (cu excepția cancerului de sân și de prostată) tratați cu acid zoledronic. Designul studiului a fost descris în detaliu anterior și este descris pe scurt mai jos.
Pacienți și tratament
Pacienții cu metastaze diagnosticate de NSCLC și alte tumori solide (cu excepția cancerului de sân și de prostată) la țesutul osos au fost selectați pentru a participa la studiu. Înainte de începerea tratamentului, au fost evaluate caracteristicile clinice inițiale, au fost efectuate examinări cu raze X, a fost evaluată starea generală a pacienților conform scalei Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) și a fost examinat profilul parametrilor biochimici ai sângelui și urinei. După randomizare, pacienții au fost tratați cu acid zoledronic (4 mg sau 8 mg) sau placebo sub formă de perfuzii de 15 minute la fiecare 3 săptămâni timp de 9 luni. După finalizarea fazei principale a studiului, pacienților li sa oferit să continue tratamentul în conformitate cu randomizarea pentru încă un an. Analiza finală a fost efectuată după 21 de luni. După începerea studiului, doza inițială de acid zoledronic (8 mg) a fost redusă la 4 mg pentru a evita complicațiile renale (grupul acid zoledronic 8/4 mg). În majoritatea cazurilor, pacienții din această cohortă au primit perfuzii de 4 mg, iar rezultatele au fost similare între dozele de 4 mg și 8/4 mg. Astfel, analiza rezultatelor acestui studiu (precum și a experimentelor anterioare) a inclus date de la ambele grupuri.
Pacienții cu NSCLC tratați cu acid zoledronic sau placebo au fost incluși într-o analiză retrospectivă bazată pe nivelurile inițiale de NTX.
Obiectivele cercetării
Obiectivul principal al studiului prospectiv a fost de a determina proporția de pacienți care au dezvoltat SRE. SRE ca eveniment a servit ca măsură de evaluare obiectivă a cursului patologiei sistemului osos și a semnificației clinice a complicațiilor metastazelor osoase. Studiul a determinat ratele de supraviețuire, deoarece acest parametru este universal în studiile clinice în oncologie și nu este afectat de erori în timpul observațiilor. A fost analizată și rata de progresie a metastazelor osoase, întrucât acest indicator a fost corelat variabil cu o creștere a nivelului markerilor ososi, deși acest indicator este influențat de frecvența examinărilor radiologice (aproximativ la fiecare 3 luni).
Markeri de turnover osos
Nivelurile inițiale ale NTX urinare au fost măsurate numai la participanții la studiu care au primit tratament în Statele Unite sau Canada. Determinarea nivelului inițial de NTX a fost efectuată prin metoda imunosorbantă cu enzime imobilizate, normalizate cu creatinina urinară și distribuite în următoarele categorii în funcție de valoarea indicatorului: NTX scăzut -<64 нмоль/ммоль креатинина, высокий NTX - ?64 нмоль/ммоль креатинина (в соответствии с верхней границей нормы NTX у клинически здоровых женщин пременопаузального возраста). Титр костной фракции ЩФ сыворотки крови определяли тем же методом.
analize statistice
Modelele de regresie Cox au fost utilizate pentru a identifica relațiile dintre markerii osoși și rezultate (SRE, progresia metastazelor osoase, deces) și tratamentul și supraviețuirea cu bifosfonați la pacienții cu niveluri normale sau crescute de NTX. Ratele de supraviețuire au fost calculate pentru proporția de participanți din fiecare grup încă în viață de-a lungul timpului. Având în vedere riscurile concurente de mortalitate, probabilitatea cumulativă de apariție a SRE pe parcursul studiului a fost calculată folosind funcții de incidență cumulativă ajustate pentru supraviețuire. După ce sa demonstrat că acidul zoledronic este foarte eficient la pacienții cu niveluri ridicate de NTX, a fost planificată și efectuată o analiză multivariată suplimentară pentru a evalua în continuare eficacitatea medicamentului.
Au fost efectuate analize de regresie multivariată pentru a examina influența potențială a caracteristicilor inițiale și a efectelor tratamentului asupra supraviețuirii. Pentru parametrii fără valori extreme stabilite (adică limita superioară a normalului) pentru participanții la studiu din fiecare cohortă, mediana a fost calculată în cadrul modelului sau parametrul a fost tratat ca o variabilă continuă. Caracteristicile de bază ale fiecărui model au fost protocolul de tratament (acid zoledronic 4 mg sau 8/4 mg versus placebo); podea; rasă; durata istoricului de neoplasm malign; vârsta la începutul studiului; greutatea corporală la începutul studiului; starea funcțională, așa cum este evaluată de scala de evaluare funcțională a tratamentului cancerului - simptome generale (FACT-G); severitatea sindromului durerii în puncte, suma punctelor pe scala durerii (BPI); istoric SRE (da/nu); necesitatea folosirii analgezicelor (nu este nevoie/necesitate minima/folosirea unei combinatii de analgezice comparativ cu analgezicele narcotice); stare generala conform scalei ECOG; tip predominant de leziune; Nivelul NTX (normal/crescut); titrul fracției osoase a fosfatazei alcaline (norma/?146 U/l); și următoarele variabile folosind mediana (în paranteze sunt valorile pentru cohorta crescută cu NTX) ca limită: nivelul urinar de NTX (102 nmol/mmol creatinina), creatinina serică (1 mg/dL), lactat dehidrogenază/LDH seric ( 246,5 U/L), limfocite (14,025%; și ca variabilă continuă), albumină (38 g/L; și ca variabilă continuă) și hemoglobină (11,7 g/dL; și ca variabilă continuă). Toate caracteristicile demografice și clinice disponibile au fost introduse în modele univariate și complete multivariate pentru a se asigura că variabilele cu potențială semnificație statistică au fost incluse în modelul optimizat. Pentru a reduce modelul inițial la o formă mai simplă, au fost incluși în analiză doar acei pacienți pentru care a fost posibilă colectarea unui set complet de date pe toate variabilele, pentru a minimiza efectul de confuzie prin variabile aleatoare corelate. Majoritatea pacienților care nu au fost incluși în acest model au avut rezultate ale testului NTX și scoruri BPI lipsă.
Pentru a identifica orice relații semnificative statistic între tratament și fiecare variabilă de rezultat, au fost dezvoltate modele multivariate ținând cont de grupul de tratament, de variabila predictor de rezultat corespunzătoare și de efectul lor de interacțiune. Modelul multivariat a inclus toate variabilele originale, iar modelul optimizat a fost generat prin eliminarea înapoi a datelor până când au rămas doar variabile semnificative statistic (variabilele au fost considerate semnificative statistic dacă p<0,05).
rezultate
Caracteristicile inițiale ale pacienților cu NSCLC
Studiul clinic de fază III cu acid zoledronic a inclus 382 de pacienți cu NSCLC, dintre care 259 de pacienți au fost randomizați pentru a primi medicamentul de studiu, 123 la placebo (Tabelul 1). Nu au existat diferențe între grupuri în ceea ce privește caracteristicile demografice și clinice. Nivelurile initiale de NTX au fost evaluate la 263 de pacienti si s-au dovedit a fi crescute in 144 de cazuri (55%). În această cohortă de pacienți, în medie, a trecut mai puțin timp de la momentul detectării metastazelor osoase până la includerea în studiu comparativ cu alți pacienți.
Conținut original NTX
și riscul de complicații
Analiza inițială a NTX a fost efectuată pe 80 de pacienți din grupul placebo și 42 de pacienți (53%) au avut niveluri ridicate. Titrul crescut de NTX a fost asociat cu o creștere nesemnificativă statistic a riscului de SRE (RR=1,64; p=0,068) și primul SRE în timpul studiului (RR=1,49; p=0,225) în comparație cu NTX inițial normal (Figura 1A). În comparație cu grupul placebo cu niveluri inițiale normale de NTX, cohorta de pacienți cu niveluri inițial ridicate de NTX a crescut semnificativ riscul de progresie la metastaze osoase (RR=2,15; p=0,039) și probabilitatea decesului (RR=2,39; p= 0,001).
Nivelul inițial de NTX a fost analizat la 183 de pacienți care au primit acid zoledronic și 102 (56%) au avut niveluri ridicate. Titrul crescut de NTX în acest grup a fost asociat cu un risc semnificativ statistic de 81% pentru orice SRE (RR=1,81; p=0,012) și o tendință către un risc crescut de prim SRE în timpul studiului (RR=1,30; p=0,287) în comparație cu conținutul inițial normal de NTX. Spre deosebire de grupul placebo, la cei cărora li s-a administrat acid zoledronic, nivelurile inițiale ridicate ale NTX nu au fost asociate cu o creștere semnificativă statistic a riscului de progresie a metastazelor osoase sau a probabilității de deces (p=0,186 și, respectiv, p=0,142); Fig. 1B), chiar și atunci când este ajustat pentru un volum mai mare de probă în comparație cu ambele grupuri de tratament în ansamblu.
Evenimente osoase și supraviețuire generală
Dintre toți pacienții cu NSCLC, acidul zoledronic a redus semnificativ riscul unui prim SRE în timpul studiului, comparativ cu placebo (p=0,028; Figura 2). Rezultatele analizei de evenimente complexe Andersen-Gill, luând în considerare toate episoadele SRE și momentul apariției acestora, indică o reducere semnificativă a riscului de apariție a SRE (38%) la grupul care a primit acid zoledronic comparativ cu grupul placebo ( RR=0,62, p=0,001). Nu au existat diferențe semnificative statistic între grupuri în ceea ce privește progresia metastazelor osoase. Cu toate acestea, până când evenimentul osos s-a manifestat clinic, examinările radiologice au fost efectuate nu mai mult de o dată la 3 luni.
Supraviețuirea mediană a pacienților cu NSCLC de la începutul studiului a fost de 177 de zile. Pacienții care au primit acid zoledronic au trăit în medie cu 1 lună mai mult decât cei cărora li s-a administrat placebo, dar această diferență nu a fost semnificativă statistic (speranța de viață medie pentru grupul care a primit acid zoledronic - 187 zile, pentru grupul care a primit placebo - 157 zile; p = 0,539 ). Având în vedere datele de supraviețuire și semnificația prognostică mai scăzută a nivelurilor inițiale ridicate de NTX în grupul cu acid zoledronic comparativ cu grupul placebo, următorul pas a fost evaluarea efectului nivelurilor inițiale de NTX asupra eficacității tratamentului cu acid zoledronic.
Analiză în funcție de titrul NTX
la pacientii cu NSCLC
Analiza a fost efectuată pe o cohortă de 262 de pacienți care aveau disponibile măsurători NTX inițiale. Analiza a evidențiat eterogenitate statistică în eficacitatea tratamentului cu acid zoledronic la pacienții cu niveluri inițiale ridicate și scăzute de NTX (p = 0,018), indicând diferențe între grupuri, iar ajustările care pot afecta rezultatul tratamentului trebuie făcute separat. Cu NTX normal la momentul inițial (n=118), curbele de supraviețuire (Figura 3A) și riscul de deces au fost similare între grupurile cu acid zoledronic și placebo (RR=1,326; p=0,223). În schimb, când titrul NTX a fost inițial ridicat (n=144), curbele de supraviețuire (Figura 3B) au fost semnificativ diferite între cohortele de acid zoledronic și placebo, iar riscul de deces a fost cu 35% mai mic cu acidul zoledronic comparativ cu placebo (RR). =0,652); p=0,025). Pentru a identifica factorii care pot explica diferențele de supraviețuire între grupele cu acid zoledronic și placebo, au fost efectuate analize suplimentare în cohorta îmbunătățită cu NTX.
În subgrupul NTX cu titru ridicat, majoritatea (85%) dintre pacienții din ambele cohorte (adică cei care au primit medicament activ sau placebo) au avut o stare de performanță ECOG 0-1, aproximativ jumătate aveau peste 65 de ani, iar caracteristicile pacientului au fost în mare măsură. similare (Tabelul 1) . Mai mult, printre pacienții din populația de studiu în ansamblu și subgrupul cu niveluri ridicate de NTX, același număr de pacienți din fiecare grup de tratament au primit tratament specific de chimioterapie. 80% dintre toți pacienții au primit acid zoledronic, iar pacienții cu niveluri ridicate de NTX tratați cu acest medicament au primit și chimioterapie în același timp. Chimioterapia a fost administrată la 76% dintre pacienții din ambele cohorte, atât în ​​populația studiată în ansamblu, cât și în subgrupul cu un titru ridicat de NTX.

viata (in intreaga populatie)
Într-o populație de pacienți cu NSCLC la care au fost evaluate titrurile markerilor de țesut osos, s-a constatat că, într-un model univariat, o creștere a speranței de viață a fost corelată statistic semnificativ cu 12 factori inițiali și anume: un scor mare la FACT-G scară, un scor mai mic la chestionarul cuprinzător al durerii BPI, sex feminin, nu este nevoie inițială de ameliorarea durerii cu analgezice narcotice, status ECOG 0-1, nivel normal al fosfatazei alcaline osoase, nivelul creatininei serice<0,1 мг/дл, абсолютным количеством лимфоцитов и титрами сывороточной глутамат-оксалоацетат-трансаминазы, альбумина и ЛДГ ниже средних значений. Согласно поправкам, сделанным для многомерной модели, уровни NTX и костной фракции ЩФ, содержание креатинина, титр сывороточной глутамат-оксалоацетат-трансаминазы и количество лимфоцитов имеют меньшую прогностическую значимость, а лечение золедроновой кислотой увеличивает продолжительность жизни в большей степени по сравнению с плацебо (RR=0,765; р=0,103).
Efectul covariatelor inițiale asupra supraviețuirii în diferite cohorte de pacienți a fost evaluat în două modele multivariate (Tabelul 2). Primul model a inclus toți pacienții cu date pentru fiecare dintre variabilele de rezultat relevante (numărul de pacienți a variat în funcție de variabilă), iar al doilea i-a inclus doar pe cei cu date complete pentru fiecare variabilă (n=244). În ambele modele, amploarea beneficiului de supraviețuire cu acid zoledronic a variat semnificativ în funcție de rasă, statutul ECOG și NTX inițial. Conform analizei celui de-al doilea model, nivelul inițial al LDH are și un efect semnificativ asupra speranței de viață. După ce s-au făcut ajustări la modelul redus pentru scorul FACT-G, utilizarea analgezicelor narcotice, statusul ECOG, istoricul SRE, numărul inițial de limfocite și titrul inițial de albumină la pacienții cu date complete (n=244), s-a dovedit că supraviețuirea este în timp ce primind acid zoledronic, se modifică semnificativ în funcție de nivelul inițial de LDH (p = 0,005 pentru LDH crescută în comparație cu valorile medii, adică testarea efectului tratamentului pe baza interacțiunii covariatelor). Cu un titru crescut de LDH, tratamentul cu acid zoledronic reduce riscul de deces de 2,4 ori comparativ cu placebo (p = 0,0015), iar la un titru scăzut, crește nesemnificativ statistic cu 4,3% (p = 0,823). Analiza unui model multivariat redus care examinează efectul nivelurilor de LDH asupra rezultatelor tratamentului indică faptul că factori precum scorul total pe scala FACT-G, utilizarea analgezicelor narcotice, starea ECOG, istoricul SRE, numărul inițial de pacienți sunt semnificativi statistic în în ceea ce privește eficacitatea terapiei cu acid zoledronic, conținutul de limfocite și albumină, iar titrul NTX nu a avut un efect sesizabil.
Analiza covariatelor și influențelor de bază
de tratament pe durata
viata (intr-o populatie cu NTX crescut)
Într-un model univariat, următoarele covariabile au fost asociate cu o supraviețuire crescută: tratamentul cu acid zoledronic (față de placebo), scor FACT-G mai mare, nu este nevoie de medicamente narcotice pentru durere, starea ECOG 0-1, numărul de limfocite peste medie (Tabelul 3). ). În ajustările modelului multivariat, tratamentul cu acid zoledronic (față de placebo), scorul FACT-G mai mare și nicio nevoie inițială de analgezice narcotice s-au dovedit a fi semnificative din punct de vedere statistic. Analiza modelului multivariat redus a arătat că acidul zoledronic a redus riscul de deces cu 43% comparativ cu placebo (RR=0,565; p=0,0047). În rezumat, rezultatele modelului multivariat susțin efectul benefic al acidului zoledronic asupra supraviețuirii în comparație cu placebo, așa cum s-a constatat în analiza primară a cohortei cu nivel crescut de NTX.
Ca și în populația generală NSCLC, efectul covariatelor inițiale asupra supraviețuirii în timpul tratamentului cu acid zoledronic la cohorta de indivizi cu NTX crescut a fost analizat folosind două modele multivariate (Tabelul 4). Sa constatat că la pacienții cu NTX crescut, rezultatele tratamentului au variat semnificativ în funcție de vârstă, rasă, nivelurile serice de LDH și NTX în comparație cu valoarea medie (102 nmol/mmol creatinina). Speranța de viață a subiecților mai tineri cu o creștere mai puțin pronunțată a NTX, la care a trecut mai puțin timp de la diagnostic, sa dovedit a fi mai lungă.
Designul acestui studiu a fost conceput pentru a evalua eficacitatea tratamentului în funcție de nivelul markerilor de țesut osos. Cu toate acestea, în timpul analizei, au fost identificați și alți factori semnificativi statistic - rasa, starea generală pe scara ECOG și nivelurile LDH. În viitor, este planificată să se studieze natura interacțiunii covariatelor asociate cu o creștere semnificativă statistic a speranței de viață în timpul terapiei cu acid zoledronic comparativ cu placebo (în special în ceea ce privește nivelurile LDH).
Discuţie
Acidul zoledronic este singurul medicament dintr-o serie de bifosfonați a cărui eficacitate în tratamentul metastazelor osoase osteolitice și osteoblastice ale diferitelor tumori, inclusiv NSCLC, a fost evaluată destul de pe deplin. Sa demonstrat că acidul zoledronic reduce semnificativ statistic incidența și complicațiile totale ale metastazelor osoase (SRE). Medicamentul permite prevenirea dezvoltării SRE, având în același timp un efect pozitiv asupra durerii osoase și, în plus, cu un NTX inițial crescut, acest medicament are un efect pozitiv asupra rezultatelor tratamentului, așa cum demonstrează rezultatele studiului. .
Cu NTX inițial crescut, acidul zoledronic crește semnificativ statistic speranța de viață în comparație cu placebo, în timp ce la cohorta de pacienți cu NTX mai scăzut, speranța de viață este comparabilă. Deși motivele pentru aceasta nu sunt în întregime clare, s-a sugerat că, atunci când NTX este crescut, modificările patofiziologice ale osului sunt mai sensibile la tratament sau (mai probabil) terapia precoce este mai eficientă în astfel de cazuri datorită unui risc inerent mai mare de apariție. dezvoltarea SRE invalidante. Acest lucru se corelează cu datele altor autori obținute în timpul studiului corelațiilor titrurilor markerilor de țesut osos și rezultatele tratamentului pacienților cu tumori solide (inclusiv NSCLC), conform cărora o creștere a valorilor acestor indicatori este asociată cu o risc mai mare de SRE și o probabilitate mai mare de deces în comparație cu parametrii inițiali. Mai mult, în cancerul de sân, în cazul unui NTX inițial crescut, al cărui nivel este normalizat prin administrarea de acid zoledronic, speranța de viață va fi mai mare decât în ​​situațiile în care nivelul NTX rămâne stabil ridicat. Dimpotrivă, cu un titru NTX inițial normal, riscul de SRE este mai mic, iar evoluția clinică și prognosticul bolii sunt determinate de alte manifestări care nu au legătură cu afectarea osoasă.
Deși această analiză a fost în esență exploratorie, reducerea mortalității în grupul tratat cu acid zoledronic în comparație cu grupul placebo se poate datora unei varietăți de efecte care au fost stabilite anterior în studii preclinice și alte studii clinice. De exemplu, acidul zoledronic reduce riscul de SRE care pot limita viața. Conform rezultatelor studiilor clinice de fază III, care indică o scădere a probabilității de SRE la administrarea de bifosfonați, speranța de viață în timpul terapiei active pare să fie mai lungă în comparație cu placebo, deși aceste diferențe ating rareori semnificație statistică. S-au obținut și date în stadiul preclinic, conform cărora acidul zoledronic inhibă creșterea tumorii – atât în ​​general, cât și în micromediul țesutului osos. Determinarea contribuției fiecăruia dintre acești factori la creșterea speranței de viață este destul de dificilă; aceasta poate varia în funcție de tipul de tumoră și de alte caracteristici ale bolii.
Deși analiza retrospectivă nu a randomizat pacienții cu NSCLC cărora li s-au evaluat titrurile markerului osos, toate covariatele inițiale au fost incluse în modelul multivariat cuprinzător. Pentru a construi un model multivariat redus, variabilele cele mai puțin semnificative au fost eliminate secvenţial. În general, la pacienții cu NSCLC, speranța de viață a fost corelată cu mulți factori. Cu toate acestea, în cazul creșterii conținutului de NTX, speranța de viață a crescut numai pe fondul tratamentului cu acid zoledronic, fără a fi nevoie de analgezice narcotice, stare generală satisfăcătoare, absența limfopeniei severe și niveluri normale de LDH. Dintre toți parametrii raportați, tratamentul cu acid zoledronic a prelungit supraviețuirea în comparație cu placebo și acesta a fost singurul factor care ar putea fi ușor influențat de tratamentul medicului.
Creșterea supraviețuirii a fost cea mai pronunțată la pacienții cu boală mai puțin avansată sau cu afectare osoasă (durată mai scurtă a malignității și titrul crescut de NTX, dar nu la niveluri extreme). S-a constatat că o creștere a nivelurilor de LDH (și este considerată un factor de prognostic nefavorabil pentru NSCLC) este asociată nu numai cu o scădere a speranței de viață, ci și cu un efect pozitiv mai puțin vizibil asupra speranței de viață a acidului zoledronic în comparație cu placebo. . Datele obținute indică faptul că administrarea precoce a acidului zoledronic în prezența metastazelor osoase pe fondul progresiei bolii este strategia optimă de tratament. Trebuie remarcat, totuși, că în prezent principala indicație pentru utilizarea acidului zoledronic este prevenirea SRE în metastazele osoase, iar toți pacienții cu astfel de metastaze sunt expuși riscului de SRE, indiferent de prezentarea clinică sau starea generală.
În prezent, este în desfășurare un studiu clinic prospectiv de fază III, care va analiza eficacitatea acidului zoledronic în prevenirea dezvoltării metastazelor osoase la pacienții cu NSCLC în stadiul III. Rezultatele acestui studiu, realizat la pacienții cu stadii anterioare ale NSCLC, pot demonstra necesitatea unor terapii specifice care vizează bolile osoase, chiar și la cei fără boală osoasă evidentă și să susțină utilitatea clinică a tratării metastazelor osoase într-o cohortă cu risc ridicat. .